SOJOURN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sojourn 100% tekutina k inhalaci parou

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

100% sevofluranum

Pomocná látka se známým účinkem:
Žádná

Konečný přípravek obsahuje pouze léčivou látku, viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tekutina k inhalaci parou
Čirá, bezbarvá, těkavá kapalina

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Indukce a udržování celkové anestezie u dospělých i pediatrických pacientů každého věku, včetně
plně donošených novorozenců (podrobnosti o věku viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Premedikace se má zvolit dle potřeb každého pacienta a dle uvážení anesteziologa.

Chirurgická anestezie:

Sevofluran je nutné podávat pomocí speciálně kalibrovaného odpařovače pro použití s přípravkem
Sojourn, takže lze přesně kontrolovat podávanou koncentraci.

Hodnoty MAC (minimální alveolární koncentrace) sevofluranu se snižují s věkem a s přidáním
oxidu dusného. Pro požadovaný účinek má být dávkování upraveno pro každého jedince a titrováno
pro dosažení požadovaného účinku s ohledem na věk a klinický stav pacienta. Níže uvedená
tabulka udává průměrné hodnoty MAC pro různé věkové skupiny.




Tabulka 1: Hodnoty MAC pro dospělé a pediatrické pacienty podle věku
Věk pacienta (roky) Sojourn 100% tekutina
k inhalaci parou
v kyslíku
Sojourn 100% tekutina
k inhalaci parou v 65%
N2O/35% O0–1 měsíc* 3,3 % 2,0 %**
až < 6 měsíců 3,0 %
měsíců až < 3 roky 2,8 %
3–12 2,5 %
25 2,6 % 1,4 %
40 2,1 % 1,1 %
60 1,7 % 0,9 %
80 1,4 % 0,7 %

* Plně donošení novorozenci. Hodnota MAC pro nedonošené novorozence nebyla
určena.
** U pediatrických pacientů ve věku 1 až < 3 roky byl použit 60% N2O/40% O2.

Indukce anestezie
Dávkování má být upraveno pro každého jedince a titrováno pro dosažení požadovaného účinku s
ohledem na věk a klinický stav pacienta. Lze podat krátkodobě působící barbiturát či jinou
intravenózní indukční látku, po které bude následovat inhalace sevofluranu.

Indukce anestezie sevofluranem lze dosáhnout inhalací 0,5–1,0% sevofluranu v kyslíku (O2) s nebo
bez oxidu dusného (N2O) se zvyšováním koncentrace v krocích po 0,5–1,0% sevofluranu až na
maximální hodnotu 8 % pro děti i dospělé, až bude dosaženo požadované hloubky anestezie.

U dospělých vdechované koncentrace až do 5 % přípravku Sojourn obvykle vedou k chirurgické
anestezii do méně než 2 minut. U dětí vdechované koncentrace až do 7 % sevofluranu obvykle
vedou k chirurgické anestezii do méně než 2 minut.

Udržování anestezie
Chirurgické úrovně anestezie lze udržovat inhalací 0,5–3 % sevofluranu v O2 se
souběžným použitím N2O či bez něj.

Probouzení:
Doby probouzení jsou při anestezii přípravkem Sojourn obecně krátké. Pacienti proto mohou
potřebovat časná pooperační analgetika. Po ukončení podávání všech anestetik mají být pacientovy
dýchací cesty až do úplného probuzení ventilovány 100% kyslíkem.

Starší lidé:
MAC se snižuje s rostoucím věkem. Průměrná koncentrace sevofluranu k dosažení MAC je u
80letého pacienta přibližně 50 % koncentrace potřebné ve věku 20 let.

Pediatrická populace:

V tabulce 1 naleznete hodnoty MAC pediatrických pacientů podle věku při použití v kyslíku se
současným použitím oxidu dusného nebo bez něj.


Porucha funkce ledvin
Vzhledem k malému počtu studovaných pacientů s poruchou funkce ledvin (výchozí hladina sérového
kreatininu vyšší než 1,5 mg/dl) nebyla bezpečnost podávání sevofluranu v této skupině plně stanovena.
Sevofluran proto má být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání

Inhalační použití. Sevofluran musí být podáván buď obličejovou maskou, nebo endotracheální
rourkou. Sevofluran má být podáván pouze osobami vyškolenými v podávání celkové anestezie. Musí
být k dispozici vybavení pro zajištění dýchacích cest, umělou ventilaci, obohacování kyslíkem
a oběhovou resuscitaci. Sevofluran se má podávat prostřednictvím odpařovače specificky
kalibrovaného pro použití se sevofluranem tak, aby mohla být podávaná koncentrace přesně
kontrolována. Pokud je absorbent oxidu uhličitého vyschlý, musí se před použitím sevofluranu
vyměnit (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Sevofluran se nemá používat u pacientů se známou nebo suspektní hypersenzitivitou na sevofluran či
jiná halogenovaná anestetika (např. v případě anamnézy poruchy funkce jater, horečky nebo
leukocytózy neznámé příčiny po narkóze jednou z těchto látek).

Sevofluran je také kontraindikován u pacientů se známou nebo suspektní genetickou dispozicí pro
maligní hypertermii.

Sevofluran je kontraindikován u pacientů, u kterých je kontraindikována celková anestezie.

Sevofluran se nesmí používat u pacientů s anamnézou nevysvětlených středně závažných až
závažných poruch funkce jater se žloutenkou, horečkou a/nebo eosinofilií ve spojení
s halogenovanými anestetiky.

Sevofluran se nesmí používat u pacientů s anamnézou potvrzené hepatitidy následkem použití
halogenovaného inhalačního anestetika nebo s anamnézou neobjasněné středně těžké až těžké jaterní
dysfunkce se žloutenkou, horečkou a eosinofilií po anestezii sevofluranem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sevofluran může způsobovat respirační depresi, což může být dále posilováno narkotickou
premedikací nebo dalšími látkami, které způsobují respirační depresi. Respirace má být monitorovaná
a v případě potřeby asistovaná.

Sevofluran smí podávat pouze osoby vyškolené v podávání celkové anestezie. K okamžité dispozici
musí být prostředky pro udržování průchodnosti dýchacích cest, pro umělou plicní ventilaci,
obohacování kyslíkem a pro oběhovou resuscitaci. Všichni pacienti uspávaní sevofluranem musí být
neustále monitorováni, sledován musí být mimo jiné jejich elektrokardiogram (EKG), krevní tlak
(TK), saturace kyslíkem a koncentrace oxidu uhličitého při výdechu (CO2).

Koncentrace sevofluranu podávaného z odpařovače musí být přesně známá. Jelikož těkavá anestetika
se liší svými fyzikálními vlastnostmi, musí se používat pouze odpařovače specificky kalibrované pro
sevofluran. Podávání celkové anestezie musí být individualizované na základě reakce pacienta.
Hypotenze a respirační deprese se zvyšují s prohlubující se anestezií.
Během používání halogenovaných inhalačních anestetik, jako je sevofluran, se v ojedinělých případech
může vyvinout AV junkční rytmus, zvláště pokud bylo předtím podáno vagolytické léčivo, jako je
atropin.

Probuzení doprovázené deliriem je asi 2-3krát častější u malých dětí do šesti let než u dospělých.
Agitovanost během probouzení z anestezie byla u malých dětí hlášena častěji u anestetik s krátkou
dobou probouzení jako je sevofluran, ve srovnání s některými jinými anestetiky s delší dobou
probouzení, jako je propofol a halotan. Rychlý nástup u dětí může být spojen s agitovaností a
nedostatkem spolupráce (asi ve 25 % případů).

Stejně jako u jiných halogenovaných inhalačních anestetik má sevofluran dilatační účinek na
systémový a koronární arteriální systém. Proto má být sevofluran používán s opatrností u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a je důležité udržovat normální hemodynamiku, aby se u těchto
pacientů zabránilo ischemii myokardu.

Maligní hypertermie
U citlivých jedinců může inhalace anestetických látek vést k hypermetabolickému stavu kosterní
svaloviny, který následně vede k vyšším požadavkům na kyslík a ke klinickému syndromu známému
jako maligní hypertermie. Tento klinický syndrom je signalizovaný hyperkapnií a může zahrnovat
rigiditu svalů, tachykardii, tachypnoe, cyanózu, arytmie a/nebo kolísavý krevní tlak. Některé z těchto
nespecifických příznaků se mohou rovněž objevit v průběhu lehké anestezie, akutní hypoxie,
hyperkapnie a hypovolemie.

V klinických studiích byl hlášen jeden případ maligní hypertermie. Hlášení po uvedení na trh navíc
také uváděla případy maligní hypertermie. Některá z těchto hlášení byla fatální.

Léčba zahrnuje ukončení podávání spouštěcích látek (např. sevofluranu), podávání intravenózního
dantrolenu sodného (dodatečné informace k ošetřování pacienta naleznete v informacích
k předepisování intravenózní sodné soli dantrolenu) a aplikaci podpůrné léčby. Taková léčba zahrnuje
energickou snahu o obnovení tělesné teploty na normální hodnotu, respirační a oběhovou podporu dle
indikace a upravení odchylek od tekutinové, elektrolytické a acidobazické rovnováhy. Později se
může objevit selhání ledvin. Je třeba sledovat objem vylučované moči a udržovat ho. Použití
inhalačních anestetik bylo spojeno s vzácným zvýšením sérových hladin draslíku, které vedly
k srdečním arytmiím a smrti u pediatrických pacientů během pooperačního období.

Perioperační hyperkalémie
Použití inhalačních anestetických látek je spojováno se vzácnými případy zvýšení hladin draslíku v
séru, které vedlo k srdečním arytmiím a smrti u pediatrických pacientů během pooperačního období.
Nejvíce citliví se zdají být pacienti s latentním i s vyvinutým neuromuskulárním onemocněním,
obzvláště Duchennovou svalovou dystrofií. Většina případů, ne však všechny, byla spojena se
souběžným užíváním sukcinylcholinu. Tito pacienti rovněž vykazovali významné nárůsty hladin
sérové kreatinkinázy a v některých případech změny v moči odpovídající myoglobinurii. I přes
podobnost s obrazem maligní hypertermie nevykazoval žádný z těchto pacientů známky nebo
příznaky svalové rigidity nebo hypermetabolického stavu. Doporučuje se časná a agresivní intervence
v podobě léčby hyperkalémie a rezistentních arytmií a následné vyšetření na latentní neuromuskulární
onemocnění. Při podezření na neuromuskulární onemocnění má proběhnout další hodnocení.

Byla zaznamenána ojedinělá hlášení prodloužení intervalu QT, velmi vzácně spojená s torsade de
pointes (ve výjimečných případech fatální). Při podávání sevofluranu citlivým pacientům je třeba dbát
opatrnosti.

U pediatrických pacientů s Pompeho chorobou byly hlášeny ojedinělé případy ventrikulární arytmie.

Při podávání celkové anestezie, včetně sevofluranové, pacientům s mitochondriálními onemocněními
je třeba dbát opatrnosti.

Jaterní poruchy
Po uvedení na trh byly velmi vzácně hlášeny případy mírné, střední a těžké pooperační dysfunkce
jater nebo hepatitidy, se žloutenkou nebo bez ní.

Použití sevofluranu u pacientů s prodělávaným jaterním onemocněním a u pacientů ošetřovaných léky
se známým účinkem působícím jaterní dysfunkci se má provádět na základě klinického úsudku.
U pacientů, u nichž došlo k poškození jater, žloutence, nevysvětlené teplotě nebo eosinofilii po
podání dalších inhalačních anestetik, se doporučuje vyhýbat se podávání sevofluranu, pokud je možná
anestezie s použitím nitrožilních léčivých přípravků nebo regionální anestezie (viz bod 4.8).

Pacienti s opakovanou expozicí během relativně krátkého intervalu vůči halogenovaným
uhlovodíkům, včetně sevofluranu, mohou mít zvýšené riziko poranění jater.

Všeobecné informace
Při udržování anestezie vede zvyšování koncentrace sevofluranu ke snížení krevního tlaku v závislosti
na dávce. Nadměrný pokles krevního tlaku může být spojen s hloubkou anestezie, v takových
případech může být tento pokles upraven snížením vdechované koncentrace sevofluranu. V důsledku
nerozpustnosti sevofluranu v krvi se mohou objevit rychleji hemodynamické změny, než u některých
jiných těkavých anestetik. Zvláštní pozornost je nutno věnovat výběru dávky u hypovolemických
a hypotenzních pacientů, čili pacientů, kteří jsou nějakým způsobem hemodynamicky narušení,
například z důvodu souběžné medikace.

Jako u všech anestetik je udržování hemodynamické stability důležité k předcházení ischemie
myokardu u pacientů s onemocněním koronárních tepen.

Pozornost je třeba věnovat při použití sevofluranu v porodnické anestezii, protože relaxační účinek na
dělohu může zvýšit riziko děložního krvácení (viz bod 4.6).

Před propuštěním z pooperačního pokoje je nutno pečlivě vyhodnotit probuzení pacienta z celkové
anestezie. Se sevofluranem obvykle dochází k rychlému probuzení pacienta z narkózy, takže může
být potřeba časné pooperační léčby bolesti. Ačkoli obnova vědomí po podání sevofluranu obecně
probíhá v řádu minut, vliv narkózy na intelektuální funkce po dobu následujících dvou až tří dnů
nebyl studován. Stejně jako u jiných anestetik mohou po dobu několika dní po podání přetrvávat malé
změny v náladě (viz bod 4.7).

Výměna vysušeného absorbentu CO2:
Byly hlášeny vzácné případy nadměrné tvorby tepla, kouře a/nebo spontánního požáru v anestetickém
zařízení při použití sevofluranu spolu s vysušeným absorbentem CO2, specificky s absorbenty, které
obsahují hydroxid draselný (např. Baralyme). Neobvykle opožděný nárůst či neočekávaný pokles
koncentrace vdechovaného sevofluranu v porovnání s nastavením odpařovače může být spojen s
nadměrným zahříváním nádoby pro absorpci CO2.

Když dojde k vyschnutí absorbentu CO2, například po delší době průtoku suchého plynu přes nádobu
pro absorpci CO2, může nastat exotermická reakce s urychlenou degradací sevofluranu za vzniku
degradačních produktů. Degradační produkty sevofluranu (methanol, formaldehyd, oxid uhelnatý a
sloučeniny A, B, C a D) byly zaznamenány v respiračním obvodu experimentálního anestetického
přístroje používajícího vysušené absorbenty CO2 a maximální koncentrace sevofluranu (8 %) po delší
dobu (≥ 2 hodiny). Koncentrace formaldehydu, zaznamenané v anesteziologickém respiračním
obvodu (s použitím absorbentu obsahujícího hydroxid sodný), byly konzistentní s hladinami, o
kterých je známo, že působí mírné podráždění dýchacího systému. Klinický význam degradačních
produktů zaznamenaných v tomto extrémním experimentálním modelu není znám.

Jestliže má zdravotnický pracovník podezření, že došlo k vyschnutí absorbentu CO2, musí ho vyměnit
před dalším použitím těkavého anestetika (jako je sevofluran). Je třeba vzít v úvahu, že barva
indikátoru se nemusí vždy v důsledku vysušení změnit. Nepřítomnost významné změny barvy nelze
proto chápat jako potvrzení adekvátní hydratace. Absorbenty CO2 se mají rutinně vyměňovat bez
ohledu na stav barevného indikátoru (viz bod 6.6).

Porucha funkce ledvin:
I když jsou údaje z kontrolovaných klinických studií s nízkým průtokem omezené, nálezy u pacientů
a ze studií na zvířatech ukazují, že existuje potenciál poškození ledvin, který je pravděpodobně
důsledkem působení sloučeniny A. Sevofluran se proto má u pacientů s ledvinovou nedostatečností
používat opatrně. Studie provedené na zvířatech a u lidí ukazují, že sevofluran podávaný v dávce
vyšší než 2 MAC hodiny při průtoku čerstvého plynu < 2 l/min může být spojen s proteinurií
a glykosurií. Viz rovněž bod 5.1.

V některých klinických studiích na potkanech byla u zvířat vystavených hladinám sloučeniny A
(pentafluoroisopropenyl fluoromethyl ether (PIFE)) pozorována nefrotoxicita vyšší, než při rutinní
klinické praxi. U lidí je třeba vzít v úvahu všechny faktory vedoucí k expozici sloučeninou A,
obzvláště dobu expozice, průtok čerstvého plynu a koncentraci sevofluranu.

Koncentrace vdechovaného sevofluranu a čerstvého plynu se má upravit tak, aby byla
minimalizována expozice sloučenině A. Expozice sevofluranem nemá překročit 2 MAC hodiny při
průtoku čerstvého plynu 1 až < 2 l/min. Průtok čerstvého plynu < 1 l/min se nedoporučuje.

Mechanismus této renální toxicity u potkanů není znám a její relevance u člověka nebyla stanovena.
(Viz bod

5.3, Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti, kde jsou uvedeny další podrobnosti.)

Sevofluran je třeba podávat s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin (GFR ≤ 60 ml/min).
Pooperačně se má sledovat funkce ledvin.

Neurochirurgie a neuromuskulární poruchy:
U pacientů s rizikem zvýšení intrakraniálního tlaku je třeba dbát na opatrné podávání sevofluranu ve
spojení s postupy pro snížení intrakraniálního tlaku (např. hyperventilace).

Záchvaty (křeče):
Ve spojení s použitím sevofluranu byly vzácně hlášeny případy záchvatů.
Použití sevofluranu bylo spojeno se záchvaty u dětí, dospívajících i dospělých s predisponujícími
rizikovými faktory i bez nich. Před použitím sevofluranu u pacientů s rizikem záchvatů je nutné
klinické vyhodnocení. U dětí je třeba omezit hloubku anestezie. EEG může umožnit optimalizaci
dávky sevofluranu a pomoci zabránit vývoji záchvatové aktivity u pacientů s predispozicí k
záchvatům (viz bod 4.4,

Pediatrická populace).

Pediatrická populace:

Použití sevofluranu je spojováno se záchvaty. K mnoha z nich došlo u dětí i dospívajících, s
počátkem ve věku 2 měsíců, přičemž většina z nich neměla predispoziční rizikové faktory. U pacientů
s rizikem záchvatů se má při použití sevofluranu postupovat na základě klinického úsudku (viz bod
4.4, Záchvaty).

U dětí byly pozorovány dystonické pohyby (viz bod 4.8).

Downův syndrom
Významně vyšší prevalence a stupeň bradykardie byly hlášeny u dětí s Downovým syndromem
během a po indukci sevofluranem.

Zkušenosti s opakovanou expozicí sevofluranu jsou velmi omezené. Nevyskytly se však žádné zjevné
rozdíly v nežádoucích příhodách mezi první a následnou expozicí.

Sevofluran se má používat s opatrností u pacientů s myastenia gravis.

Podobně jako další halogenovaná anestetika může sevofluran během indukce způsobovat kašel.

Sevofluran může způsobovat prodloužení QTc intervalu. V klinické praxi to vzácně vede k torsade
des pointes. Sevofluran se má podávat s opatrností rizikovým pacientům, jako jsou starší osoby
a pacienti s diagnózou kongenitálního prodloužení QTc.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U sevofluranu bylo prokázáno, že je bezpečný a účinný, pokud se podává souběžně s širokým
výběrem látek, na které lze běžně narazit při chirurgických zákrocích, například s látkami pro léčbu
centrálního nervového systému, látkami pro léčbu vegetativního systému, relaxanty kosterní
svaloviny, antiinfekčními látkami včetně aminoglykosidů, hormony a syntetickými substituenty,
krevními deriváty a kardiovaskulárními léčivy, včetně epinefrinu.

Betasympatomimetika a alfa- a betasympatomimetika

Jsou-li během narkózy sevofluranem podávána betasympatomimetika, jako je isoprenalin, a alfa- a
betasympatomimetika, jako jsou adrenalin a noradrenalin, je zapotřebí opatrnosti z důvodu možného
rizika vzniku komorové arytmie. Dávkování adrenalinu a noradrenalinu používaného pro lokální
hemostatické účinky podkožní nebo gingivální injekcí je třeba omezit například na 0,1 mg epinefrinu
během 10 minut nebo 0,3 mg během jedné hodiny u dospělých. Parenterální podání adrenalinu a
noradrenalinu se nedoporučuje.

Sukcinylcholin

Současné podávání sukcinylcholinu s inhalačními anestetiky bylo spojeno se vzácným zvýšením
sérových hladin draslíku, které mělo za následek srdeční arytmie a úmrtí u pediatrických pacientů
během pooperačního období.

Amfetaminové deriváty

Použití amfetaminů a jejich derivátů a také efedrinu a jeho derivátů může způsobit předoperační
hypertenzní krizi. Preferuje se přerušit léčbu několik dnů před operací.

Neselektivní inhibitory MAO

Riziko kritického kolapsu v průběhu operace nelze vyloučit, neboť bylo pozorováno v souvislosti
s jinými halogenovanými inhalačními anestetiky. Obecně se doporučuje ukončit léčbu 2 týdny před
operací.

Antagonisté vápníku

Sevofluran může vést k významné hypotenzi u pacientů léčených antagonisty vápníku, zejména
deriváty dihydropyridinu.

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání antagonistů vápníku a inhalačních anestetik z důvodu
rizika aditivního negativně inotropního působení.

Epinefrin/Adrenalin

Sevofluran je podobný isofluranu ve svém senzibilizačním účinku na myokard vůči arytmogenním
účinkům exogenně podávaného adrenalinu. Prahová dávka adrenalinu vyvolávající vícečetné
komorové arytmie byla stanovena na 5 μg/kg.

Nepřímo působící sympatomimetika

Při současném používání sevofluranu a nepřímo působících sympatomimetických přípravků
(amfetaminů, efedrinů) existuje riziko akutní hypertenzní epizody.

Beta blokátory

Sevofluran může zvyšovat negativní inotropní, chronotropní a dromotropní účinky beta blokátorů
(blokováním kardiovaskulárních kompenzačních mechanizmů). Pacienty je třeba varovat před
přerušením užívání beta blokátorů a je třeba se vyvarovat jakéhokoliv náhlého přerušení léčby.
Anesteziologa je třeba informovat o léčbě beta blokátory.

Verapamil

Porucha atrioventrikulárního vedení byla pozorována, když se verapamil a sevofluran podávaly ve
stejném čase.

Induktory CYP2E
Léčivé přípravky a látky, které zvyšují aktivitu CYP2E1 (izoenzymu cytochromu P450), jako
například isoniazid a alkohol, mohou zvyšovat metabolizmus sevofluranu a vést k významným
nárůstům plazmatických koncentrací fluoridu. Souběžné použití sevofluranu a isoniazidu může
zesilovat hepatotoxický účinek isoniazidu. Vzhledem k možné indukci metabolismu má být léčba
isoniazidem přerušena 1 týden před operací a znovu zahájena nejdříve 15 dní po operaci.


Třezalka tečkovaná

U pacientů dlouhodobě léčených třezalkou tečkovanou byla při použití halogenovaných inhalačních
anestetik hlášena těžká hypotenze a opožděné probouzení z anestezie.

Barbituráty

Podávání sevofluranu je kompatibilní s barbituráty, propofolem a dalšími běžně používanými
intravenózními anestetiky. Po použití intravenózního anestetika může být požadována nižší
koncentrace sevofluranu.

Benzodiazepiny a opioidy

Předpokládá se, že benzodiazepiny a opioidy snižují MAC sevofluranu stejným způsobem, jako
ostatní inhalační anestetika. Podávání sevofluranu je kompatibilní s benzodiazepiny a opioidy tak, jak
se běžně užívají v chirurgické praxi.

Pokud se opioidy jako alfentanil a sufentanil kombinují se sevofluranem, může dojít k synergickému
poklesu srdeční frekvence, krevního tlaku a dechové frekvence.

Oxid dusný

Pokud se sevofluran podává v kombinaci s oxidem dusným, jeho MAC se snižuje jako v případě
jiných halogenovaných těkavých anestetik. Ekvivalent hodnoty MAC se sníží přibližně o 50 % u
dospělých a přibližně o 25 % u pediatrických pacientů (viz bod 4.2, Udržování).

Neuromuskulární blokátory

Jako jiná inhalační anestetika má také sevofluran vliv na intenzitu a dobu trvání neuromuskulární
blokády způsobené nedepolarizujícími svalovými relaxanty. Když se používá jako doplněk k
alfentanilové/N2O anestezii, umocňuje sevofluran neuromuskulární blok indukovaný pankuroniem,
vekuroniem nebo atrakuriem. Úpravy dávkování těchto svalových relaxans, když se podávají spolu se
sevofluranem, jsou podobné úpravám požadovaným u isofluranu. Účinek sevofluranu na
sukcinylcholin a dobu trvání depolarizující neuromuskulární blokády nebyl studován.

Redukce dávky neuromuskulárních blokátorů během indukce anestezie může způsobit opožděný
nástup podmínek vhodných pro endotracheální intubaci nebo adekvátní svalovou relaxaci, protože
umocnění nervosvalových blokátorů lze pozorovat několik minut po zahájení podávání sevofluranu.
Účinek nedepolarizujících myorelaxancií lze antagonizovat neostigminem.


Z nedepolarizujících látek byly studovány interakce s vekuroniem, pankuroniem a atrakuriem. Při
nepřítomnosti specifických nařízení a směrnic: (1) při endotracheální intubaci nesnižujte dávku
nedepolarizujícího svalového relaxans; a (2) během udržování anestezie se dávka nedepolarizujícího
svalového relaxans bude pravděpodobně muset snížit úměrně jako během anestezie pomocí
N2O/opioidů. Podávání doplňkových dávek svalového relaxans se má řídit podle odpovědi na
nervovou stimulaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Neexistují žádné adekvátní a dobře
kontrolované studie na těhotných ženách. Sevofluran se proto v těhotenství smí používat pouze,
pokud je to zcela nezbytné.

Začátek porodu a jeho průběh

Bezpečnost sevofluranu u matek i dětí byla prokázána v klinické studii jeho použití pro anestezii
během císařského řezu. Bezpečnost sevofluranu na začátku a v průběhu vaginálního porodu nebyla
prokázána. Při porodní anestezii je třeba dbát opatrnosti z důvodu relaxačních účinků sevofluranu na
dělohu a zvyšování děložního krvácení.

Kojení

Není známo, zda se sevofluran nebo jeho metabolity vylučují u lidí do mateřského mléka. Při
podávání sevofluranu kojícím matkám je třeba dbát opatrnosti.

Fertilita

Reprodukční studie u potkanů a králíků s dávkami až do 1 MAC neukázaly žádné prokazatelné
poruchy plodnosti způsobené sevofluranem.

Sevofluran se má používat během těhotenství pouze v případech, kdy je to jasně indikováno.

Existuje zvýšené riziko krvácení z dělohy v důsledku relaxačního účinku sevofluranu na dělohu.

Použití na začátku a během porodu je omezeno na jednu malou studii při císařském řezu.

Studie na zvířatech ukázaly, že sevofluran není teratogenní.

Reprodukční studie u potkanů a králíků (dávky do 1 MAC) neukázaly žádný vliv na samčí a samičí
reprodukční schopnosti. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné známky fetální toxicity.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stejně jako u jiných látek, mají být pacienti informováni, že provádění činností, které vyžadují plnou
pozornost, jako je například obsluha motorových vozidel nebo nebezpečných strojů, může být po
nějakou dobu po celkové anestezii negativně ovlivněno (viz bod 4.4).

Pacient nemá po určitou dobu po narkóze sevofluranem řídit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Jako u všech silných inhalačních anestetik, může sevofluran v závislosti na dávce způsobovat útlum
dýchacího a oběhového systému. Většina nežádoucích reakcí je z hlediska závažnosti slabá až středně
závažná a svým trváním dočasná. Během období po operaci je často pozorována nauzea a zvracení,
s podobnou četností jako u jiných inhalačních anestetik. Tyto účinky jsou běžným následkem operace
a celkové anestezie a mohou být spojené s použitím inhalačního anestetika a dalších látek podaných
během operace či po operaci nebo mohou být reakcí pacienta na operaci. Nejčastěji hlášené nežádoucí
účinky byly následující:

U dospělých pacientů: hypotenze, nauzea a zvracení;

U starších pacientů: bradykardie, hypotenze a nauzea a;

U pediatrických pacientů: agitovanost, kašel, zvracení a nauzea.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Údaje o nežádoucích účincích jsou odvozené z kontrolovaných klinických studií provedených ve
Spojených státech a Evropě na více než 3200 pacientech. Typ, závažnost a frekvence nežádoucích
účinků u pacientů používajících sevofluran byly srovnatelné s nežádoucími příhodami u pacientů
léčených dalšími inhalačními anestetiky.

Nejčastější nežádoucí příhody spojené s sevofluranem celkově byly nauzea (24 %) a zvracení (17 %).
Agitovanost se objevila často u dětí (23 %).

Všechny nežádoucí účinky z klinických hodnocení a zkušeností po uvedení na trh, pravděpodobně
spojené s použitím sevofluranu, jsou uvedené v následující tabulce podle třídy orgánových systémů
MedDRA, preferovaných termínů a četnosti. Jsou používány následující kategorie četnosti: velmi
časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), méně časté (> 1/1 000, < 1/100), vzácné (> 1/10 000,
< 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), včetně ojedinělých hlášení. Nežádoucí účinky po uvedení na
trh jsou hlášené dobrovolně z populace s neznámou mírou expozice. Není možné určit skutečnou
incidenci nežádoucích účinků a jejich frekvence proto „není známá“. Typ, závažnost a četnost
nežádoucích účinků u pacientů se sevofluranem v klinických studiích byly srovnatelné
s nežádoucími účinky u pacientů s referenčním lékem.

Údaje o nežádoucích reakcích odvozené z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh

Souhrn nejčastějších nežádoucích reakcí odvozených z klinických studií sevofluranu
a zkušeností po uvedení na trh
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému Není známo Anafylaktické reakceAnafylaktoidní reakce
HypersensitivitaPoruchy krve a lymfatického
systému
Méně časté Leukopenie
Leukocytóza
Psychiatrické poruchy Velmi časté Agitovanost
Méně časté Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému Časté

Somnolence
Závratě
Bolest hlavy
Křeče2, Není známo Dystonie
Zvýšený intrakraniální tlak
Srdeční poruchy Velmi časté Bradykardie
Časté Tachykardie
Méně časté Kompletní atrioventrikulární blok
Srdeční arytmie (včetně komorové
arytmie)
Síňová fibrilace
Arytmie
Ventrikulární extrasystoly
Není známo Supraventrikulární extrasystoly
Extrasystoly (komorové,
supraventrikulární, bigeminicky vázané)
Zástava srdceVentrikulární fibrilace
Torsade de pointes,
Ventrikulární tachykardie
EKG – prodloužení QT
Cévní poruchy Velmi časté Hypotenze
Časté Hypertenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Poruchy dýchání
Respirační deprese
Laryngospasmus
Obstrukce dýchacích cest
Méně časté Plicní edém
Není známo Apnoe
Hypoxie
Astma
Bronchospasmus
DyspnoeSípotZadržování dechu
Gastrointestinální poruchy Velmi časté

Zvracení
Nauzea
Časté Zvýšená sekrece slin
Není známo Pankreatitida
Poruchy metabolismu
a výživy
Není známo Hyperkalémie
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté Retence moči
Glykosurie
Není známo Tubulointersticiální nefritida
Poruchy jater a žlučových cest Není známo Hepatitida1, Selhání jater1, Jaterní nekróza1, Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo Kontaktní dermatitidaPruritus
VyrážkaOtok obličejeKopřivka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Není známo Svalová rigidita
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Třesavka
Pyrexie
Není známo Hrudní diskomfortMaligní hypertermie1, Edém
Vyšetření Časté Abnormální glykemie,
Abnormální testy funkce jaterAbnormální počet bílých krvinek
Zvýšená hladina fluoridů v krviZvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Není známo Zvýšený sérový kreatinin
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v
krvi
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Časté Hypotermie
1 Viz bod 4.8, Popis vybraných nežádoucích reakcí.
Viz bod 4.4.
Viz bod 4.8,

Pediatrická populace.

Za podmínek použití sevofluranu se pouze vzácně vyskytly hlášení srdeční zástavy po uvedení na trh.
Byly hlášeny občasné případy přechodných změn v testech funkce jater při použití sevofluranu
a referenčních látek.

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Během či po narkóze sevofluranem může dojít k dočasnému zvýšení hodnot anorganického fluoridu
v séru. Koncentrace anorganického fluoridu obvykle vrcholí v průběhu dvou hodin po ukončení
narkózy sevofluranem a na hodnoty před operací se vrací do 48 hodin. V klinických studiích nebyly
zvýšené koncentrace fluoridu spojené s poškozením funkce ledvin.

Existují vzácná hlášení pooperační hepatitidy. Po uvedení na trh se navíc vyskytla pouze vzácná
hlášení o selhání jater a nekróze jater, spojená s použitím silných těkavých anestetických látek, včetně
sevofluranu. Skutečnou incidenci těchto událostí a jejich vztah k sevofluranu však nebylo možné s
určitostí stanovit (viz bod 4.4).

Vzácně byla obdržena hlášení o přecitlivělosti (včetně kontaktní dermatitidy, vyrážky, dyspnoe,
sípání, nepříjemných pocitů na prsou, otoku obličeje, otoku víček, erytému, kopřivky, svědění,
bronchospasmu, anafylaktické a anafylaktoidní reakce), obzvláště ve spojení s dlouhodobou expozicí
inhalačních anestetických látek, včetně sevofluranu, na pracovišti.

U citlivých jedinců mohou silné inhalační anestetické látky spouštět hypermetabolický stav kosterní
svaloviny, vedoucí k vyšším požadavkům na kyslík a ke klinickému syndromu známému jako
maligní hypertermie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Použití sevofluranu je spojováno se záchvaty. K mnoha z nich došlo u dětí i dospívajících, s počátkem
ve věku 2 měsíců, přičemž většina pacientů neměla predispoziční rizikové faktory. Několik případů
neuvádí žádnou souběžnou medikaci a minimálně jeden případ byl potvrzen pomocí
elektroencefalografie (EEG). Ačkoli mnoho případů byly ojedinělé záchvaty, které odezněly
spontánně nebo po léčbě, byly rovněž hlášeny případy vícečetných záchvatů. Záchvaty se objevily
během nebo krátce po indukci anestezie sevofluranem, během probouzení a během pooperační péče
až do doby jednoho dne po anestezii. U pacientů s možným rizikem záchvatů je třeba při použití
sevofluranu postupovat na základě klinického úsudku (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova
100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování zahrnují respirační depresi a oběhovou nedostatečnost.

V případě předávkování je třeba postupovat následovně: ukončete podávání léčivého přípravku,
zajistěte volné dýchací cesty a začněte asistovanou či řízenou ventilaci čistým kyslíkem; udržujte
kardiovaskulární funkce.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anestetika celková; halogenované uhlovodíky, ATC kód: N01AB
Změny v klinických účincích sevofluranu rychle sledují změny ve vdechované koncentraci.
Sevofluran je halogenované metyl-izopropyl éterové inhalační anestetikum s rychlou indukcí a
ukončením anestezie. Hodnota MAC (minimální alveolární koncentrace) závisí na věku (viz bod 4.2).

Sevofluran způsobuje ztrátu vědomí, reverzibilní odstranění bolesti a motorické aktivity, potlačení
autonomních reflexů, depresi kardiorespiračních funkcí. Tyto účinky jsou závislé na dávce.

Sevofluran má nízký rozdělovací koeficient krev/plyn (0,65), což vede k rychlému probuzení
z anestezie.

Kardiovaskulární účinky

Jako u všech ostatních inhalačních látek snižuje sevofluran kardiovaskulární funkci v závislosti na
dávce. V jedné studii u dobrovolníků vedlo zvýšení koncentrace sevofluranu ke snížení středního
arteriálního tlaku, ale nedošlo ke změně srdeční frekvence. Sevofluran v této studii neměnil
plazmatické koncentrace noradrenalinu. Sevofluran vyvolává senzibilizaci myokardu k arytmogenním
účinkům exogenně podávaného adrenalinu. Tato senzibilizace je podobná jako u isofluranu.

Účinky na nervový systém

U pacientů s normálním nitrolebním tlakem (NLT) měl sevofluran minimální vliv na NLT a zachoval
odpověď na CO2. Bezpečnost sevofluranu byla zkoumána u pacientů se zvýšeným NLT. U pacientů s
rizikem zvýšení NLT je třeba sevofluran podávat s opatrností ve spojení s manévry snižujícími NLT.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nízká rozpustnost sevofluranu v krvi má vést k alveolárním koncentracím, které rychle vzrostou po
indukci a rychle se sníží po ukončení podávaní inhalované látky. Hodnota FA / FI (promývání) po minutách pro sevofluran je 0,85. Hodnota FA / FAO (vymytí) po 5 minutách je 0,15.

U lidí se metabolizuje < 5 % absorbovaného sevofluranu v játrech (sevofluran je defluorován
prostřednictvím cytochromu p450(CYP)2E1), což vede ke vzniku hexafluoroisopropanolu (HFIP) za
uvolnění anorganického fluoridu a oxidu uhličitého (čili jednouhlíkového fragmentu). HFIP následně
rychle konjuguje s glukuronovou kyselinou a vylučuje se do moči. Rychlá a rozsáhlá plicní eliminace
sevofluranu minimalizuje množství látky dostupné pro metabolismus.

Metabolismus sevofluranu mohou zvyšovat známé induktory CYP2E1 (např. isoniazid a alkohol), ne
však barbituráty.

Během narkózy či po narkóze sevofluranem může docházet k dočasnému zvýšení hodnot
anorganického fluoridu v séru. Koncentrace anorganického fluoridu obvykle vrcholí v průběhu dvou
hodin po ukončení narkózy sevofluranem a na hodnoty před operací se vrací do 48 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje o toxicitě jedné a opakované dávky sevofluranu neprokazují žádnou
specifickou orgánovou toxicitu.

Studie vlivu na reprodukční systém: Studie vlivu na fertilitu provedené na potkanech ukázaly snížení
četnosti implantace a březosti po opakované expozici anestetickými dávkami. Studie vývojové
toxicity provedené na potkanech a králících neodhalila žádné teratogenní účinky. V subanestetických
koncentracích během perinatální fáze bylo u potkanů prokázáno prodloužení gestace.

Rozsáhlé in vitro a in vivo studie mutagenních účinků sevofluranu přinesly negativní výsledky. Studie
kancerogenních účinků nebyly provedeny.

Účinky na oběhové funkce a spotřebu kyslíku: Výsledky studií prováděných na psech indikují, že
sevofluran nezpůsobuje koronární steal syndrom a nezhoršuje dříve přítomnou ischemii myokardu.
Studie na zvířatech ukázaly, že v průběhu anestezie sevofluranem nedochází ke změnám oběhu krve v
játrech a ledvinách.

Sevofluran snižuje rychlost metabolismu kyslíku v mozku (CMRO2) podobným způsobem jako
isofluran. Asi 50% snížení CMRO2 bylo pozorováno při koncentracích kolem 2,0 MAC. Studie na
zvířatech ukázaly, že sevofluran nemá významný účinek na průtok krve mozkem.

U zvířat sevofluran výrazně potlačuje elektroencefalografickou (EEG) aktivitu srovnatelně se stejně
účinnými dávkami isofluranu. Nebylo zjištěno, že by sevofluran během normokapnie či hypokapnie
způsoboval epileptiformní účinky. Na rozdíl od enfluranu nebylo možné rytmickými zvukovými
stimuly vyvolat během hypokapnie aktivitu EEG připomínající záchvaty.

Sloučenina A: Sloučenina A je degradační produkt sevofluranu, který se tvoří v absorbentu CO2. Její
koncentrace se normálně zvyšuje při zvyšování teploty absorbentu, koncentraci sevofluranu a
snižování průtoku čerstvého plynu.

Studie prováděné na potkanech ukázaly reverzibilní nefrotoxicitu (nekrózu jednotlivých buněk v
proximálních tubulech ledvin) závislou na dávce a době podání. U potkanů byla nefrotoxicita
prokázána při koncentraci 25-50 ppm po 6 a 12 hodinách expozice. Význam pro lidi není znám.

Publikované studie na zvířatech (včetně primátů) v dávkách vedoucích k lehké až středně silné
anestézii prokázaly, že použití anestetik v období rychlého růstu mozku nebo synaptogeneze vedlo ke
ztrátě buněk ve vyvíjejícím se mozku, což může být spojeno s dlouhodobými kognitivními poruchami.
Klinický význam těchto preklinických zjištění není znám.

V klinických studiích byla nejvyšší koncentrace sloučeniny A (pomocí natronového vápna jako
absorbentu CO2 v obvodu) 15 ppm u dětí a 32 ppm u dospělých. U systémů využívajících jako
absorbent CO2 barium byly zjištěny koncentrace až 61 ppm. Ačkoli jsou zkušenosti s nízkoprůtokovou
anestezií omezené, aktuálně nejsou žádné důkazy o narušení ledvinných funkcí vlivem sloučeniny A.

Sloučenina B: Inhalační expozice pro sloučeninu B v koncentracích až 2 400 ppm (0,24 %) po dobu tří
hodin nevedla u potkanů Wistar k žádným nežádoucím účinkům na renální parametry nebo histologii
tkáně.

Kancerogeneze
Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity. V Amesově testu nebyl nalezen žádný mutagenní
účinek a v kultivovaných savčích buňkách nebyly indukovány žádné chromozomální aberace.
Reprodukční studie na potkanech a králících v dávkách do 1 MAC neprokázaly důkaz o narušené
fertilitě nebo poškození plodu v důsledku sevofluranu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Sevofluran je stabilní při skladování za normálních pokojových světelných podmínek. Za přítomnosti
silných kyselin či tepla nedochází k významné degradaci sevofluranu. Sevofluran není korozivní pro
nerez ocel, mosaz, hliník, poniklovanou mosaz, pochromovanou mosaz či slitiny mědi a beryllia.

Chemická degradace může nastat po vystavení inhalovaného anestetika absorbentu CO2 uvnitř
anestetického přístroje. Při použití podle pokynů s čerstvými absorbenty je degradace sevofluranu
minimální a degradanty nejsou detekovatelné či toxické. Rozklad sevofluranu a následné vytvoření
rozkladných produktů je zvětšeno zvýšením teploty absorbentu, vysušeným absorbentem CO2 (zvláště
s obsahem hydroxidu draselného, např. Baralyme®), zvýšenou koncentrací sevofluranu a sníženým
průtokem čerstvého plynu. Sevofluran se může rozložit v alkalickém prostředí dvěma způsoby. První
způsob, kde výsledkem ztráty fluorovodíku dochází k vytvoření pentafluoroisopropenyl fluoromethyl
etheru (PIFE či častěji známého jako sloučenina A). Druhý způsob rozkladu sevofluranu nastává pouze
za přítomnosti vysušených absorbentů CO2 a vede k rozdělení sevofluranu na hexafluoroisopropanol
(HFIP) a formaldehyd. HFIP je neaktivní, negenotoxický, je rychle glukuronizován, odstraňován a má
toxicitu podobnou sevofluranu. Formaldehyd je přítomný během normálních metabolických procesů.
Po kontaktu s vysoce vysušenou absorpční látkou se formaldehyd může dále rozkládat na metanol a
formiát. Formiát může za vysoké teploty přispívat k vytváření oxidu uhelnatého. Metanol může
reagovat se sloučeninou A a methoxylací vytvořit sloučeninu B. Sloučenina B může další ztrátou
fluorovodíku vytvořit sloučeniny C, D a E. V případě vysoce vysušených absorbentů, zvláště těch
obsahujících hydroxid draselný (např. Baralyme®), může docházet k vytváření formaldehydu,
metanolu, oxidu uhelnatého, sloučeniny A a možná i dalších rozkladných produktů, mohou se
vyskytnout i sloučeniny B, C a D.

6.3 Doba použitelnosti

let při použití lahviček z jantarově hnědého skla se šroubovacím uzávěrem.
roky při použití lahviček z jantarově hnědého skla s integrovaným adaptérem, s vícedílným
uzávěrem.
Po prvním otevření lahvičky má být přípravek použit do 8 týdnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem. Vzhledem k těkavosti anestetické látky
lahvičku udržujte pevně uzavřenou. Lahvičku udržujte ve svislé poloze.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Typ III, 250ml skleněná lahvička jantarově hnědá (s vnějším potahem z PVC nebo bez něho) s
dvoudílným šroubovacím uzávěrem skládajícím se z vnějšího černého fenolického krytu a vnitřního
průhledného nízko hustotního polyethylenového kužele. Toto balení se dodává se žlutým LDPE
límcem
NEBO
Typ III, 250ml skleněná lahvička jantarově hnědá (s vnějším potahem z PVC nebo bez něho) s
vícedílným uzávěrem s integrovaným adaptérem (HDPE, EPDM pryž, nerezová ocel) připevněným
k lahvičce pomocí hliníkového prstencového pertlu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Sevofluran má být podáván s odpařovačem speciálně kalibrovaným pro použití s sevofluranem s
pomocí klíčového plnícího systému konstruovaného specificky pro odpařovače sevofluranu či jiného
vhodného plnícího systému specifického pro odpařovače sevofluran

Je třeba zabránit vyschnutí absorbentu oxidu uhličitého při podávání inhalačních anestetik. Bylo
hlášeno, že některá halogenovaná anestetika reagují se suchým absorbentem oxidu uhličitého za vzniku
oxidu uhelnatého. Aby se snížilo riziko tvorby oxidu uhelnatého ve znovu vdechovaném okruhu a
možnost vzniku zvýšené hladiny karboxyhemoglobinu, je třeba nenechat absorbenty CO2 vyschnout.
Byly hlášeny vzácné případy nadměrné tvorby tepla, kouře a požáru anestetického zařízení při použití
sevofluranu s vysušeným absorbentem CO2. Jestliže existuje podezření, že je absorbent CO2 vysušený,
je třeba ho vyměnit. U sevofluranu byla zjištěna degradace v přítomnosti silných Lewisových kyselin,
které se mohou tvořit na kovových nebo skleněných površích v agresivních podmínkách a je nutné se
vyhnout použití odpařovačů, které obsahují silné Lewisovy kyseliny nebo se v nich mohou tvořit za
podmínek normálního použití. Používejte pouze lahve bez štiplavého zápachu.

V případě, že není během podání použito celé balení, zbylý obsah lahvičky může být použit až po dobu
týdnů.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být likvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Piramal Critical Care B.V.
Rouboslaan 32 (ground floor)
2252 TR Voorschoten
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

05/748/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 11.