TAMAYRA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tamayra 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Tamayra 10 mg/5 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tamayra 5 mg/5 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 5 mg.

Tamayra 10 mg/5 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Tamayra 5 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky o velikosti 1 s neprůhledným růžovým víčkem a
neprůhledným bílým tělem. Obsah tobolek: bílý až téměř bílý prášek.

Tamayra 10 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky o velikosti 1 s neprůhledným tmavě růžovým víčkem a
neprůhledným bílým tělem. Obsah tobolek: bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fixní kombinace je indikována k léčbě hypertenze jako substituční léčba u dospělých pacientů, jejichž
krevní tlak je dostatečně kontrolován ramiprilem a amlodipinem podávanými souběžně ve stejných
dávkách, ale ve formě samostatných přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek Tamayra se nemá používat k zahájení léčby hypertenze. Dávky jednotlivých složek mají být
zvoleny individuálně s ohledem na pacientův profil a kontrolu krevního tlaku.
Je-li nutná úprava dávkování, má se provádět individuálně pouze u jednosložkových přípravků s obsahem
ramiprilu a amlodipinu, a po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci přípravku Tamayra.

Doporučená denní dávka je jedna tobolka. Maximální denní dávka je jedna tobolka o síle 10 mg/10 mg.

Tento přípravek není k dispozici v síle 10 mg/10 mg, ale tato síla může být dostupná u jiných držitelů
rozhodnutí o registraci.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku
pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky amlodipinu a ramiprilu.
Ramipril je slabě dialyzovatelný, léčivý přípravek je třeba podávat několik hodin po hemodialýze.
Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin se má podávat se zvláštní opatrností pacientům podstupujícím
dialýzu.
Během léčby přípravkem Tamayra je nutné sledovat renální funkce a hladiny draslíku v séru. V případě
zhoršení funkce ledvin je třeba podávání přípravku Tamayra ukončit a nahradit ho adekvátně upravenými
jednotlivými složkami.

Porucha funkce jater
Maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování pro
amlodipin; nastavení dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší doporučené
dávky (viz body 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být léčba amlodipinem zahájena nejnižší
dávkou a pomalu titrována.

Tento přípravek není k dispozici v síle 2,5 mg, ale tato síla může být dostupná u jiných držitelů rozhodnutí
o registraci.

Starší pacienti
U starších pacientů je doporučena nižší počáteční dávka a zvyšování dávek má probíhat s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tamayra u dětí nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou
uvedeny v bodě 4.8, 5.1, 5.2 a

5.3, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Vzhledem k tomu, že jídlo nemá vliv na absorpci ramiprilu a amlodipinu, může být přípravek Tamayra
užíván nezávisle na jídle. Přípravek Tamayra se doporučuje užívat ve stejnou denní dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na ramipril, amlodipin, jiné ACE inhibitory (inhibitory angiotenzin konvertujícího
enzymu), blokátory kalciových kanálů nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Vztahující se k ramiprilu
- Současné užívání ramiprilu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s
diabetem mellitem nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,m2) (viz body 4.4 a 4.5).
- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza nebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Hypotenze nebo hemodynamicky nestabilní stav;
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

Vztahující se k amlodipinu
- závažná hypotenze.
- šok (včetně kardiogenního šoku).
- obstrukce levého ventrikulárního výtokového traktu (např. aortální stenóza vysokého stupně).
- hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů léčených diuretiky se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito pacienti mohou mít depleci
tekutin a/nebo solí. Je třeba monitorovat renální funkce a hladiny draslíku v séru.

Vztahujícící se k ramiprilu

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížují funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin).
Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro
angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství
Léčba ACE inhibitory se nemá zahajovat v průběhu těhotenství. Není-li pokračující léčba ACE inhibitory
považována za nezbytnou, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou antihypertenzní
léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Jestliže je těhotenství prokázáno, má
být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena, a je-li to vhodnémá být zahájena alternativní terapie (viz
body 4.3 a 4.6).

Pacienti s vysokým rizikem hypotenze
- U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud jsou ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány poprvé nebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
U následujících pacientů je třeba předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-
aldosteronového systému a je zapotřebí lékařský dohled včetně sledování krevního tlaku: pacienti se
- závažnou hypertenzí;
- dekompenzovaným městnavým srdečním selháním;
- hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře (např. stenóza aortální
nebo mitrální chlopně);
- unilaterální stenózou renální tepny, přičemž druhá ledvina je funkční;
- cirhózou jater a/nebo s ascitem;
- podstupující velkou operaci nebo během anestezie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko
objemového přetížení).
- přechodným nebo trvalým selháním srdce po infarktu myokardu
- rizikem srdeční nebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Operace
Je-li to možné, doporučuje se ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je např.
ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a během léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce ledvin a
popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin
(viz bod 4.2). Riziko poruchy funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým srdečním selháním
nebo po transplantaci ledviny.

Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). V
případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.
Musí být ihned zahájena neodkladná lékařská pomoc. Pacient musí zůstat na pozorování nejméně 12 až hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory, včetně ramiprilu, byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz
bod 4.8), který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez těchto příznaků).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce ramiprilu.
Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a
4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v
důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
ramiprilem.

Sérové kalium
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie. K
pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (> 70 let),
pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem, pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a
další látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, nebo stavy, jako je například dehydratace, akutní srdeční
dekompenzace a metabolická acidóza.
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální
funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů
užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim
nebo kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory
receptorů angiotensinu se ale hyperkalemie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být
proto draslík šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována
hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Je-li současné užívání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné
sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně byla pozorována neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet leukocytů, aby bylo možné odhalit případnou
leukopenii. Častější kontroly jsou doporučeny v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchou funkce
ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo
sklerodermie) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz
body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními. Podobně
jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u černošské
populace v porovnání s ostatními, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou
reninu u černošské populace s hypertenzí.

Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který
vymizí po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy
kašle.

Vztahující se k amlodipinu:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u
pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve
skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně
amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním selháním podávány s opatrností z důvodu
zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce
jater; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu proto má být zahájeno na spodní
hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti jak na začátku léčby, tak při zvyšování dávky. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a pečlivé sledování.

Starší pacienti
U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vztahující se k ramiprilu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s
vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace

Přípravky obsahující aliskiren: současné užívání je přísně kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem
nebo středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.3).

Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a
aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu zvýšeného rizika závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné zvážit použití jiného typu dialyzační
membrány nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Opatření pro použití

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ramiprilem
objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky
stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny
draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je
trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o
trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace
ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je
podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoprenalin, dobutamin, dopamin, epinefrin), které
mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit
počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia zvýšena.
Hladinu lithia je nutno monitorovat.

Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení antihypertenzního
účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID navíc může vést ke zvýšenému riziku zhoršení
renálních funkcí a k hyperkalemii.

Trimethoprim, včetně podávání fixní kombinace se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol): U pacientů
užívajících ACE inhibitory a trimethoprim nebo fixní kombinaci trimethoprimu se sulfamethoxazolem
(kotrimoxazol) byla pozorována zvýšená incidence hyperkalemie.

Inhibitory cílového místa rapamycinu u savců (mTOR) nebo inhibitory DPP-IV: U pacientů současně
užívajících inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin, existuje
zvýšeno riziko angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost.

Vztahující se k amlodipinu

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A(inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil
nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických
odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a
dávku upravit.
Klaritromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klaritromycin současně s amlodipinem existuje
zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klaritromycinem, doporučuje se
pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické
koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A(např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány v
souvislosti s hyperkalemií letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Z důvodu možného
rizika hyperkalemie je doporučeno se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby
maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu, jako je amlodipin.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u
některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního
tlaku.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků s antihypertenzními
vlastnostmi.

V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu,
warfarinu a cyklosporinu.

Simvastatin: Při současném podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu došlo k
77% nárůstu expozice simvastatinu ve srovnání s podáváním samotného simvastatinu. Pro pacienty
užívající amlodipin je limitní dávka simvastatinu 20 mg denně.

Takrolimus: Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v
krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání
amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a úprava dávkování takrolimu v případě potřeby.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vztahující se k ramiprilu

Užívání ACE inhibitorů je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4.).
Nedoporučuje se užívat ACE inhibitory v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné, ale malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Není-li pokračující léčba
ACE inhibitory považována za nezbytnou, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou
antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění
těhotenství musí být léčba ACE inhibitory ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní
terapie.
Je známo, že léčba ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru těhotenství způsobuje u člověka
fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud k expozici ACE inhibitorům došlo od
druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renální funkce a lebky. Novorozenci,
jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být pečlivě sledováni v souvislosti s hypotenzí, oligurií a
hyperkalemií (viz body 4.3 a 4.4).

Vztahující se k amlodipinu

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a
pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

Vztahující se k ramiprilu

Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril
nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při
kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

Vztahující se k amlodipinu

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý. Na
základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby amlodipinem pro matku je nutno
rozhodnout, zda pokračovat v kojení nebo ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě amlodipinem nebo ji
přerušit.

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V
jedné studii na potkanech byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tamayra může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé
nežádoucí účinky (např. příznaky snížení krevního tlaku, jako jsou závratě, bolest hlavy, únava) můžou u
pacientů snížit schopnost soustředění a reakce. Může vzniknout riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti
zvláště zapotřebí (např. řízení vozidel a obsluha strojů). K tomuto může dojít především na počátku léčby
nebo při přechodu z léby jinými přípravky. Opatrnost je doporučena zvláště na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících s
hypotenzí. Mezi závažné nežádoucí účinky patří cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, angioedém,
hyperkalemie, porucha funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a
neutropenie/agranulocytóza.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během léčby amlodipinem jsou somnolence, závrať, bolest hlavy,
palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.
Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Během léčby ramiprilem a amlodipinem nezávisle na sobě, byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třídy orgánových systémů Frekvence Ramipril Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického systému
Méně časté Eozinofilie
Vzácné Snížený počet leukocytů
(včetně neutropenie nebo
agranulocytózy), snížený
počet erytrocytů, pokles
hemoglobinu, snížený
počet trombocytů

Velmi vzácné Leukopenie,
trombocytopenie
Není známo Selhání kostní dřeně,
pancytopenie,
hemolytická anemie

Poruchy imunitního
systému
Velmi vzácné Alergické reakce
Není známo Anafylaktické nebo
anafylaktoidní reakce,
zvýšené antinukleární
protilátky

Endokrinní poruchy Není známo Syndrom nepřiměřené
sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Zvýšená hladina draslíku v
krvi

Méně časté Anorexie, snížená chuť k
jídlu

Velmi vzácné Hyperglykemie
Není známo Snížená hladina sodíku v
krvi

Psychiatrické poruchy Méně časté Depresivní nálada, úzkost,
nervozita, neklid, poruchy
spánku včetně somnolence
Insomnie, změny nálady
(včetně úzkosti),
deprese
Vzácné Stav zmatenosti Zmatenost
Není známo Poruchy pozornosti
10
Poruchy nervového
systému


Časté Bolest hlavy, závrať Somnolence, závrať, bolest
hlavy (zejména na počátku
léčby)
Méně časté Vertigo, parestezie,
ageuzie, dysgeuzie
Třes, dysgeuzie, synkopa,
hypestezie, parestezie
Vzácné Třes, porucha rovnováhy
Velmi vzácné Hypertonie, periferní
neuropatie
Není známo Mozková ischemie včetně
ischemické cévní mozkové
příhody a tranzitorní
ischemické ataky, zhoršené
psychomotorické
schopnosti, pocit pálení,
parosmie
Extrapyramidová porucha
Poruchy oka Časté Porucha zraku (včetně
diplopie)
Méně časté Porucha zraku včetně
rozmazaného vidění

Vzácné Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus
Vzácné Porucha sluchu, tinitus
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Méně časté Ischemie myokardu včetně
anginy pectoris nebo
infarktu myokardu,
tachykardie, arytmie,
palpitace, periferní edém
Arytmie (včetně
bradykardie, ventrikulární
tachykardie a fibrilace síní)
Velmi vzácné Infarkt myokardu
Cévní poruchy Časté Hypotenze, ortostatická
hypotenze, synkopa
Zrudnutí
Méně časté Zrudnutí Hypotenze
Vzácné Cévní stenóza,
hypoperfuze, vaskulitida

Velmi vzácné Vaskulitida
Není známo Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Neproduktivní dráždivý
kašel, bronchitida,
sinusitida, dušnost
Dušnost
Méně časté Bronchospasmus včetně
zhoršení astmatu, nazální
překrvení
Kašel, rinitida
11
Gastrointestinální poruchy

Časté Gastrointestinální zánět,
zažívací obtíže, břišní
diskomfort, dyspepsie,
průjem, nauzea, zvracení
Bolest břicha, nauzea,
dyspepsie, změna způsobu
vyprazdňování stolice
(včetně průjmu a zácpy)

Méně časté Pankreatitida (při užívání
ACE inhibitorů
Zvracení,
byly velmi výjimečně
hlášeny případy s fatálním
průběhem), zvýšené
hladiny pankreatických
enzymů, angioedém
tenkého střeva, bolest v
epigastriu včetně gastritidy,
zácpa, sucho v ústech
sucho v ústech
Vzácné Glositida
Velmi vzácné Pankreatitida, gastritida,
hyperplazie dásní
Není známo Aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových
cest
Méně časté Zvýšené hladiny jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného bilirubinu

Vzácné Cholestatická žloutenka,
hepatocelulární poškození

Velmi vzácné Hepatitida, žloutenka,
zvýšené hodnoty jaterních
enzymů*
Není známo Akutní selhání jater,
cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně s
fatálním průběhem)

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka, hlavně
makulopapulózní

Méně časté Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích cest v
důsledku angioedému
fatální; pruritus,
hyperhidróza
Alopecie, purpura, změny
zabarvení kůže,
hyperhidróza, pruritus,
vyrážka, exantém
Vzácné Exfoliativní dermatitida,
kopřivka, onycholýza

Velmi vzácné Fotosenzitivní reakce Angioedém, erythema
multiforme, kopřivka,
exfoliativní dermatitida,
Stevens-Johnsonův
syndrom, Quinckeho edém,
fotosenzitivita
12
Není známo Toxická epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme,
pemfigus, zhoršená
psoriáza, psoriatiformní
dermatitida, pemfigoidní
nebo lichenoidní exantém
nebo enantém, alopecie
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalový spasmus, myalgie Otok kotníků, křeče svalu
Méně časté Artralgie Artralgie, myalgie, bolest
zad
Poruchy ledvin a
močových cest
Méně časté Porucha funkce ledvin
včetně akutního selhání
ledvin, zvýšené vylučování
moči, zhoršení preexistující
proteinurie, zvýšená
hladina močoviny v krvi,
zvýšená hladina kreatininu
v krvi
Porucha močení, nokturie,
zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Tranzitorní erektilní
impotence, snížené libido
Impotence, gynekomastie
Není známo Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Edém
Časté Bolest na hrudi, únava Astenie, únava
Méně časté Pyrexie Bolest na hrudi, bolest,
malátnost
Vzácné Astenie
Vyšetření Méně časté Zvýšení nebo snížení
tělesné hmotnosti
*Nejčastěji s cholestázou

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vztahující se k ramiprilu

Symptomy
13
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit nadměrná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba důkladně
monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická.

Léčba
Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro
obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu
obtížně.

Vztahující se k amlodipinu

U člověka existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.

Symptomy
Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a
pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně dlouhodobá systémová
hypotenze až se šokem a fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevaci končetin a zvýšenou
pozornost při sledování objemu cirkulujících tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem
jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné
podat intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že
užití aktivního uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu. Vzhledem k
tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza pravděpodobně nebude při
předávkování přínosná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Ramipril

Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma:
angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu
angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin.
Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti:
14
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obecně nedochází k
velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence. U
většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během až 2 hodin, maximálního účinku po jedné dávce je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin po perorálním
podání. Antihypertenzní účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že při dlouhodobém podávání po dobu 2 let antihypertenzní účinek přetrvává.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a nadměrný vzestup krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (HOPE-study), ve které byl přidáván ramipril ke
standardní léčbě u více než 9 200 pacientů. Do studie byli zahrnuti pacienti se zvýšeným rizikem
kardiovaskulárních onemocnění buď spolu s aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním
(anamnéza ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních cév), nebo s
diabetem mellituem a s minimálně jedním rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze,
zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované příhody).

Tabulka 1. Studie HOPE: Hlavní výsledky
Ramipril (%) Placebo (%) Relativní riziko (95%
interval spolehlivosti)
Hodnota - p
Všichni pacienti n=4 645 n=4 652
Primárně
kombinované příhody
14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,Cévní mozková
příhoda
3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,Sekundární cílové
parametry

Úmrtí z jakékoliv
příčiny
10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Nutnost
revaskularizace
16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli
nestabilní angině
pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli
srdečnímu selhání
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace spojené
s diabetem mellitem
6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání 10 mg ramiprilu
k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez omezení
horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním
rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým krevním tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
15
pacientů na placebu se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [3-40], p = 0,027.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů
pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou
tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE
inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně
ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková
příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studi zahrnující 244 pediatrických
pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední
či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek
u dospělých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu
nebylo dosaženo cílového parametru ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil
diastolický krevní tlak. Střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak i
diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebyl pozorován během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě zaslepené studie u
218 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let (75 % s primární hypertenzí), kdy následně byl přípravek
vysazen. Oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly nízký rebound, ale statisticky nevýznamný
návrat k výchozí hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg);
střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril
nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem pomalých
kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl
dosud zcela určen, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození myokardu dvěma
mechanismy:
Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí
srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, toto odlehčení srdce
snižuje myokardiální spotřebu energie a požadavky na kyslík.

16
Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a
koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem této dilatace
je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou čili variantní
anginou pectoris).
Amlodipin při dávkování jednou denně u pacientů s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak vleže
i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k
akutní hypotenzi.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním
NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající
ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl
amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání
amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie léčby v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin
2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako léky první
volby proti léčbě thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den k léčbě lehké až středně těžké
hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně
sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ischemické choroby
srdeční, včetně infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do
studie), nebo jiné dokumentované aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes
2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG
či echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Primární cílový parametr byl souborem fatální ischemické choroby srdeční či nefatálních infarktů
myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 [95% CI (0,90-1,07) p=0,65]. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást složeného kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon [10,2 % vs.
7,7 %, RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0,001]. Nicméně nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v
celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem [RR 0,96, 95% CI (0,89-1,02), p=0,20].

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)

Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že
dávky amlodipinu 2,5 mg i 5 mg snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi
oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá účinnost
léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla rovněž
stanovena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Tamayra u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril:

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů z analýzy moče je rozsah
17
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu dosahuje 45 %. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu
ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace
ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou
a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami. Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový.
Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou
terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích. Po vícenásobných dávkách
ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturační kapacitou enzymu vázat
ramiprilát. Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském
mléku nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu
proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci
ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě
jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace
ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater (viz bod 4.2).

Kojení
Při jednorázové perorální dávce 10 mg ramiprilu je jeho hladina v mateřském mléku nedetekovatelná.
Účinek při opakovaném podání však není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 2-16 let s
tělesnou hmotností ≥ 10 kg. Po podání dávek 0,05 až 0,2 mg/kg se ramipril rychle a rozsáhle metabolizoval
na ramiprilát. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu byly dosaženy během 2-3 hodin.
Clearance ramiprilátu vysoce korelovala s logaritmem tělesné hmotnosti (p < 0,01) i s dávkou (p < 0.001).
Clearance i distribuční objem se zvyšovaly se zvyšujícím se věkem dětí u každé dávkové skupiny. Dávky
0,05 mg/kg u dětí dosahovaly srovnatelné úrovně expozice jako u dospělých léčených ramiprilem v dávce
mg. Při dávkách 0,2 mg/kg byla u dětí úroveň expozice vyšší, než odpovídá maximální denní dávce
10 mg na den u dospělých.

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí
64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího
amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.

Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.
18

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí okolo 35–50 hodin a slučuje se s podáváním 1x denně.
Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v
nezměněné podobě a ze 60 % ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti
s poruchou funkce jater mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst
AUC o přibližně 40-60 %.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu má tendenci se snižovat, což má za následek zvýšení AUC a
prodloužení eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku
studované skupiny u pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace

Populační farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1-17 let (z toho pacientů bylo ve věku 6-12 let a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až 20 mg
amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve věku 13-let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5, resp. 27,4 l/h u chlapců, a 16,4 resp. 21,3 l/h u
dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezené údaje pro
děti ve věku do 6 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Vztahující se k ramiprilu

Po perorálním podání ramiprilu nebyla prokázána akutní toxicita u hlodavců a psů. Studie s chronickým
perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly zjištěny
změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního
aparátu u psa a opice od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi
2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.
Studie reprodukční toxicity u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita
nebyla zhoršená ani u samců, ani u samic potkanů.
Podání ramiprilu samicím potkanů v období březosti a v období kojení způsobilo nevratné poškození ledvin
(dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.
U velmi mladých potkanů bylo pozorováno nevratné poškození ledvin po podání jedné dávky ramiprilu.

Vztahující se k amlodipinu:

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie na potkanech a myších prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších, než jsou nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené v mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dnů a samice po
dobu 14 dnů před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší, než je maximální doporučená dávka u
člověka 10 mg na základě konceptu mg/m2).
V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných
19
s dávkou pro člověka stanovených dle konceptu mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny
folikuly stimulujících hormonů a testosteronu a rovněž snížení denzity spermií i počtu zralých spermatid a
Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let, v koncentracích vypočtených tak, aby
odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg, nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě.
Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná*, než je maximální doporučená klinická dávka
10 mg na základě konceptu mg/m2), byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u
potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na léku závislé účinky jak na genové, tak i na chromosomální úrovni.
*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Mikrokrystalická celulóza
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Natrium-stearyl-fumarát

Tobolky (5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg)
Červený oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC//Al blistr.
Velikost balení: 14, 28 nebo 30 tvrdých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


20

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swyssi AG
Lyoner Strasse 14
60528 Frankfurt am Main
Německo
Tel : +49 69 66554 e-mail: info@swyssi.com


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

mg/5 mg: 58/416/16-C
10 mg/5 mg: 58/417/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 6.