STRIVERDI RESPIMAT 2,5 MIKROGRAMů - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Striverdi Respimat 2,5 mikrogramů roztok k inhalaci

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Podaná dávka obsahuje 2,5 mikrogramů olodaterolu (ve formě olodaterol-hydrochloridu) na 1 vstřik.
Podaná dávka je dávka, která je pro průchodu náustkem pacientovi k dispozici.

Pomocná látka se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje 0,0011 mg
benzalkonium-chloridu v jednom vstřiku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k inhalaci
Čirý bezbarvý roztok k inhalaci

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Striverdi Respimat je indikován k udržovací bronchodilatační léčbě u pacientů s chronickou
obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek je určen pouze k inhalaci. Náplň lze vložit a použít pouze s inhalátorem Respimat.
Jednu léčivou dávku tvoří dva vstřiky z inhalátoru Respimat.

Dospělí
Doporučená dávka je 5 mikrogramů olodaterolu podaná dvěma vstřiky z inhalátoru Respimat jednou
denně, ve stejnou denní dobu.

Doporučená dávka nesmí být překročena.

Starší pacienti
Starší pacienti mohou používat přípravek Striverdi Respimat v doporučené dávce.

Porucha funkce jater
Pacienti s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater mohou používat přípravek Striverdi
Respimat v doporučené dávce.

Neexistují žádné dostupné údaje o použití přípravku Striverdi Respimat u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou používat přípravek Striverdi Respimat v doporučené dávce.
Existuje omezená zkušenost s použitím přípravku Striverdi Respimat u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin.

Pediatrická populace

Neexistují žádné relevantní zkušenosti s použitím přípravku Striverdi Respimat u pediatrické populace
(do 18 let věku).

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pouze pro inhalační podání. Náplň lze vložit a používat pouze
v inhalátoru Respimat pro opakované použití. Respimat je inhalátor, který vytváří sprej k inhalaci. Je
určen pro použití samotným pacientem a pro vícenásobné podání dávek z jedné náplně. V inhalátoru
Respimat pro opakované použití lze náplň vyměnit a použít jej až na 6 náplní.

Pacienti se mají seznámit s tímto návodem k použití před tím, než začnou inhalátor pro opakované
použití přípravku Striverdi Respimat používat.

K zajištění správného podání léčivého přípravku musí být pacientovi ukázáno, jak správně používat
inhalátor, lékařem nebo jiným specialistou.

Návod k použití inhalátoru Respimat pro opakované použití

Pacient bude inhalátor používat pouze JEDNOU DENNĚ. Při každém použití se provedou DVA
VSTŘIKY.




• Pokud inhalátor Striverdi Respimat nebyl používán déle než 7 dní, provede se jeden vstřik
s inhalátorem otočeným náustkem směrem k zemi.
• Pokud inhalátor Striverdi Respimat nebyl používán déle než 21 dnů, opakují se kroky 4 až v bodě „Příprava inhalátoru k použití“, dokud se neobjeví zřetelný obláček. Pak se znovu třikrát
opakují kroky 4 až 6.

Jak pečovat o inhalátor pro opakované Respimat

Očištění náustku včetně jeho vnitřní kovové součásti provádějte pouze vlhkou látkou nebo papírovým
kapesníkem, a to nejméně jedenkrát týdně.
Funkci inhalátoru pro opakované použití Respimat neovlivňují žádné menší změny barvy náustku.
V případě potřeby otřete vnější část inhalátoru pro opakované použití Respimat vlhkým hadříkem.

Kdy je nutné inhalátor vyměnit

Pokud pacient v inhalátoru použil již 6 náplní, pacient obdrží nový inhalátor, který je součástí balení
přípravku Striverdi Respimat.





Příprava inhalátoru k použití

1. Sejměte
průhledný vnější
obal
• Kryt zůstává
uzavřen.
• Stiskněte
bezpečnostní
pojistku a
současně druhou
rukou stáhněte
průhledný vnější
obal směrem
dolů.













2. Vložte náplň
• Zasuňte náplň do
inhalátoru.
• Náplň je nutno
zasunovat silně
tlakem proti
pevnému
povrchu, až
zacvakne na své
místo.







3. Zaznamenejte
počet použitých
náplní a vraťte
průhledný vnější
obal zpět
• Zaškrtněte
políčko na štítku
inhalátoru pro
kontrolu počtu již
použitých náplní.
• Vraťte průhledný
vnější obal na své
místo, až
zacvakne.














4. Otočte
průhledný vnější
obal
• Kryt zůstává
uzavřen.
• Otáčejte
průhledným
vnějším obalem
ve směru šipek na


štítku, dokud se
neozve cvaknutí
(půl otáčky).

5. Otevřete kryt
• Otevřete kryt tak,
aby plně
odskočil.







6. Stiskněte
• Namiřte inhalátor
směrem k zemi.
• Stiskněte tlačítko
uvolňující dávku.
• Uzavřete kryt.
• Opakujte
kroky 4-6, dokud
se neobjeví
zřetelný obláček.
• Jakmile se
objeví zřetelný
obláček, opakujte
kroky 4-6 ještě
třikrát.
Inhalátor je nyní
připraven k použití
pro 60 vstřiků
(30 léčivých dávek).








Denní používání inhalátoru

OTÁČEJTE
• Kryt zůstává uzavřen.
• OTÁČEJTE průhledným
vnějším obalem ve směru
šipek na štítku, dokud se
neozve cvaknutí (půl
otáčky).













OTEVŘETE
• OTEVŘETE kryt tak, aby
plně odskočil.










STISKNĚTE
• Pomalu a plně vydechněte.
• Sevřete rty těsně kolem
konce náustku, aniž byste
jimi překryl(a) vzduchový
ventil. Nasměrujte
inhalátor směrem k zadní
vnitřní části krku.
• Během pomalého a
hlubokého nádechu ústy
STISKNĚTE prstem
tlačítko uvolňující dávku a
pokračujte v pomalém
nádechu tak dlouho, jak je
to pro Vás možné.
• Zadržte dech na 10 sekund
nebo na tak dlouho, jak je
to pro Vás možné.
• Opakujte kroky
„OTÁČEJTE“,
„OTEVŘETE“,
„STISKNĚTE“ celkem
pro 2 vstřiky.
• Přiklopte kryt, dokud
nebudete potřebovat
inhalátor znovu použít.




Kdy je nutné náplň Striverdi Respimat vyměnit

Indikátor dávek ukazuje, na kolik vstřiků vystačí zbytek náplně v inhalátoru.


Zbývá 60 vstřiků.


Zbývá méně než 10 vstřiků. Je třeba obdržet novou náplň.


Náplň je zcela spotřebována. Otočte průhledným vnějším obalem inhalátoru, tím ji
uvolníte. Inhalátor je nyní v uzamčené poloze. Vyjměte spotřebovanou náplň z inhalátoru a
poté vložte náplň novou, až zacvakne na své místo (viz krok 2). Nová náplň bude vyčnívat
trochu více než náplň předchozí (pokračujte bodem 3). Nezapomeňte vrátit zpět průhledný
vnější obal, tím se inhalátor uvolní.

4.3 Kontraindikace

Striverdi Respimat je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na olodaterol nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Astma
Striverdi Respimat nemá být používán při astmatu. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost olodaterolu
u astmatu nebyla zkoumána.

Akutní bronchospasmus
Striverdi Respimat, bronchodilatans, podávané jednou denně k udržovací léčbě, nelze použít jako
léčbu akutních záchvatů bronchospasmu, tj. jako úlevovou terapii.

Hypersenzitivita
Podobně jako u všech léků také po podání přípravku Striverdi Respimat mohou nastat reakce okamžité
hypersenzitivity.

Paradoxní bronchospasmus
Podobně jako u jiných inhalačních léků může Striverdi Respimat vyvolat paradoxní bronchospasmus,
který může mít život ohrožující průběh. Pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu, podávání
přípravku Striverdi Respimat je nutno ihned přerušit a zahájit alternativní léčbu.

Systémové účinky
Beta2-adrenergní agonisty s dlouhodobým účinkem je třeba podávat opatrně u pacientů
s kardiovaskulárním onemocněním, zejména při ischemické chorobě srdeční, těžké kardiální
dekompenzaci, srdečních arytmiích, hypertrofické obstrukční kardiomyopatii, hypertenzi, při
přítomnosti aneurysmatu, u pacientů s křečovými stavy nebo s tyreotoxikózou, u pacientů se známým
nebo suspektním prodloužením intervalu QT (například QT > 0,44 s) a u pacientů, kteří jsou nadměrně
vnímaví k sympatomimetickým aminům.

Z klinických studií byli vyloučeni pacienti s anamnézou infarktu myokardu během posledního roku,
s nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmií, pacienti hospitalizovaní pro srdeční selhání během
posledního roku, nebo s diagnózou paroxysmální tachykardie (>100 tepů za minutu). Proto jsou
zkušenosti s těmito skupinami pacientů omezené. Striverdi Respimat je nutno u těchto skupin pacientů
používat opatrně.

Kardiovaskulární účinky
Podobně jako jiné léky ze skupiny beta2-adrenergních agonistů může olodaterol vyvolat u některých
pacientů klinicky významné kardiovaskulární účinky, které se projevují zvýšením tepové frekvence,
krevního tlaku a/nebo přítomností příznaků. V případě, že se takové účinky objeví, je nutné zvážit
možné přerušení léčby. Navíc bylo hlášeno, že beta-adrenergní agonisté vedou ke změnám křivky
EKG, jako je oploštění T vln a deprese segmentu ST, ačkoli klinický význam těchto pozorování není
znám.

Hypokalemie
Beta2-adrenergní agonisté mohou u některých pacientů vyvolat významnou hypokalemii, která má
potenciál působit nežádoucí kardiovaskulární účinky. Pokles draslíku v séru je obvykle přechodný a
nevyžaduje suplementaci. U pacientů se závažnou CHOPN může být hypokalemie potencována
hypoxií a současným podáváním jiných léků (viz bod 4.5), což může zvýšit náchylnost ke vzniku
srdečních arytmií.

Hyperglykemie
Inhalace vysokých dávek beta2-adrenergních agonistů může vést ke zvýšení plazmatické glukózy.

Anestezie
V případě plánované operace s použitím halogenových uhlovodíkových anestetik je nutná opatrnost
z důvodu zvýšené náchylnosti k nežádoucím kardiálním účinkům beta-agonisticky působících
bronchodilatancií.

Pomocné látky
Benzalkonium-chlorid může způsobit sípání nebo dýchací obtíže. Zvýšené riziko těchto nežádoucích
účinků je u pacientů s astmatem.

Striverdi Respimat nemá být používán spolu s jinými léky obsahujícími dlouhodobě působící
beta2-adrenergní agonisty.
Pacienti, kteří pravidelně užívají beta2-adrenergní agonisty s krátkodobým účinkem (například
čtyřikrát denně), mají být poučeni o jejich užívání pouze k symptomatické úlevě od akutních
dýchacích potíží.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Adrenergní léky
Současné podávání jiných léčivých přípravků působících na adrenergní receptory (samotných nebo
jako součást kombinované léčby) může umocnit nežádoucí účinky přípravku Striverdi Respimat.

Deriváty xanthinu, steroidy nebo diuretika
Současná léčba deriváty xanthinu, steroidy nebo diuretiky nešetřícími kalium může umocnit
hypokalemický účinek adrenergních agonistů (viz bod 4.4).

Betablokátory
Beta-adrenergní blokátory mohou oslabit nebo působit proti účinku přípravku Striverdi Respimat.
Proto má být Striverdi Respimat podáván společně s betablokátory (včetně očních kapek) pouze při
závažných důvodech pro jejich použití. Za této situace je nutno zvážit podávání kardioselektivních
betablokátorů a při léčbě je nutná opatrnost.

Inhibitory MAO a tricyklická antidepresiva, léky prodlužující QTc interval
Inhibitory monoaminooxidázy nebo tricyklická antidepresiva či jiné léky, o kterých je známo, že
prodlužují QTc interval, mohou zesílit účinek přípravku Striverdi Respimat na kardiovaskulární
systém.

Farmakokinetické lékové interakce
Při současném podávání s flukonazolem, který byl použit jako modelový inhibitor CYP2C9, nebyl
pozorován ve studiích lékových interakcí žádný významný vliv na systémovou expozici olodaterolu.

Současné podávání spolu s ketokonazolem, který je silným inhibitorem P-gp a CYP, vedlo ke zvýšení
systémové expozice olodaterolu přibližně o 70 %. Není nutná žádná úprava dávky.

Společné podávání olodaterolu a tiotropia nemělo žádný významný vliv na systémovou expozici
některého z obou těchto léků.

Výzkum in vitro ukázal, že olodaterol v plazmatických koncentracích, kterých je dosahováno
v klinické praxi, neinhibuje enzymy CYP nebo transportéry léků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Striverdi Respimat u těhotných žen.
Studie provedené u zvířat nenaznačují přímé nebo nepřímé nežádoucí účinky s ohledem na
reprodukční toxicitu při klinicky významných expozicích (viz bod 5.3).
V rámci preventivního opatření je vhodné vyhnout se podávání přípravku Striverdi Respimat během
těhotenství.

Olodaterol, podobně jako další beta2-adrenergní agonisté, může bránit porodu z důvodu relaxačního
účinku na hladkou svalovinu dělohy.

Kojení
Klinické údaje o kojících ženách užívajících olodaterol nejsou k dispozici.

Není známo, zda dochází k vylučování olodaterolu či jeho metabolitů do mateřského mléka. Dostupné
farmakokinetické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování olodaterolu a/nebo jeho
metabolitů do mateřského mléka.

Vzhledem k tomu, že systémová expozice kojících žen olodaterolu a jeho metabolitům je při dávce
mikrogramů denně u člověka zanedbatelná, nejsou očekávány významné účinky na novorozence a
kojence.

Je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu přípravkem Striverdi
Respimat, přičemž je nutno zvažovat přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro matku.

Fertilita
Klinické údaje týkající se fertility nejsou pro přípravek Striverdi Respimat k dispozici. Předklinické
studie provedené s olodaterolem neprokázaly žádný nežádoucí účinek na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pacienti však musí být informováni o tom, že v klinických studiích byla hlášena závrať. Proto je nutno
doporučit opatrnost během řízení nebo při obsluze strojů. Pokud se u pacientů objeví závrať, mají se
vyvarovat potenciálně riskantních činností, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Při doporučené dávce byly nejčastějšími nežádoucími účinky nazofaryngitida, závrať, hypertenze,
kožní vyrážka a artralgie. Jejich intenzita byla obvykle mírná nebo středně závažná.

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Četnosti přiřazené k níže uvedeným nežádoucím účinkům jsou založeny na hrubé frekvenci výskytu
nežádoucích reakcí (tj. příhod přisuzovaných olodaterolu) pozorovaných ve skupině složené z pacientů
s diagnózou CHOPN účastnících se 6 placebem kontrolovaných klinických studií s paralelním
uspořádáním skupin a s trváním léčby v rozsahu 4 až 48 týdnů, kteří užívali dávku 5 mikrogramů
olodaterolu (1035 pacientů).

Frekvence výskytu je definována za použití následující konvence:
Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů / Preferovaný termín
MedDRA
Frekvence
Infekce a infestace
Nazofaryngitida Méně časté

Poruchy nervového systému
Závrať Méně časté

Cévní poruchy
Hypertenze Vzácné

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka Méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Vzácné

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Výskyt vyrážky lze považovat za reakci přecitlivělosti na Striverdi Respimat. Jako u všech léků, které
se vstřebávají lokálně, může dojít k rozvoji jiných reakcí přecitlivělosti (hypersenzitivity).

d. Profil nežádoucích účinků beta2-agonistů
Striverdi Respimat patří do terapeutické skupiny dlouhodobě působících beta2-adrenergních agonistů.
Proto je nutno vzít v úvahu výskyt nežádoucích účinků spojených s podáváním přípravků ze skupiny
beta-adrenergních agonistů, jako je tachykardie, arytmie, palpitace, ischemie myokardu, angina
pectoris, hypertenze nebo hypotenze, třes, bolest hlavy, nervozita, nespavost, závrať, sucho v ústech,
nauzea, svalové spazmy, únava, malátnost, hypokalemie, hyperglykemie a metabolická acidóza.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Předávkování olodaterolem pravděpodobně vyvolá přehnané účinky typické pro beta2-adrenergní
agonisty, jako je například ischemie myokardu, hypertenze nebo hypotenze, tachykardie, arytmie,
palpitace, závrať, nervozita, nespavost, úzkost, bolest hlavy, třes, sucho v ústech, svalové spazmy,
nauzea, únava, malátnost, hypokalemie, hyperglykemie a metabolická acidóza.

Léčba předávkování
Léčbu přípravkem Striverdi Respimat je třeba přerušit. Je indikována podpůrná a symptomatická
léčba. V závažných případech je nutná hospitalizace. Lze zvážit podávání kardioselektivních
betablokátorů, ale pouze s krajní opatrností, protože použití léků vyvolávajících beta-adrenergní
blokádu může vyvolat bronchospasmus.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest;
Selektivní agonisté beta2-adrenergních receptorů, ATC kód: R03AC
Mechanismus účinku
Olodaterol vykazuje u člověka vysokou afinitu a vysokou selektivitu k beta2-adrenergním receptorům.
In vitro studie ukázaly, že olodaterol má 241x vyšší agonistickou aktivitu na beta2-adrenergních
receptorech ve srovnání s beta1-adrenergními receptory a 2299x vyšší agonistickou aktivitu ve
srovnání s beta3-adrenergními receptory.
Po lokálním podání inhalací tato sloučenina uplatňuje své farmakologické účinky po vazbě na
beta2-adrenergní receptory jejich aktivací.
Aktivace těchto receptorů v dýchacích cestách vede ke stimulaci enzymu intracelulární
adenylátcyklázy, který zprostředkovává syntézu cyklického 3',5'-adenosin-monofosfátu (cAMP).
Zvýšené hladiny cAMP navozují bronchodilataci relaxací hladkých svalových buněk v dýchacích
cestách.
Olodaterol má preklinický profil dlouhodobě působícího selektivního agonisty beta2-adrenergních
receptorů (LABA) s rychlým nástupem účinku, který přetrvává nejméně 24 hodin.

Beta-adrenergní receptory se dělí na tři podtypy. Beta1-adrenergní receptory jsou exprimovány
převážně v srdeční hladké svalovině, beta2-adrenergní receptory převážně v hladké svalovině
dýchacích cest a beta3-adrenergní receptory převážně v tukové tkáni. Beta2-agonisté vyvolávají
bronchodilataci. Ačkoliv beta2-adrenergní receptor představuje převládající typ adrenergních receptorů
v hladké svalovině dýchacích cest, jsou tyto receptory přítomny též na povrchu různých druhů jiných
buněk, včetně plicních epiteliálních a endoteliálních buněk a také v srdci. Přesná funkce betareceptorů v srdci není známa, ale jejich přítomnost zvyšuje možnost, že dokonce i vysoce selektivně
působící beta2-adrenergní agonisté mohou mít kardiální účinky.

Účinky na srdeční elektrofyziologii

Účinek olodaterolu na QT/QTc interval křivky EKG byl zkoumán u 24 zdravých dobrovolníků
mužského a ženského pohlaví ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a aktivní látkou
(moxifloxacinem) kontrolované studii. Bylo prokázáno, že ve srovnání s placebem olodaterol
v jednotlivých dávkách 10, 20, 30 a 50 mikrogramů během 20 minut až 2 hodin po podání dávky vedl
k průměrné změně QT intervalu od výchozího stavu k, na dávce závislému, prodloužení o 1,6 (po
10 mikrogramech olodaterolu) až 6,5 ms (po 50 mikrogramech olodaterolu), s horní mezí
oboustranných 90% intervalů spolehlivosti nižší než 10 ms při všech velikostech dávky pro
individuálně korigované QT (QTcI).

Účinek 5 mikrogramů a 10 mikrogramů přípravku Striverdi Respimat na srdeční frekvenci a rytmus
byl hodnocen za použití kontinuálního 24hodinového EKG záznamu (monitorace Holterem)
u podskupiny 772 pacientů v placebem kontrolované studii fáze 3 s délkou trvání 48 týdnů. Ve vztahu
k dávce nebo času nebyly pozorovány žádné trendy nebo zákonitosti, pokud jde o průměr velikosti
změny srdeční frekvence nebo předčasných srdečních stahů. Pokud jde o předčasné srdeční stahy,
změny mezi výchozím stavem a koncem léčby nesvědčily o významných rozdílech mezi olodaterolem
v dávce 5 mikrogramů, 10 mikrogramů a placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Fáze III klinického programu zahrnovala u Striverdi Respimat čtyři páry replikovaných,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií se 3533 pacienty s diagnózou
CHOPN (1281 užívalo dávku 5 mikrogramů, 1284 užívalo dávku 10 mikrogramů):
(i) dvě replikované, placebem a aktivní látkou kontrolované studie s paralelním uspořádáním
skupin v trvání 48 týdnů, s formoterolem v dávce 12 mikrogramů dvakrát denně jako aktivní
srovnávací látkou (Studie 1 a 2)
(ii) dvě replikované, placebem kontrolované studie s paralelním uspořádáním skupin v trvání
48 týdnů (Studie 3 a 4)
(iii) dvě replikované, placebem a aktivní látkou kontrolované 6 týdnů trvající studie s cross-over
(překříženým) designem s formoterolem v dávce 12 mikrogramů dvakrát denně jako aktivní
srovnávací látkou (Studie 5 a 6)
(iv) dvě replikované, placebem a aktivní látkou kontrolované 6 týdnů trvající studie s cross-over
designem s tiotropiem v dávce 18 mikrogramů jednou denně jako aktivní srovnávací látkou
v inhalátoru HandiHaler (Studie 7 a 8).

Všechny studie zahrnovaly měření parametrů plicních funkcí (FEV1 – usilovně vydechnutý objem za
1. vteřinu); studie trvající 48 týdnů hodnotily odpověď na léčbu měřením vrcholové hodnoty plicních
funkcí (AUC0-3) a měřením nejnižší (trough) hodnoty plicních funkcí, zatímco 6 týdnů trvající studie
hodnotily profil plicních funkcí během kontinuálního 24hodinového dávkovacího intervalu. Dvě
replikované, placebem a aktivní látkou kontrolované studie s trváním 48 týdnů zahrnovaly také
hodnocení dušnosti pomocí indexu TDI (Transition Dyspnea Index), a měření kvality života
související se zdravím pomocí dotazníku SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire).

Pacienti zahrnutí do programu Fáze III byli ve věku 40 let a starší, s klinickou diagnózou CHOPN,
anamnézou nejméně 10 krabičko-roků (pack-years), kteří zároveň trpěli středně závažnou až závažnou
poruchou plicních funkcí (post-bronchodilatační FEV1 nižší než 80 % predikované normy (stadium
GOLD II-IV); post-bronchodilatační poměr FEV1/FVC nižší než 70 %).

Charakteristiky pacientů

Většina ze 3104 pacientů zařazených do mezinárodních 48 týdnů trvajících studií (Studie 1 a 2, Studie
a 4) byli muži (77 %), běloši (66 %) nebo Asiaté (32 %), s průměrným věkem 64 let. Průměrné
post-bronchodilatační FEV1 činilo 1,38 l (stadium GOLD II (50 %), GOLD III (40 %), GOLD IV
(10 %)). Průměrná hodnota odpovědi na podání ß2-agonisty představovala 15 % hodnoty výchozího
stavu (0,160 l). S výjimkou jiných ß2-agonistů s dlouhodobým účinkem, byla jako souběžná léčba
povolena veškerá plicní medikace (například tiotropium (24 %), ipratropium (25 %), inhalační
steroidy (45 %), xanthiny (16 %)); zařazování pacientů do skupin bylo stratifikováno podle používání
tiotropia. Ve všech čtyřech studiích byla primárním sledovaným cílem účinnost na plicní funkce
měřená jako změna výchozí hodnoty parametru FEV1 AUC0-3, a změna výchozí hodnoty parametru
trough FEV1 (tj. FEV1 před podáním dávky), (hodnoceno po 24 týdnech ve Studii 1 a 2; a po týdnech ve Studii 3 a 4).

týdnů trvající studie (Studie 5 a 6, Studie 7 a 8) byly provedeny v Evropě a Severní Americe. Ve
Studii 5 a 6 většina ze 199 zařazených pacientů byli muži (53 %), běloši (93 %), s průměrným věkem
63 let. Průměrná hodnota post-bronchodilatačního FEV1 byla 1,43 l (stadium GOLD II (54 %),
GOLD III (39 %), GOLD IV (7 %)). Průměrná odpověď na působení ß2-agonisty činila 17 % hodnoty
výchozího stavu (0,187 l). S výjimkou jiných ß2-agonistů s dlouhodobým účinkem byla jako souběžná
léčba povolena veškerá plicní medikace (například tiotropium (24 %), ipratropium (16 %), inhalační
steroidy (31 %), xanthiny (0,5 %)). Ve Studii 7 a 8 většina z 230 zařazených pacientů byli muži
(69 %), běloši (99,6 %), s průměrným věkem 62 let. Průměrná hodnota post-bronchodilatačního FEVbyla 1,55 l (stadium GOLD II (57 %), GOLD III (35 %), GOLD IV (7 %)). Průměrná odpověď na
působení ß2-agonisty činila 18 % hodnoty výchozího stavu (0,203 l). S výjimkou jiných ß2-agonistů
s dlouhodobým účinkem a anticholinergních látek, byla jako souběžná léčba povolena veškerá plicní
medikace (například inhalační steroidy (49 %), xanthiny (7 %)).

Plicní funkce

Ve studiích s délkou trvání 48 týdnů vedlo používání Striverdi Respimat v dávce 5 mikrogramů
jednou denně ráno k významnému zlepšení (p<0,0001) plicních funkcí během 5 minut po podání první
dávky (průměrný nárůst FEV1 o 0,130 l ve srovnání s výchozím stavem před léčbou 1,18 l).
Významné zlepšení plicních funkcí se udrželo po celých 24 hodin (průměrný nárůst FEV1 AUC0-3 o
0,162 l ve srovnání s placebem, p<0,0001; průměrný nárůst trough FEV1 po 24 hodinách o 0,071 l ve
srovnání s placebem, p<0,0001); zlepšení plicních funkcí bylo patrné jak u uživatelů tiotropia, tak u
pacientů, kteří tiotropium neužívali. Velikost bronchodilatačního účinku olodaterolu (hodnota
odpovědi FEV1 AUC0-3) byla závislá na stupni reverzibility omezeného průtoku vzduchu ve výchozím
stavu (stupeň reverzibility byl testován podáním krátkodobě působícího beta-adrenergního
bronchodilatačního léčiva); pacienti s vyšším stupněm reverzibility ve výchozím stavu obecně
vykazovali větší bronchodilatační odpověď na olodaterol v porovnání s pacienty s nižším stupněm
reverzibility ve výchozím stavu. Jak u olodaterolu, tak i u aktivní srovnávací látky, byl
bronchodilatační účinek (měřený v litrech) nižší u pacientů se závažnějším stupněm CHOPN.
Bronchodilatační účinek přípravku Striverdi Respimat byl udržen po celou dobu léčby trvající týdnů. Ve srovnání s placebem, přípravek Striverdi Respimat také zlepšil ranní a večerní vrcholovou
výdechovou průtokovou rychlost (PEFR) hodnocenou podle denních záznamů pacienta.

Ve studiích trvajících 6 týdnů Striverdi Respimat prokázal významně vyšší odpověď v hodnotě
parametru FEV1 v porovnání s placebem (p<0,0001) a to po celou dobu dávkovacího 24hodinového
intervalu (průměrný nárůst FEV1 AUC0-3 o 0,175 l (Studie 5 a 6) a 0,211 l (Studie 7 a 8) ve srovnání
s placebem, p<0,0001; průměrný nárůst FEV1 AUC0-24 o 0,137 l (Studie 5 a 6) a 0,168 l (Studie 7 a 8)
ve srovnání s placebem, p<0,0001); průměrný nárůst v parametru trough FEV1 za 24 hodin o 0,102 l
(Studie 5 a 6) a 0,134 l (Studie 7 a 8) ve srovnání s placebem, p<0,0001). Zlepšení plicních funkcí
bylo srovnatelné s dvakrát denně podávaným formoterolem (Studie 5 a 6; průměrný nárůst FEVAUC0-3 o 0,205 l ve srovnání s placebem; průměrný nárůst hodnoty trough FEV1 po 24 hodinách
o 0,108 l ve srovnání s placebem (p<0,0001)] a tiotropiem podávaným v inhalátoru HandiHaler jednou
denně (Studie 7 a 8; průměrný nárůst FEV1 AUC0-3 o 0,211 l ve srovnání s placebem; průměrný nárůst
hodnoty trough FEV1 po 24 hodinách o 0,129 l ve srovnání s placebem (p<0,0001)].

Dušnost, kvalita života ve vztahu ke zdraví, používání záchranné léčby, globální hodnocení pacienta

Index TDI (Transition Dyspnea Index) a dotazník SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire)
byly též zahrnuty v replikovaných, placebem a aktivní látkou kontrolovaných studiích trvajících
48 týdnů (Studie 1 a 2).

Po 24 týdnech nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl mezi přípravkem Striverdi Respimat,
formoterolem a placebem ve fokálním skóre TDI, a to díky neočekávanému zlepšení ve skupině
placeba v jedné ze studií (Tabulka 1); v post-hoc analýze, která zohlednila přerušení léčby ze strany
pacienta, byl rozdíl mezi přípravkem Striverdi Respimat a placebem významný.

Tabulka 1 Fokální skóre TDI po 24 týdnech léčby
Průměrná hodnota
změny vlivem léčby

Rozdíl vůči placebu
Průměr (hodnota p)
Primární
analýza
Placebo 1,5 (0,2)
Olodaterol 5 μg jednou
denně
1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704)
Formoterol 12 μg
dvakrát denně
1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718)

Post-hoc
analýza
Placebo 1,5 (0,2)
Olodaterol 5 μg jednou
denně
2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270)
Formoterol 12 μg
dvakrát denně
1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166)

Po 24 týdnech terapie Striverdi Respimat významně zlepšil průměrné celkové skóre SGRQ ve
srovnání s placebem (Tabulka 2); zlepšení byla pozorována ve všech 3 doménách SGRQ (příznaky,
aktivity, dopad onemocnění). U více pacientů léčených přípravkem Striverdi Respimat nastalo
zlepšení v celkovém skóre SGRQ větší než MCID (4 jednotky) ve srovnání s placebem (50,2 % oproti
36,4 %, p<0,0001).

Tabulka 2 Celková skóre SGRQ po 24 týdnech léčby
Průměr léčby
(změna od
výchozího
stavu)
Rozdíl vůči placebu
Průměr (hodnota p)
Celkové Výchozí 44,4
skóre Placebo 41,6 (-2,8)
Olodaterol 5 μg jednou denně 38,8 (-5,6) -2,8 (p=0,0034)
Formoterol 12 μg dvakrát denně 40,4 (-4,0) -1,2 (p=0,2009)

Pacienti léčení přípravkem Striverdi Respimat užívali méně úlevové léčby v podobě salbutamolu
v průběhu dne a noci ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

V každé studii trvající 48 týdnů zaznamenali pacienti léčení přípravkem Striverdi Respimat výraznější
zlepšení dýchacích potíží měřené pomocí stupnice PGR (Patient ́s Global Rating scale) ve srovnání
s placebo skupinou.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Striverdi Respimat u všech podskupin pediatrické populace v indikaci chronická
obstrukční plicní nemoc (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti

a. Všeobecný úvod

Informace o farmakokinetice olodaterolu byly získány u zdravých dobrovolníků a u pacientů
s diagnózou CHOPN a astmatu po perorálním inhalačním podání terapeutických a vyšších dávek.

Olodaterol vykázal lineární farmakokinetiku s nárůstem systémové expozice úměrným zvýšení dávky
po jednorázových inhalovaných dávkách 5 až 70 mikrogramů a po opakovaných jednou denně
inhalovaných dávkách 2 až 20 mikrogramů.

Při opakované inhalaci jednou denně bylo dosaženo rovnovážného stavu plazmatických koncentrací
olodaterolu po 8 dnech a rozsah expozice se zvýšil až 1,8krát v porovnání s podáním jednorázové
dávky.

b. Obecné charakteristiky léčivé látky po podání léčivého přípravku

Absorpce
Olodaterol obecně dosahuje maximální plazmatické koncentrace během 10 až 20 minut po inhalaci.
U zdravých dobrovolníků byla absolutní biologická dostupnost olodaterolu po inhalaci odhadnuta
přibližně na 30 %, zatímco absolutní biologická dostupnost byla nižší než 1 % při podání ve formě
perorálního roztoku. Systémová dostupnost olodaterolu po inhalaci je tedy dána zejména jeho plicní
absorpcí.

Distribuce
Olodaterol vykazuje multikompartmentovou dispoziční kinetiku po inhalaci stejně jako po
intravenózní aplikaci. Distribuční objem je vysoký (1110 l), což naznačuje rozsáhlou tkáňovou
distribuci. In vitro vazba [14C]olodaterolu na proteiny plasmy u člověka je nezávislá na koncentraci a
činí přibližně 60 %.
Olodaterol je substrátem transportérů P-gp, OAT1, OAT3 a OCT1. Olodaterol není substrátem
následně uvedených transportérů: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 a OCT3.

Biotransformace
Olodaterol je významně metabolizován přímou glukuronidací a O-demethylací na své methoxy
skupině, poté následuje konjugace. Ze šesti identifikovaných metabolitů se pouze nekonjugovaný
produkt demethylace váže na beta2-receptory. Tento metabolit však nelze detekovat v plazmě při
chronické inhalaci doporučené terapeutické dávky nebo dávek až 4x vyšších. Olodaterol je proto
považován za jedinou sloučeninu významnou pro farmakologický účinek.

Do O-demethylace olodaterolu jsou zapojeny izoenzymy CYP2C9 a CYP2C8 cytochromu P450 se
zanedbatelným příspěvkem CYP3A4, zatímco do tvorby glukuronidů olodaterolu bylo prokázáno
zapojení izoforem uridindifosfátglykosyltransferázy UGT2B7, UGT1A1, 1A7 a 1A9.

Eliminace
Celková clearance olodaterolu u zdravých dobrovolníků je 872 ml/min a renální clearance je
173 ml/min.

Po intravenózním podání olodaterolu značeného [14C] se 38 % radioaktivní dávky zjistilo v moči a
53 % bylo zjištěno ve stolici. Množství nezměněného olodaterolu zjištěného v moči po intravenózním
podání bylo 19 %. Po perorálním podání pouze 9 % radioaktivní látky (0,7 % nezměněného
olodaterolu) bylo zjištěno v moči, zatímco hlavní část byla zjištěna ve stolici (84 %). Více než 90 %
dávky bylo vyloučeno během 6 respektive 5 dní po intravenózním respektive perorálním podání. Po
inhalaci vylučování nezměněného olodaterolu močí během dávkového intervalu u zdravých
dobrovolníků v rovnovážném stavu představovalo 5-7 % dávky.

Plazmatické koncentrace olodaterolu po inhalaci klesají multifázicky s terminálním poločasem
přibližně 45 hodin.

c. Charakteristiky u pacientů

Farmakokinetická meta-analýza byla provedena s využitím údajů ze 2 kontrolovaných klinických
studií, které zahrnovaly 405 pacientů s diagnózou CHOPN a 296 pacientů s diagnózou astmatu, kteří
byli léčeni přípravkem Striverdi Respimat.

Analýza ukázala, že není potřeba žádná úprava dávky s ohledem na vliv věku, pohlaví a tělesné
hmotnosti na systémovou expozici u pacientů s diagnózou CHOPN po inhalaci přípravku Striverdi
Respimat.

Renální insuficience
Nenastalo žádné klinicky významné zvýšení systémové expozice u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Jaterní insuficience
Neobjevily se žádné důkazy svědčící pro rozdílné vylučování olodaterolu a nelišila se vazba na
proteiny mezi jedinci s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater a jejich zdravými
kontrolami. Studie u jedinců se závažnou poruchou funkce jater nebyla provedena.

Rasa
Srovnání farmakokinetických údajů ve studiích a napříč studiemi odhalilo trend k vyšší systémové
expozici u Japonců a dalších Asiatů oproti bělochům.
Nebyly identifikovány žádné bezpečnostní problémy v klinických studiích s délkou až jednoho roku
u bělochů a Asiatů s přípravkem Striverdi Respimat v dávkách až dvojnásobných oproti doporučené
terapeutické dávce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze při expozicích, které jsou považovány za
dostatečně nadhodnocené oproti maximální expozici u lidí, což svědčí pro malý význam v rámci
klinického používání.

Studie sledující genotoxický a kancerogenní potenciál neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Byl pozorován zvýšený výskyt mesovariálního leiomyomu u potkanů a děložního leiomyomu a
leiomyosarkomu u myší. To je považováno za účinek celé lékové třídy, který je pozorován u hlodavců
při dlouhodobé expozici vysokým dávkám ß2-agonistů. Až do současnosti nejsou ß2-agonisté
spojováni se vznikem zhoubných nádorů u lidí.

U potkanů se neobjevily žádné teratogenní účinky po inhalaci dávek až 1054 mikrogramů/kg/den
(přibližně 1600 násobek maximální doporučené denní inhalační dávky u lidí (MRHDID = the
maximum recommended human daily inhalation dose) u dospělých (5 mikrogramů) při přepočtu na
mg/m2). U březích králíků plemene NZW vedla podaná inhalovaná dávka 2489 mikrogramů/kg/den
olodaterolu (mnohonásobná expozice oproti MRHDID > 3500 na AUC0-24) k charakteristické fetální
toxicitě vyplývající ze stimulace beta-adrenergních receptorů; která zahrnovala nerovnoměrné
osifikace, zkrácení/ohnutí kostí, částečné rozevření oka, rozštěp patra, kardiovaskulární abnormality.
Žádné významné účinky nenastaly při inhalaci dávky 974 mikrogramů/kg/den (přibližně 1580 násobek
MRHDID u dospělých pacientů při přepočtu na mg/m2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid
Dihydrát dinatrium-edetátu
Čištěná voda
Kyselina citronová

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Doba použitelnosti náplně od prvního použití: 3 měsíce

Doba použitelnosti inhalátoru od prvního použití: 1 rok

Doporučené použití: 6 náplní na jeden inhalátor

Poznámka: Správné fungování inhalátoru RESPIMAT pro opakované použití bylo ověřeno testy při
použití inhalátoru pro uvolnění 540 vstřiků (což odpovídá použití 9 náplní).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Typ a materiál nádobky, která je v kontaktu s přípravkem:
Roztok je naplněn do polyethylen/polypropylenového zásobníku s polypropylenovým víčkem se
vsazeným silikonovým těsnícím kroužkem. Zásobník je vložen do hliníkové nádobky.
Jedna náplň obsahuje 4 ml roztoku k inhalaci.

Velikosti balení a inhalátory v balení:

Jednoduché balení: 1 inhalátor Respimat pro opakované použití a 1 náplň poskytující 60 vstřiků
(30 léčivých dávek).
Trojité balení: 1 inhalátor Respimat pro opakované použití a 3 náplně, každá poskytující 60 vstřiků
(30 léčivých dávek).
Balení s jednou náplní: 1 náplň poskytující 60 vstřiků (30 léčivých dávek).
Balení se třemi náplněmi: 3 náplně, každá poskytující 60 vstřiků (30 léčivých dávek).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/111/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 2.