SERETIDE INHALER - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Seretide Inhaler 25 mikrogramů / 50 mikrogramů suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna odměřená dávka obsahuje:
salmeterolum 25 mikrogramů (ve formě salmeteroli xinafoas) a fluticasoni propionas 50 mikrogramů.
To odpovídá podané dávce salmeterolum 21 mikrogramům (ve formě salmeteroli xinafoas)
a fluticasoni propionas 44 mikrogramům podaným inhalátorem.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu.
Nádobka obsahuje bílou nebo téměř bílou suspenzi.
Tlaková nádobka je vložená do fialového plastového krytu s náustkem a rozprašovačem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Seretide Inhaler je indikován k pravidelné léčbě bronchiálního astmatu, hlavně tam, kde je
vhodné podávání kombinovaného přípravku (dlouhodobě působícího agonistu 2 adrenoreceptorů
a inhalačního kortikosteroidu).

K těmto pacientům patří:
- nemocní s nedostatečnou kontrolou astmatu v průběhu léčby inhalačními kortikosteroidy
a krátkodobě působícími agonisty 2 adrenoreceptorů
nebo
- nemocní s již adekvátně kontrolovaným astmatem při podávání inhalačních kortikosteroidů
a dlouhodobě působících agonistů 2 adrenoreceptorů

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Způsob podání: inhalační podání.

Pacienti mají být poučeni, že k dosažení optimálního léčebného přínosu je nutné, aby přípravek
Seretide Inhaler užívali každodenně, i když jsou asymptomatičtí.

Pacienti mají být pravidelně kontrolováni lékařem, aby se aplikovaná síla přípravku Seretide Inhaler
udržovala na optimální úrovni a měnila se jen na doporučení lékaře. Dávku je třeba titrovat tak, aby
byla aplikována nejnižší dávka, která ještě účinně udrží příznaky pod kontrolou. Pokud
k udržení příznaků pod kontrolou stačí nejnižší síla tohoto kombinovaného přípravku podávaná
dvakrát denně, mělo by se v dalším kroku přistoupit k vyzkoušení samotného inhalačního
kortikosteroidu.
Alternativně, pacientům potřebujícím dlouhodobě působící agonisty 2 adrenoreceptorů, může být
přípravek Seretide Inhaler titrován na dávku podávanou jednou denně, která by odpovídajícím
způsobem nemoc kontrolovala. V případě dávkování jednou denně u pacientů s anamnézou nočních
příznaků by měla být dávka podána večer a u pacientů s anamnézou příznaků vyskytujících se během
dne by dávka měla být podána ráno.

Pacienti mají dostávat přípravek Seretide Inhaler v síle odpovídající obsahem flutikason-propionátu
závažnosti jejich onemocnění. Poznámka: přípravek Seretide Inhaler není vhodný pro dospělé a dětí
trpící těžkou formou bronchiálního astmatu. Pokud by pacient potřeboval dávky mimo doporučený
dávkovací režim, mají být předepsány náležité dávky 2 agonistu a/nebo kortikosteroidu.

Doporučené dávkování:

Dospělí, dospívající a děti starší než 12 let:

Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 50 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát
denně.

Krátkodobé pokusné podání přípravku Seretide Inhaler může být považováno za úvodní udržovací
léčbu u dospělých nebo dospívajících se středně těžkým persistujícím bronchiálním astmatem
(definováno jako pacienti s denními příznaky, denní potřebou aplikace úlevového léku a mírným až
závažným omezením průchodnosti dýchacích cest), u kterých je rychlá léčba astmatu nutná. V těchto
případech je doporučenou úvodní dávkou dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 50 mikrogramů
flutikason-propionátu podávané dvakrát denně. Jakmile je dosaženo toho, že jsou příznaky astmatu
pod kontrolou, léčba by měla být přezkoumána a mělo by se zvážit, zda by léčba neměla být následně
omezena na inhalaci samotného kortikosteroidu. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně
sledováni.

V případech, kdy chybí jedno nebo dvě kritéria závažnosti, nebyl ve srovnání s užíváním samotného
inhalačního flutikason-propionátu v úvodní léčbě jednoznačný přínos pozorován. Obecně platí, že
inhalační kortikosteroidy nadále představují léky první volby pro většinu pacientů. Seretide Inhaler
není určen k úvodní léčbě mírné formy bronchiálního astmatu. Podávání Seretide
25 mikrogramů/50 mikrogramů není vhodné u dospělých a dětí s těžkou formou bronchiálního
astmatu. Doporučuje se, aby byla u pacientů s těžkou formou bronchiálního astmatu stanovena
správná dávka inhalačního kortikosteroidu před použitím jakékoliv fixní kombinované léčby.

Pediatrická populace

Děti starší než 4 roky

Dvě inhalace 25 mikrogramů salmeterolu a 50 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát
denně.

Maximální povolenou dávkou flutikason-propionátu podávaného jako přípravek Seretide Inhaler
dětem je dávka 100 mikrogramů dvakrát denně.

Bezpečnost a účinnost přípravku Seretide Inhaler u dětí mladších 4 let nebyly doposud stanoveny (viz
bod 5.1).
Děti < 12 let mohou mít potíže s koordinací podání aerosolu s nádechem. Použití zdravotnického
prostředku při inhalaci přípravku Seretide Inhaler se doporučuje u pacientů, kteří mají, nebo
pravděpodobně mohou mít potíže s koordinací podání přípravku s nádechem. Poslední klinická studie
prokázala, že pediatričtí pacienti používající zdravotnický prostředek dosáhnou stejné expozice jako
dospělí, kteří nepoužívají zdravotnický prostředek a pediatričtí pacienti používající diskus což
potvrzuje, že zdravotnické prostředky kompenzují špatnou inhalační techniku (viz bod 5.2).

Pacienti mají být poučení o řádném použití a péči o jejich inhalátor a mají kontrolovat jeho technickou
stránku tak, aby bylo zajištěno dodání optimální inhalační dávky do plic. Pacienti by měli průběžně
používat stejný druh zdravotnického prostředku, jelikož přecházení z jednoho typu
zdravotnického prostředku na druhý může vést ke změnám doručování dávky do plic (viz
bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

U pacientů ve vyšším a pokročilém věku a u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat
dávkování.
Údaje o aplikaci přípravku Seretide Inhaler pacientům s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Pokyny pro použití

Pacienti mají být řádně poučeni o správném zacházení s inhalátorem (viz příbalová informace pro
pacienta).
V průběhu inhalací pacient musí sedět nebo stát. Inhalátor byl vyvinut pro použití ve vertikální pozici.

Testování inhaleru:

Před prvním použitím inhalátoru pacienti musí odstranit kryt náustku jemným stlačením jeho stran,
musí inhalátor dobře protřepat a vystříknout dávky do vzduchu dokud počítač dávek neukáže číslici
120. Tím se ujistí, že inhalátor funguje. V případě, že inhalátor nebyl používán týden nebo déle,
opatrně, mírným tlakem se sejme kryt náustku, pacienti musí dobře inhalátor protřepat a vystříknout
dvě dávky do vzduchu.
Pokaždé, kdy dojde ke stlačení nádobky se uvolňuje dávka přípravku a na počítadle se počet sníží
o jedno.

Použití inhalátoru:

1. Pacienti by měli odstranit kryt náustku jemným stlačením jeho stran.
2. Pacienti by si měli ověřit, zda je inhalátor z vnitřní i vnější strany, včetně náustku čistý bez
uvolněných částí.
3. Pacienti by měli dobře inhalátor protřepat a znovu se ujistit, že nedošlo k uvolnění žádných
částí, a že obsah inhalátoru se rovnoměrně promíchal.
4. Pacienti by měli držet inhalátor mezi palcem a ukazováčkem, kdy palec je na spodní straně, pod
náustkem.
5. Pacienti by měli vydechnout, ale jen tak, aby to pro ně bylo příjemné. Nyní by měli vložit
náustek do svých úst mezi zuby a obemknout jej rty. Pacienti by měli být poučeni o tom, že
nesmí náustek skousnout.
6. Pacienti se začnou pomalu a plynule nadechovat ústy a těsně poté, co začnou s nádechem, stlačí
horní část inhalátoru (dno tlakové nádobky) směrem dolů, aby se uvolnila odměřená dávka
aerosolu přípravku Seretide. Dávka aerosolu uvolněná z inhalátoru se plynule vdechuje co
nejhlouběji do plic.
7. Pacienti zadrží dech, vyjmou inhalátor z úst a zvednou prst, kterým předtím stlačovali horní část
inhalátoru. Pacienti by měli zadržet dech tak dlouho, dokud to nezačne být pro ně nepříjemné.
8. Pokud se má aplikovat další dávka, pacienti drží inhalátor ve svislé poloze a vyčkají asi půl
minuty, než začnou opakovat postup podle bodů 3 až 7.
9. Pacienti ihned po podání dávky pevně nasadí kryt náustku zpět. Ve správné pozici klapne.
Nasazení nevyžaduje užití nadměrné síly.

DŮLEŽITÉ

Pacienti by neměli spěchat s kroky 5, 6 a 7. Je důležité, aby pacienti těsně před uvedením inhalátoru
do chodu začali co nejpomaleji vdechovat. Na začátku by si pacienti měli tuto činnost párkrát nacvičit
před zrcadlem. Pozorují-li pacienti “mlžení” vycházející z horní části inhalátoru nebo kolem úst, mělo
by se začít znovu od bodu 3.

K minimalizaci rizika vzniku ezofaryngeální kandidózy a chrapotu by si pacient měl po inhalaci
vypláchnout ústa vodou, a pak ji vyplivnout a/nebo si zuby vyčistit kartáčkem.

Pacient by měl vzít v úvahu to, že objeví-li se na počítadle dávek číslice 020, bude zapotřebí vyměnit
inhalátor. Počítadlo dávek se zastaví na číslici 000, když všechny doporučené dávky byly
vypotřebovány. Inhalátor musí být vyměněn v případě, že na počítadle dávek čtete 000.

Pacienti by nikdy neměli upravovat číslice na počítadle nebo oddělovat počítadlo od kovové nádobky.
Počítadlo nemá být znovu upravované a je trvale vložené do nádobky.

Čištění (popis je rovněž obsažen v příbalové informaci)

Inhalátor by měl být čištěn minimálně jednou týdně.

1. Sejme se kryt náustku.
2. Kovová tlaková nádobka se nevyjímá z umělohmotného pláště.
3. Náustek se zevnitř i zvenku otře suchým čistým hadříkem nebo kapesníkem. Stejně tak se otře
umělohmotný plášť inhalátoru.
4. Kryt náustku se nasadí zpět do původní pozice. Ve správné pozici klapne. Nasazení nevyžaduje
užití nadměrné síly.

KOVOVOU TLAKOVOU NÁDOBKU NEDÁVEJTE DO VODY.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Seretide Inhaler není určen k léčbě akutních symptomů astmatu; ty vyžadují použití inhalačního
bronchodilatancia s rychlým a krátkodobým účinkem. Pacientům je třeba doporučit, aby tento
inhalátor obsahující úlevový lék užili v případě akutního astmatického záchvatu a měli ho stále při
sobě.

Podávání přípravku Seretide Inhaler by se nemělo zahajovat během exacerbací, ani při výrazně nebo
rychle se zhoršujícím astmatu.

V průběhu léčby přípravkem Seretide Inhaler může dojít k výskytu závažných nežádoucích příhod
nebo exacerbací souvisejících s astmatem. Pacienti by měli být požádáni, aby pokračovali v léčbě, ale
vyhledali radu lékaře, pokud příznaky astmatu nejsou pod kontrolou nebo se zhorší po zahájení léčby
přípravkem Seretide Inhaler.

Rostoucí potřeba aplikace úlevové léčby nutné k úpravě vzniklých příznaků (krátkodobě působícími
agonisty 2 adrenoreceptorů), nebo snížené odpovědi na úlevovou léčbu svědčí o zhoršení kontroly
onemocnění. Z tohoto důvodu by stav pacienta měl být pravidelně kontrolován lékařem.

Náhlé a progresivní zhoršení kontroly astmatu může ohrožovat život, a pacient má proto neodkladně
absolvovat lékařské vyšetření. Je třeba zvážit zintenzivnění léčby kortikosteroidy.

Postupné snižování dávky Seretide Inhaler může být zváženo, jakmile jsou astmatické příznaky pod
kontrolou. Je důležité, aby tito pacienti byli pravidelně sledováni po dobu snižování léčby. Měla by
být použita nejnižší účinná dávka přípravku Seretide Inhaler (viz bod 4.2).

Vzhledem k možné exacerbaci příznaků, léčba přípravkem Seretide Inhaler se nemá náhle přerušit.
Snižování terapeutických dávek má provádět a kontrolovat lékař.

Seretide Inhaler, podobně jako ostatní inhalační přípravky obsahující kortikosteroidy, se má podávat
se zvýšenou opatrností pacientům s aktivní nebo klidovou formou plicní tuberkulózy a plísňovou,
virovou nebo jinou infekcí dýchacích cest. Je-li indikováno, je nutno ihned zahájit odpovídající léčbu.

Vzácně může přípravek Seretide Inhaler ve vysokých terapeutických dávkách vyvolat srdeční arytmie,
jako např. supraventrikulární tachykardie, extrasystoly, fibrilace síní a mírné přechodné snížení
draslíku v séru. Seretide Inhaler se má proto podávat s opatrností pacientům se závažnou
kardiovaskulární poruchou nebo abnormalitami srdečního rytmu, u pacientů s diabetem mellitem,
tyreotoxikózou, nekorigovanou hypokalémií nebo pacientům s predispozicí k nízké hladině
plazmatického draslíku.

Velmi vzácně bylo hlášené zvýšení krevní hladiny glukosy (viz bod 4.8) a tuto skutečnost musí vzít
v potaz lékař předepisující tento lék pacientům s anamnézou diabetes mellitus.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků může po inhalaci přípravku Seretide Inhaler
dojít k paradoxnímu bronchospasmu s bezprostředním zhoršením pískotů (hvízdavého dýchání),
dušností krátce po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na bronchodilatancia s rychlým
nástupem účinku měl by být léčen okamžitě. Podávání přípravku Seretide Inhaler musí být okamžitě
ukončeno, musí být znovu zhodnocen stav pacienta a podle potřeby zahájena jiná terapie.

V důsledku léčby 2 agonisty byly pozorovány farmakologické nežádoucí účinky, jako jsou třes,
subjektivní pocit palpitací a bolesti hlavy, avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné
terapii.

Při podávání každého inhalačního kortikosteroidu se mohou vyskytnout systémové účinky, zejména
při vysokých dávkách podávaných dlouhodobě. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem
menší než při podávání perorálních kortikosteroidů. K možným systémovým účinkům patří Cushingův
syndrom, Cushingoidní rysy, suprese adrenální funkce, pokles minerální kostní denzity, katarakta,
glaukom a výjimečně výskyt psychických poruch nebo poruch chování, které zahrnují
psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo agresivitu, zvláště u dětí, (viz
bod „

Pediatrická populace“ níže, informace o systémovém účinku inhalačních kortikosteroidů u dětí

a dospívajících). Proto je důležité, aby pacienti byli pravidelně sledováni a dávka inhalačního
kortikosteroidu byla snížená na nejnižší dávku, která ještě účinně udrží příznaky astmatu pod
kontrolou.

Dlouhodobá léčba pacientů vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů může způsobit útlum
adrenálních funkcí a akutní adrenální krizi. Velmi vzácně byl popsán výskyt adrenální suprese a akutní
adrenální krize při podávání flutikason-propionátu v dávkách mezi 500 a 1 000 mikrogramů. Situace,
které mohou vést ke spuštění akutní adrenální krize zahrnují trauma, chirurgický zákrok, infekci nebo
jakoukoliv náhlou redukci dávky. Tento stav se typicky projeví nespecifickými příznaky a mohou
zahrnovat nechutenství, bolest břicha, váhový úbytek, únavu, bolest hlavy, nevolnost, zvracení,
hypotenzi, poruchy vědomí, hypoglykémii a křeče. V obdobích stresové zátěže nebo elektivních
chirurgických výkonů se má zvažovat doplňkové krytí systémovým kortikosteroidem.

Jelikož systémová absorpce salmeterolu a flutikason-propionátu se velkou měrou uskutečňuje přes
plíce, použití zdravotnické pomůcky s inhalátorem může zvýšit dostupnost přípravku v plicích. Toto
by mělo být vzato v potaz jako možná příčina zvýšeného rizika vzniku systémových nežádoucích
účinků.

Přínosem terapie inhalačním flutikason-propionátem by měla být minimalizace potřeby perorálních
kortikosteroidů, ovšem pacienti převádění z perorálních kortikosteroidů mohou být z hlediska
narušené adrenální rezervy značně dlouhou dobu rizikoví. Pacienti mají být léčení se zvláštní
opatrností a pravidelně má být monitorována adrenokortikální funkce. Rizikovými mohou být také
pacienti, kteří v minulosti absolvovali akutní terapii vysokými dávkami kortikosteroidů. Možnost této
reziduální dysfunkce je nutné mít na paměti v každém akutním nebo elektivní situaci, která
pravděpodobně je nebo bude situací stresovou. V těchto případech je třeba zvážit náležitou léčbu
kortikosteroidy. Před elektivním výkonem je možné konzultovat rozsah adrenální dysfunkce se
specialistou.

Ritonavir může značně zvýšit koncentraci flutikason-propionátu v plazmě. Současnému podávání je
proto třeba se vyhnout, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových
nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy. Při kombinaci flutikason-propionátu s jinými silnými
inhibitory izoenzymu CYP3A je také zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků (viz
bod 4.5).

Ve 3 leté studii u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemoci (CHOPN) užívající salmeterol
a flutikason-propionát ve fixní kombinaci podávané cestou Diskusu ve srovnání s placebem byl hlášen
zvýšený výskyt infekcí dolních cest dýchacích (zvláště pneumonie a bronchitidy (viz bod 4.8). Ve
leté studii CHOPN byli starší pacienti, pacienti s nižším body mass indexem (< 25 kg/m2) a pacienti
s velmi závažnou formou onemocnění (FEV1 < 30 % náležité hodnoty) více ohrožení rizikem vzniku
pneumonie bez ohledu na léčbu. U pacientů s CHOPN by lékaři měli zůstat ostražitými pro možnost
vývoje pneumonie a dalších infekcí dolních cest dýchacích, jelikož klinické rysy těchto infekcí
a exacerbací se často překrývají. Jestliže pacient se závažnou formou CHOPN prodělal pneumonii,
léčba salmeterolem a flutikason-propionátem by měla být přehodnocená. U pacientů s CHOPN nebyla
bezpečnost a účinnost přípravku Seretide Inhaler hodnocena, proto tento přípravek není indikován
k léčbě CHOPN.

Současné užití systémově podávaného ketokonazolu významně zvyšuje systémovou expozici
salmeterolu. To může vést ke zvýšení incidence systémových účinků (např. prodloužení QTc intervalu
a palpitacím). Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho systémových
nežádoucích účinků, je třeba se společné léčby s ketokonazolem nebo s dalšími silnými inhibitory
CYP3A4 vyvarovat (viz bod 4.5).

Porucha zraku

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se
u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo
odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,
glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla
hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Pediatrická populace

Děti a dospívající  16 let užívající vysoké dávky flutikason-propionátu (obvykle
≥ 1 000 mikrogramů/den) mohou být zvláště ohrožení systémovými účinky. Systémové účinky se
mohou vyskytnout zvláště při užívání dlouhodobě vysokých dávek. Možné systémové účinky zahrnují
Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi adrenální funkce, akutní adrenální krizi a retardaci
růstu u dětí a dospívajících a výjimečně výskyt psychických poruch nebo poruch chování, které
zahrnují psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkost, deprese nebo agresivitu (zvláště
u dětí). Je třeba doporučit dětské nebo dospívající pacienty pediatru specializujícímu se na léčbu
respiračních onemocnění.

Doporučuje se, aby vzrůst dětí dlouhodobě léčených inhalačními kortikosteroidy byl pravidelně
monitorován. Dávka inhalačního kortikosteroidu by měla být snížena na nejnižší dávku, která
ještě účinně udrží příznaky astmatu pod kontrolou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

 adrenergní blokátory mohou oslabit nebo antagonizovat účinek salmeterolu. Neměly by se proto
podávat neselektivní ani selektivní  blokátory, nejsou-li pro jejich použití závažné důvody.
Důsledkem léčby 2 agonisty může být potenciálně závažná hypokalémie. Zvláštní opatrnost je
zapotřebí u akutní závažné formy astmatu, jelikož účinek může být zesílen současnou léčbou deriváty
xantinů, kortikosteroidy a diuretiky.

Souběžná aplikace jiných  adrenergních léčiv může mít aditivní efekt.

Flutikason-propionát

Za normálních okolností je po inhalačním podání dosaženo nízkých plazmatických koncentrací
flutikason-propionátu, vzhledem k velmi silnému metabolismu látky během prvního přechodu játry
(first pass metabolism) a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem CYP 3A4 ve
střevě a játrech. Z toho důvodu jsou klinicky významné interakce s jinými léčivy zprostředkované
flutikason-propionátem nepravděpodobné.

Ve studiích interakcí u zdravých jedinců užívajících intranasální flutikason-propionát s ritonavirem
(velmi silný inhibitor cytochromu CYP 3A4) v dávce 100 mg dvakrát denně, došlo ke zvýšení
plazmatické koncentrace flutikason-propionátu více než stonásobně, což vedlo ke značné redukci
sérové koncentrace kortizolu. Informace o této interakci chybí pro inhalovaný flutikason-propionát, ale
očekává se značné zvýšení plazmatických hladin flutikason-propionátu. Byly hlášeny případy vývoje
Cushingova syndromu a adrenální suprese. Současnému podávání je třeba se vyhnout, pokud možný
přínos pro pacienta nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy.

V malé studii na zdravých dobrovolnících došlo při podání o něco slabšího inhibitoru cytochromu
CYP3A ketokonazolu ke zvýšení expozice flutikason-propionátu po jednorázové inhalaci o 150 %.
Toto vedlo k většímu snížení plazmatické hladiny kortizolu ve srovnání se samotným
podáním flutikason-propionátu. U souběžné léčby jinými silnými inhibitory cytochromu CYP3A, jako
např. intrakonazolem a přípravky obsahujícími kobicistat, a středně silnými inhibitory cytochromu
CYP3A, jako např. erythromycinem, se rovněž očekává zvýšení systémové expozice flutikason-
propionátu a rizika systémových nežádoucích účinků. Je nutné se vyvarovat používání této kombinace,
pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.
V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků
kortikosteroidů.

Salmeterol

Silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání ketokonazolu (400 mg perorálně 1x denně) a salmeterolu (50 mikrogramů
inhalačně 2x denně) 15 zdravým subjektům po dobu 7 dnů vedlo k významnému zvýšení plasmatické
expozice salmeterolu (1,4násobku Cmax a 15-násobku AUC). To může vést ke zvýšení incidence
dalších systémových účinků léčby salmeterolem (např. prodloužení QTc intervalu a palpitacím)
v porovnání s léčbou salmeterolem nebo ketokonazolem samotným (viz bod 4.4).

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na krevní tlak, srdeční frekvenci, hladinu krevní
glukózy a draslíku v krvi. Současné podávání s ketokonazolem nevedlo ke zvýšení eliminačního
poločasu salmeterolu ani zvýšení kumulace salmeterolu při opakovaném dávkování.

Pokud prospěch z léčby salmeterolem nepřeváží možné zvýšení rizika jeho systémových nežádoucích
účinků, je třeba se současnému podávání s ketokonazolem vyvarovat. Je pravděpodobné, že riziko
interakcí s dalšími silnými inhibitory CYP3A4 (např. intrakonazolem, telithromycinem, ritonavirem)
bude podobné.

Středně silné inhibitory CYP3ASoučasné podávání erythromycinu (500 mg perorálně 3x denně) a salmeterolu (50 mikrogramů
inhalačně 2x denně) 15 zdravým subjektům po dobu 6 dnů vedlo k malému, statisticky
nevýznamnému zvýšení expozice salmeterolu (1,4násobku Cmax a 1,2násobku AUC). Současné
podávání s erythromycinem nebylo spojeno s žádnými závažnými nežádoucími účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Nejsou dostupná data pro lidi. Avšak, studie na zvířatech ukazují, že salmeterol nebo flutikason-
propionát neovlivňují fertilitu.

Těhotenství

V souvislosti s přípravkem Seretide velké množství dat získaných u těhotných žen (více než
000 těhotných) neukazují na malformační nebo toxické poškození plodu. Studie na zvířatech ukázaly
na reprodukční toxicitu po podání 2-agonisty adrenoreceptorů a glukokortikosteroidů (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Seretide Inhaler těhotným ženám by se mělo zvažovat pouze tehdy, pokud
očekávaný přínos pro matku je větší než možné riziko pro plod.

K terapii těhotných žen se má používat nejnižší léčivá dávka flutikason-propionátu potřebná k udržení
astmatu pod adekvátní kontrolou.

Kojení

Není známo, zda se salmeterol a flutikason-propionát/metabolity vylučují do mateřského mléka.

Studie ukázaly, že salmeterol a flutikason-propionát a jejich metabolity se vylučují do mléka
potkaních samic.

Riziko pro kojené novorozence/kojence se nedá vyloučit. Je třeba zvážit ukončení kojení nebo
ukončení podávání přípravku Seretide kojícím ženám podle toho, zda očekávaný přínos pro matku je
větší než možné riziko pro dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání tohoto přípravku se neprojevil negativní vliv na činnost vyžadující zvýšenou pozornost,
schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8 Nežádoucí účinky

Jelikož přípravek Seretide Inhaler obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, lze očekávat typ
a závažnost nežádoucích reakcí na každou z těchto dvou léčivých látek. Při jejich současném podání
nepřibývají žádné další nežádoucí účinky.

V následujícím textu jsou nežádoucí účinky, které byly spojeny se salmeterolem/flutikason-
propionátem uvedené podle orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi
častá ( 1/10), častá ( 1/100 až  1/10), méně častá ( 1/1 000 až  1/100), a velmi vzácná
( 1/10 000) a neznámá (není možné odhadnout z dostupných dat). Četnost nežádoucích účinků byla
odvozena z dat získaných v klinických studiích. Incidence u placeba nebyla vzata v úvahu.

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Frekvence výskytu
Infekce a infestace Kandidóza (moučnivka) dutiny ústní a hrdla

Pneumonie

Bronchitidy

Ezofageální kandidóza

časté

časté1,
časté1,
vzácné
Poruchy imunitního
systému

Reakce přecitlivělosti s následujícími
projevy:

kožní reakce přecitlivělosti

angioedém (hlavně faciální a orofaryngeální
otok)

respirační příznaky (dušnost)

respirační příznaky (bronchospasmus)

anafylaktická reakce včetně anafylaktického
šoku




méně časté

vzácné


méně časté

vzácné

vzácné
Endokrinní poruchy

Cushingův syndrom, Cushingova nemoc,
suprese adrenální funkce, retardace růstu
u dětí a mladistvých, pokles minerální kostní
denzity

vzácné
Poruchy metabolismu
a výživy

Hypokalémie

Hyperglykémie
časté,
méně časté4

Psychiatrické poruchy Úzkost

Porucha spánku

Změny chování, včetně psychomotorické
hyperaktivity a podrážděnosti (převážně
u dětí)

Deprese, agresivita (převážně u dětí)

méně časté

méně časté

vzácné



není známo
Poruchy nervového
systému

Bolest hlavy

Třes
velmi časté
méně časté

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Frekvence výskytu
Poruchy oka Katarakta

Glaukom

Rozmazané vidění
méně časté

vzácné
není známoSrdeční poruchy

Palpitace

Tachykardie

Srdeční arytmie (včetně supraventrikulární
tachykardie
a extrasystol)

Fibrilace síní

Angina pectoris

méně časté

méně časté

vzácné



méně časté

méně časté
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy

Zánět nosohltanu

Podráždění hrdla

Chrapot/dysfonie

Zánět vedlejších nosních dutin

Paradoxní bronchospasmus
velmi časté2,
časté

časté

časté1,
vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Pohmožděniny

časté1,Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně

Svalové křeče

Traumatické zlomeniny


Bolesti kloubů

Svalové bolesti
časté

časté1,

časté

časté
1. Často se vyskytovala s placebem
2. Velmi často se vyskytovala s placebem
3. Hlášeno po 3 roky ve studii s CHOPN
4. Viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny farmakologické nežádoucí účinky 2 agonistů, jako je tremor, palpitace a bolest hlavy,
avšak s tendencí k odeznívání a slábnutí při pravidelné terapii.

Stejně jako při podávání jiných inhalačních přípravků se může bezprostředně po inhalaci dávky
vyskytnout paradoxní bronchospasmus se zhoršením hvízdavého dýchání (pískoty) a dušností.
Paradoxní bronchospasmus reaguje na podání rychle působících inhalačních bronchodilatancií, které
musí být ihned podány. Dále je nutné okamžitě ukončit léčbu přípravkem Seretide Inhaler, znovu
zhodnotit stav pacienta a v případě potřeby zavést alternativní terapii.

Vzhledem k obsahu flutikason-propionátu se u některých pacientů může vyskytnout chrapot
a kandidóza (moučnivka) dutiny ústní, hrdla a vzácně jícnu. Chrapot a výskyt kandidózy dutiny ústní
a hrdla lze zmírnit výplachem dutiny ústní vodou, nebo vyčištěním zubů po použití přípravku.
Symptomatickou kandidózu dutiny ústní a hrdla lze léčit topickou antifungicidní farmakoterapií při
pokračující léčbě přípravkem Seretide Inhaler.

Pediatrická populace

Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní rysy, supresi adrenální funkce,
retardace růstu u dětí a dospívajících, (viz bod 4.4). Děti mohou mít rovněž zkušenost s výskytem
úzkostí, poruchou spánku a změnou chování, včetně zvýšené aktivity a podrážděnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Údaje z klinických studií o předávkování přípravkem Seretide Inhaler nejsou k dispozici. Dále jsou
uvedeny údaje o předávkování obou léčivých látek:

Objektivními a subjektivními příznaky předávkování salmeterolem jsou závrať, zvýšení systolického
krevního tlaku, tremor, bolest hlavy a tachykardie. Jestliže terapie přípravkem Seretide Inhaler byla
zastavena z důvodu předávkování jeho beta-agonistické složky, je třeba uvážit poskytnutí vhodné
náhradní kortikosteroidní terapie. Může se vyskytnout i hypokalémie, proto se má monitorovat hladinu
draslíku v krvi. Substituce draslíku se má zvážit.

Akutní: inhalace vyšších než doporučených dávek flutikason-propionátu může vést k přechodnému
útlumu funkce nadledvin. Urgentní zásah není nutný, protože - jak bylo prokázáno stanovením
plazmatického kortizolu - funkce nadledvin se obnoví během několika dnů.

Chronické předávkování inhalačním flutikason-propionátem: odkaz na bod 4.4: riziko adrenální
suprese. Pacientům mají být monitorovány adrenální rezervy a může být nutná léčba systémovými
kortikosteroidy.

V případech akutního i chronického předávkování flutikason-propionátem má terapie přípravkem
Seretide Inhaler pokračovat v dávkách vhodných k udržení příznaků astmatu pod kontrolou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatikum, salmeterol a jiná léčiva onemocnění spojených
s obstrukcí dýchacích cest

ATC kód: R03AK06.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Seretide Inhaler obsahuje dvě léčivé látky, salmeterol a flutikason-propionát, které mají
rozdílné mechanismy účinku. Mechanismy účinku obou léčiv jsou postupně uvedeny v následujícím
textu.

Salmeterol:

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista 2 adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky
konvenčních krátkodobě účinných 2 agonistů.

Flutikason-propionát:

Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, bez nežádoucích účinků
pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie s přípravkem Seretide u pacientů s bronchiálním astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Dosažení optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3 416 dospělých
a dospívajících astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Seretide oproti
samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby
astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena **„totální
kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studiích GOAL bylo
prokázáno, že více pacientů léčených přípravkem Seretide dosáhlo kontroly astmatu než pacientů
léčených samotným kortikosteroidem a této kontroly bylo dosaženo s nízkou dávkou kortikosteroidu
(IKS).

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně *„dobré kontroly“ astmatu s přípravkem Seretide, než se
samotným inhalačním kotrikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne
„dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u přípravku Seretide 16 dnů ve srovnání s 37 dny
u skupiny léčené samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě
nebyli léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré
kontroly“ astmatu 16 dní u pacientů s přípravkem Seretide a 23 dní u pacientů léčených samotným
inhalačním kortikosteroidem.

Závěry studie ukázaly:

Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u astmatických
pacientů po dobu 12 měsíců

Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS
( 500 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Procentuální dosažení *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“ u astmatických
pacientů po dobu 12 měsíců

Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Průměrná dávka IKS (> 500 až
000 mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků ze 3 léčebných
úrovní
71 % 41 % 59 % 28 %
* Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než
(skóre příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“),
SABA(krátkodobě působící beta2 agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo
rovno 4 případech na týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo
rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke
změně léčby.
** Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta-2-agonistů (SABA), více
než nebo odpovídající 80% náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního
probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že Seretide 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně může být
zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou astmatu,
u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, klinické studii s paralelními skupinami na 318 dospělých
pacientech ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a tolerance přípravku
Seretide podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že
zdvojování inhalací všech sil přípravku Seretide podávaných až 14 dní mírně zvyšuje výskyt
nežádoucích příhod způsobených  agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0, palpitace; 6 [3 %] versus
[< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod
spojených s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6 %] versus
16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně.
S mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených  agonisty má lékař počítat v případě,
že zvažuje zdvojování dávky přípravku Seretide u pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (až
14 dnů trvající) léčbu inhalačními kortikosteroidy.

Asthma

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA trvající
28 týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu, ve srovnání s placebem, přidaného k obvyklé terapii
u dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v primárním
ukazateli kombinovaného počtu úmrtí souvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících
stavů souvisejících s respiračním onemocněním, studie ukázala významný nárůst úmrtí souvisejících
s astmatem u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem proti
úmrtí z 13 179 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena k posouzení dopadu
souběžného užívání inhalačních kortikosteroidů a pouze 47 % jedinců hlásilo užívání IKS na počátku
léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterol-FP ve srovnání se samotným FP v léčbě astmatu

Dvě multicentrické 26týdenní studie byly prováděny za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti
salmeterol-FP se samotným FP, jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI),
a druhá u dětských pacientů ve věku 4 – 11 let (studie VESTRI). V obou studiích měli zahrnutí
pacienti středně těžké až těžké persistující astma s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem
nebo exacerbace astmatu v předchozím roce. Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání
LABA k IKS terapii (salmeterol-FP) bylo non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde
o riziko závažných příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem,
endotracheální intubace a smrt). Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií
zhodnotit, zda IKS/LABA (salmeterol-FP) je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde
o těžké exacerbace astmatu (definované jako zhoršení astmatu vyžadující použití systémových
kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů nebo hospitalizace nebo návštěva pohotovosti pacienty kvůli
astmatu, které vyžaduje systémové kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii
VESTRI. Z hlediska primárního bezpečnostního ukazatele bylo dosaženo non-inferiority v obou
studiích (viz tabulka níže).

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný FP
(n = 3 101)
Kompozitní ukazatel
(hospitalizace související
s astmatem, endotracheální
intubace nebo smrt)
34 (0,6%) 33 (0,6%) 27 (0,9%) 21 (0,7%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
(0,638 – 1,662)a
1 (0,726 – 2,272)b

Smrt
0 Hospitalizace související
s astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0 a Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,0, byla
prokázána non-inferiorita.
b Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2,675,
byla prokázána non-inferiorita.

U sekundárního cíle účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP oproti
FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný FP
(n = 3 101)
Počet jedinců s exacerbací
astmatu
480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
0,(0,698; 0,888)
0,(0,729; 1,012)

Pediatrická populace

V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je
prokázána stejná účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou
dávkou flutikason-propionátu týkající se kontroly příznaků a plicních funkcí. Tato studie nebyla
navržena ke sledování účinků na exacerbace.

Ve více než 12týdenní randomizované klinické studii u dětí ve věku 4 až 11 let [n = 428] byl
salmeterol/flutikason-propionát Diskus (podán v jedné inhalaci 50/100 mikrogramů dvakrát denně)
srovnáván se salmeterol/flutikason-propionátem ve formě Inhaleru (podán ve dvou inhalacích
25/50 mikrogramů dvakrát denně). Průměrná přizpůsobená změna od původní ranní průměrné
maximální výdechové rychlosti v období od 1 do 12 týdnů byla ve skupině s Diskus 37,7 l/min a ve
skupině s Inhalerem 38,6 l/min. Zlepšení byla rovněž pozorována v obou terapeutických skupinách pří
záchranném použití a ve dnech a nocích bez příznaků.

Multicentrická 8týdenní, dvojitě zaslepená studie byla provedena s cílem zhodnotit bezpečnost
a účinnost inhalátoru s odměřenou dávkou (MDI) se salmeterolem-FP (25/50 mikrogramů, 1 nebo
inhalace dvakrát denně) ve srovnání s FP (50 mikrogramů, 1 nebo 2 inhalace dvakrát denně)
samostatně u japonských dětí (ve věku 6 měsíců až 4 let) s dětskou formou bronchiálního astmatu.
Dvojitě zaslepenou periodu studie dokončilo 99 % (148/150) randomizovaných pacientů léčených
salmeterol-FP a 95 % (142/150) randomizovaných pacientů léčených samotným FP.
Bezpečnost dlouhodobé léčby salmeterol-FP inhalátorem s odměřenou dávkou (MDI)
(25/50 mikrogramů, 1 nebo 2 inhalace dvakrát denně) byla hodnocena v 16týdenním, open-label,
rozšířeném léčebném období. 93 % (268/288) dokončilo rozšířené léčebné období studie. Studie
nesplnila svůj primární cílový ukazatel účinnosti - průměrné změny oproti výchozím hodnotám
celkového skóre astmatických příznaků (dvojitě zaslepená perioda). Nebyla prokázána statisticky
významná superiorita ve prospěch salmeterolu-FP oproti FP (95% Cl [-2,47; 0,54], p = 0,206). Nebyly
zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu mezi salmeterol-FP
a samotným FP (8týdenní dvojitě zaslepená perioda); navíc nebyly při podávání salmeterolu-FP
v 16týdenním open-label, rozšířeném léčebném období zjištěny žádné nové bezpečnostní signály.
Avšak údaje o účinnosti a bezpečnosti salmeterolu-FP jsou nedostatečné pro stanovení poměru
přínosu/rizika u dětí ve věku 4 let a mladších.

Medikace obsahující flutikason-propionát podávaná během těhotenství

Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie užívající elektronické zdravotní záznamy
z Velké Británie byla provedena za účelem zhodnocení rizik MCM (riziko výskytu závažných
vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP
a salmeterol-FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. V této studii nebylo zahrnuto placebo pro
srovnání.

Ve skupině s astmatem u 5 362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo
diagnostikováno 131 MCM; 1 612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterol-FP, z nichž bylo
u 42 diagnostikováno MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM diagnostikované do 1 roku 1,(95% CI: 0,5 – 2,3) u žen vystavených FP oproti ženám s mírným astmatem, které nebyly vystaveny
IKS FP a 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) u žen se středně až závažnou formou astmatu. Nebyl identifikován
žádný rozdíl rizika výskytu MCM po prvním trimestru u žen vystavených samotnému FP proti
salmeterol-FP. Absolutní rizika MCM napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala v rozmezí od
2,0 do 2,9 na 100 těhotenství vystavených FP, což je srovnatelné s výsledky studie se
15 840 těhotenství, která byla vystavena léčbě astmatu v rámci General Practice Research Database
(2,8 MCM příhod na 100 těhotenství).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U léčivých látek salmeterol a flutikason-propionát podávaných inhalačním způsobem současně, byla
farmakokinetika každé složky podobná farmakokinetice pozorované u každé složky odděleně. Pro
účely farmakokinetiky lze obě složky hodnotit odděleně.

Salmeterol

Salmeterol působí místně v plicích, a proto jeho léčebné účinky nelze posuzovat podle plazmatických
hladin. Údaje o farmakokinetice salmeterolu jsou jen omezené, neboť jeho stanovení v plazmě je
technicky obtížné, protože plazmatické koncentrace dosahované po inhalačním podání terapeutických
dávek jsou velmi nízké (přibližně 200 pikogramů/ml nebo méně).

Flutikason-propionát

Absolutní biologická dostupnost jedné dávky inhalačního flutikason-propionátu u zdravých jedinců
kolísá v závislosti na typu použitého inhalačního prostředku zdravotnické techniky přibližně mezi 5 až
11 % nominální dávky. U pacientů s bronchiálním astmatem byl při inhalaci flutikason-propionátem
sledován nižší stupeň systémové expozice.

Absorpce flutikason-propionátu do systémové cirkulace probíhá hlavně v plicích, a to zpočátku rychle
a potom pomaleji. Zbytek inhalační dávky může být spolknut, avšak jeho příspěvek k systémové
expozici je minimální, protože perorální biologická dostupnost je z důvodu nízké rozpustnosti ve vodě
a presystémové metabolizace menší než 1 %. Systémová expozice se zvyšuje lineárně se stoupající
inhalační dávkou.

Dispozice flutikason-propionátu je charakterizována vysokou plazmatickou clearance (1 150 ml/min),
velkým distribučním objemem v ustáleném stavu (přibližně 300 l) a terminálním poločasem přibližně
hodin.

Vazba na plazmatické proteiny činí 91 %.

Flutikason-propionát je ze systémové cirkulace odstraňován velmi rychle. Hlavně cestou
biotransformací na neúčinný metabolit kyselinu karboxylovou, a to prostřednictvím CYP3A(izoenzymu cytochromu P450). Další neidentifikované metabolity byly rovněž nalezeny ve stolici.

Renální clearance flutikason-propionátu je zanedbatelná. Méně než 5 % dávky je vylučována močí,
hlavně jako metabolity. Hlavní část dávky je vylučována stolicí formou metabolitů a nezměněného
přípravku.

Pediatrická populace

Účinek 21 denní léčby přípravkem Seretide Inhaler 25 mikrogramů/50 mikrogramů (2 inhalace
dvakrát denně s nebo bez zdravotnického prostředku), nebo Seretide Diskus
50/100 mikrogramů (1 inhalace dvakrát denně) byl hodnocen u 31 dětí ve věku 4 až 11 let s lehkou
formou bronchiálního astmatu. Systémová expozice flutikason-propionátem byla stejná u přípravku
Seretide Inhaler se zdravotnickým prostředkem (107pg h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) a Seretide Diskus
(138 pg h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), ale nižší pro Seretide Inhaler, Seretide Inhaler se zdravotnickým
prostředkem a Seretide Diskus (126 pg h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg h/ml [95% CI: 54, 200]
a 110 pg h/ml [95% CI:55, 219]).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Obavy vyplývající z experimentálních studií pro užití u lidí, které se týkají odděleného podání
salmeterolu a flutikason-propionátu zvířatům, se vztahují ke zvýšenému farmakologickému účinku.

V reprodukčních studiích na zvířatech bylo prokázáno, že glukokortikosteroidy vyvolávají malformace
(rozštěp patra, malformace skeletu). Nezdá se však, že by tyto výsledky studií na zvířatech byly
relevantní pro aplikaci doporučených dávek u člověka.
U salmeterolu byla ve studiích na zvířatech prokázána embryofetální toxicita pouze při vysokých
expozičních hladinách. Při současném podávání obou léčivých látek v dávkách, o nichž je známo, že
vyvolávají abnormality indukované glukokortikoidy, byl u potkanů zjištěn zvýšený výskyt
transponované umbilikální arterie a inkompletní osifikace okcipitální kosti. Ani salmeterol-xinafoát,
nebo flutikason-propionát nevykázaly žádný potenciál pro genetickou toxicitu.

Norfluran (propelent HFA 134a, neobsahující chlorované fluoralkany) ve studiích provedených u řady
druhů zvířat exponovaných každodenně po dobu dvou let nevykázal toxické efekty ani ve velmi
vysokých koncentracích svých par, výrazně převyšujících koncentrace, kterým pravděpodobně budou
vystaveni pacienti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Norfluran (propelent HFA 134a).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tlaková nádobka obsahuje suspenzi.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.

Stejně jako u většiny léčivých přípravků v tlakových obalech se terapeutický efekt přípravku může
snížit, je-li tlaková nádobka studená.

Tlakový obal. Nevystavujte teplotám vyšším než 50 °C, chraňte před přímým slunečním světlem.
Tlaková nádobka se nesmí rozebírat, propichovat, deformovat silou ani spalovat (odhazovat do ohně),
a to ani když je zdánlivě prázdná.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Suspenze k inhalaci je obsažená v 8ml kovové tlakové nádobce s dávkovacím ventilem. Tlaková
nádobka je vložená do plastového krytu fialové barvy s náustkem a rozprašovačem.
Inhalátor je vybaven počítadlem, které ukazuje, kolik dávek v tlakové nádobce ještě zbývá. Číslice
jsou patrné v okénku na zadní části plastového krytu.

Jedna tlaková nádobka obsahuje 120 odměřených dávek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

14/023/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22.1.Datum posledního prodloužení registrace: 24.10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 3.