PURINOL - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 11)
sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Purinol 100 mg tablety
Purinol 300 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje allopurinolum 100 mg nebo 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Popis přípravku
Purinol 100 mg
Kulaté, bílé, bikonvexní tablety o průměru 9 mm s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Purinol 300 mg
Kulaté, bílé, bikonvexní tablety o průměru 12 mm s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

1. Léčba dny primární i sekundární.
2. Léčba primární nefropatie nebo sekundární nefropatie podmíněné hyperurikémií
a provázené i neprovázené příznaky dny.
3. Léčba a profylaxe akutní urátové nefropatie u pacientů s nádorovými onemocněními.
Profylakticky k zábraně ukládání urátů do tkání a k zábraně vzniku nefrolitiázy u
onkologických pacientů léčených radioterapií a/ nebo chemoterapií.
4. Prevence vzniku a recidivy urátové a kalciové nefrolitiázy u pacientů s hyperurikémií
a/nebo hyperurikosurií.
5. U dětí se alopurinol podává k léčbě sekundární hyperurikémie provázející maligní
onemocnění a k léčbě Lesch-Nyhanova syndromu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Podávání alopurinolu má být zahájeno nízkou dávkou, např. 100 mg/den, aby se snížilo riziko
nežádoucích účinků, a dávka se má zvýšit pouze v případě, že hladina urátů v séru zůstává
neuspokojivá. Při zhoršené funkci ledvin je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Dospělí
Obecné pokyny
Celková denní dávka by měla být podána v 1 až 3 dílčích dávkách. Denní dávky do 300 mg
mohou být podány v jediné dávce. Denní dávky vyšší než 300 mg by měly být rozděleny do
dílčích dávek nepřesahujících 300 mg. Alopurinol je obvykle lépe snášen, je-li užíván po jídle.

Léčba dny
Strana 2 (celkem 11)
Dávka alopurinolu kolísá podle závažnosti onemocnění. Minimální účinná dávka je 100 až mg denně. Průměrná dávka u pacientů s mírnou dnou je 200 až 300 mg alopurinolu denně, u
pacientů se středně těžkou dnou s tofy je 400 až 600 mg alopurinolu denně a u těžké dny až 800 mg alopurinolu denně.
Maximální doporučená denní dávka u pacientů s normální funkcí ledvin je 800 mg alopurinolu
(pouze ve velmi závažných případech lze dávku zvýšit na 900 mg/den).
Jelikož neexistuje žádná jednoduchá metoda stanovení koncentrace alopurinolu v krvi, je
nejlépe stanovit dávky a dávkovací intervaly alopurinolu vhodné k udržení hladiny močové
kyseliny v séru v normálním rozmezí podle hladin kyseliny močové v séru.
Po stanovení denní dávky alopurinolu potřebné k udržení hladiny kyseliny močové v séru na
požadované výši by měla být tato dávka alopurinolu podávána tak dlouho, dokud hladiny
kyseliny močové v séru neindikují potřebu další úpravy dávkování.
Normální hladiny urátů v séru jsou dosaženy během 1 až 3 týdnů. Horní hranice normálních
hladin kyseliny močové je 357 mikromol/l pro muže a pro ženy po menopauze a 297,mikromol/l pro ženy před menopauzou. Podáním vhodné dávky alopurinolu a u některých
pacientů i současným podáváním urikosurik je možné snížit hladiny kyseliny močové v séru na
normální hodnoty a je-li třeba, je možné je udržet na úrovni 119-178,5 mikromol/l.
Kombinovaná léčba alopurinolem a urikosurikem často umožní snížení dávek obou léčiv.
V průběhu časné fáze podávání alopurinolu může dojít ke zvýšení počtu akutních dnavých
záchvatů. Doporučuje se proto zahájit léčbu dávkou 100 mg alopurinolu denně a dávkování v
týdenních intervalech zvyšovat o 100 mg, dokud není dosaženo hladiny kyseliny močové v séru
okolo 357 μmol/l nebo méně. Během prvních 3-6 měsíců léčby alopurinolem by rovněž měla
být podávána profylaktická dávka kolchicinu (nebo nesteroidních protizánětlivých látek u
pacientů, kteří nemohou být léčeni kolchicinem) a u pacienta by měl být zajištěn vysoký příjem
tekutin.
U pacientů léčených urikosuriky, kolchicinem a nebo antiflogistiky je vhodné pokračovat v této
léčbě během úpravy dávkování alopurinolu až do dosažení normální hladiny kyseliny močové
v séru a absence akutních záchvatů po dobu několika měsíců. Je-li to žádoucí, může být poté
pacient převeden na léčbu samotným alopurinolem.

Prevence urátové nefropatie během intenzívní léčby nádorových onemocnění
Doporučuje se podávání 600 až 800 mg alopurinolu denně po dva až tři dny před zahájením
chemoterapie nebo radioterapie. Léčba by měla pokračovat v dávkách upravených podle hladin
kyseliny močové v séru až do doby, kdy již nehrozí nebezpečí hyperurikémie a hyperurikosurie.
V léčbě alopurinolem je možné pokračovat během antimitotické léčby pro profylaxi
hyperurikémie, která může vzniknout během přirozených krizí onemocnění. Při prolongované
léčbě obvykle ke kontrole hladiny kyseliny močové v séru postačí denní dávka 300 až 400 mg
alopurinolu.
Během léčby alopurinolem je nezbytné udržovat denní výdej moči v množství 2 litrů nebo více
a je žádoucí zajistit neutrální nebo zásadité pH moči a uplatnit zákaz požívání alkoholických
nápojů.

Profylaxe renální urátové litiázy
Podává se 100-200 mg alopurinolu 1-4krát denně nebo 300 mg v jediné denní dávce.

Profylaxe renální kalcium-oxalátové litiázy
Doporučená úvodní dávka alopurinolu pro prevenci recidivujících kalcium-oxalátových
kaménků je 200 až 300 mg denně v jediné dávce nebo ve více dílčích dávkách. V léčbě je
možné pokračovat po neomezenou dobu. Někteří pacienti užívali udržovací dávku 200-300 mg
denně po více než sedm let. U některých pacientů je možné udržovací dávku snížit na 100-mg denně.

Pediatrická populace ve věku 2- 15 let (pouze u hyperurikémie vyvolané cytostatiky či

radioterapií nebo při Lesch-Nyhanově syndromu)
Obvyklá denní dávka alopurinolu je 10-20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Strana 3 (celkem 11)
Děti mladší 6 let užívají 3 krát denně 50 mg, děti a dospívající ve věku 6-15 let užívají 3 krát
denně 100 mg nebo 300 mg jednou denně. S podáváním se začíná 3. nebo 2. den před zahájením
chemoterapie nebo radioterapie, dávky se upravují podle plazmatické hladiny kyseliny močové.

Dávkování při poruše funkce ledvin
Alopurinol a jeho metabolity se vylučují pomocí ledvin, a proto snížená funkce ledvin může
vést k retenci léčivé látky a/nebo jejích metabolitů. Následkem toho může být prodloužený
eliminační poločas. Následující schéma může sloužit jako doporučení pro úpravu dávkování u
snížené funkce ledvin.
Clearance kreatininu Dávkování
>20 ml/min standardní dávka
10-20 ml/min 100-200 mg denně
<10 ml/min 100 mg denně nebo prodloužení dávkovacího intervalu
Zvláštní pozornost je třeba zaměřit při snížené funkci ledvin na zahájení léčby nízkými
dávkami alopurinolu, maximálně 100 mg denně, a dávkování zvyšovat pouze tehdy, jestliže
výsledné hodnoty v séru nebo v moči jsou nevyhovující. Při těžké poruše renální funkce je
vhodné podávat méně než 100 mg alopurinolu denně, anebo se jednotlivé dávky po 100 mg
podávají v intervalech delších než jeden den.
Pokud je možné monitorování koncentrace oxipurinolu v plasmě, dávka se upravuje tak, aby
koncentrace oxipurinolu v séru nepřekročila hodnotu 15,2 μg/ml (100 μmol/l).
Doporučené dávkování u hemodialýzy
Alopurinol i jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Pokud je dialýza vyžadovaná 2-3krát týdně,
lze uvažovat o alternativním dávkovacím schématu 300-400 mg alopurinolu bezprostředně po
každém ukončení dialýzy, bez podávání alopurinolu v mezidobí.
Dávkování u snížené funkce jater
Pacientům s jaterní insuficiencí je třeba podávat nižší dávky. V průběhu počátečních stadií
léčby se doporučuje periodicky provádět testy jaterních funkcí.

Starší pacienti
Pro tuto věkovou skupinu není doporučeno žádné zvláštní dávkování; je třeba podávat nejnižší
možnou účinnou dávku, pomocí které se dosáhne uspokojivého poklesu urátů. Viz pokyny pro
dávkování při poruše funkce ledvin (viz také bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro

použití).

Způsob podání
Perorální podání

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při poruchách funkce jater nebo ledvin je nutná úprava dávkování. U všech pacientů léčených
alopurinolem by měly být prováděny periodické kontroly jaterních testů a renálních funkcí.

Syndrom přecitlivělosti, Steven-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza
(TEN)
Reakce z přecitlivělosti na alopurinol se mohou projevovat mnoha různými způsoby, včetně
makulopapulárního exantému, syndromu přecitlivosti (známý též jako DRESS) a SJS/TEN.
Strana 4 (celkem 11)
Tyto reakce jsou klinickými diagnózami a jsou rozpoznávány podle klinických příznaků.
Pokud se takováto reakce objeví kdykoli během léčby, je třeba alopurinol ihned vysadit.
V případě syndromu přecitlivělosti, SJS a TEN nesmí být již alopurinol nikdy pacientovi
znovu nasazen. Při rozvoji hypersensitivních kožních reakcí může být přínosné podávání
kortikosteroidů. Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a
mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko
rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby.

Nejlepších výsledků při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením
diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je
spojeno s lepší prognózou.

Chronická porucha funkce ledvin
U pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin může být zvýšené riziko vzniku reakce z
přecitlivělosti včetně SJS/TEN v souvislosti s alopurinolem. V takovém případě je třeba pečlivě
sledovat možné příznaky syndromu hypersensitivity nebo SJS/TEN a informovat pacienta o
nutnosti ihned a trvale ukončit léčbu, pokud se objeví první příznaky (viz bod 4.8).

Alela HLA-B*Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojen s rizikem rozvoje syndromu
hypersenzitivity a SJS/TEN souvisejících s alopurinolem. Frekvence výskytu alely HLA-
B*5801 se značně liší u různých etnických skupin: u čínské populace národnosti Chan je
výskyt až 20 %, u thajské populace 8-15 %, u korejské populace kolem 12 % a u japonské a
evropské populace 1-2 %.
Před zahájením léčby alopurinolem je třeba zvážit screening na přítomnost alely HLA-
B*5801 u pacientů z podskupin se známou vysokou prevalencí této alely. Chronické
onemocnění ledvin může dále zvýšit riziko u těchto pacientů. Není-li genotypizace u pacientů
čínské národnosti Chan, thajského či korejského původu dostupná, je třeba před zahájením
terapie přínosy léčby pečlivě vyhodnotit a zvážit, zda převáží možná vyšší rizika. Používání
genotypizace není zavedeným postupem u jiných populací pacientů.

Pokud je však známo, že pacient je nositelem alely HLA-B*5801 (zvlášť u pacientů čínské
národnosti Chan, thajského či korejského původu), nemá se léčba alopurinolem zahajovat,
pokud existují jiné vhodné terapeutické možnosti a pokud očekávaný přínos léčby nepřevýší
její rizika. Je třeba zvlášť bedlivě sledovat možné příznaky syndromu hypersensitivity nebo
SJS/TEN a informovat pacienta o nutnosti ihned ukončit léčbu, pokud se objeví první
symptomy.

SJS/TEN se může přesto vyskytnout u pacientů, u nichž byla zjištěna negativita HLA-
B*5801, bez ohledu na jejich etnický původ.

Akutní záchvaty dny: Léčba alopurinolem se nezahajuje, dokud akutní záchvat dny kompletně
neodezní, jelikož by mohlo dojít k vyprovokování dalších záchvatů.

Stejně jako u jiných urikosurických přípravků se mohou v časných stádiích léčby alopurinolem
vyskytnout akutní dnavé záchvaty, které mohou pokračovat i poté, kdy hladina kyseliny
močové v séru začne klesat. Proto je vhodné alespoň po dobu prvního měsíce podávání
profylaktických dávek kolchicinu anebo nesteroidních protizánětlivých látek u pacientů, kteří
nemohou být kolchicinem léčeni. Ohledně vhodného dávkování, upozornění a varování viz
odborná literatura. Dále se doporučuje zahajovat léčbu nízkými dávkami alopurinolu (100 mg
denně) a dávku postupně zvyšovat do dosažení sérové hladiny kyseliny močové 357 μmol/l
nebo méně (viz bod 4.2). Pokud se akutní záchvaty vyskytnou u pacientů užívajících alopurinol,
léčba má pokračovat stejnou dávkou a akutní záchvat má být léčen vhodným nesteroidním
antirevmatikem.

Strana 5 (celkem 11)
Alopurinol nemá být předepisován pacientům užívajícím azathioprin nebo 6-merkaptopurin,
dokud není dávka těchto přípravků snížena na čtvrtinu původně předepsané dávky (viz bod
4.5).

Alopurinol nemá být podáván dětem a adolescentům do 15 let s výjimkou dětí se sekundární
hyperurikémií u neoplastických onemocnění nebo s Lesch-Nyhanovým syndromem, protože u
jiných stavů nebyla v této věkové kategorii bezpečnost a účinnost alopurinolu stanovena.

Pacientům se sníženou funkcí jater nebo ledvin mají být podány snížené dávky. Pacienti léčení
pro hypertenzi nebo srdeční nedostatečnost, například diuretiky nebo ACE inhibitory, mohou
mít současně poruchy renálních funkcí, proto má být alopurinol u této skupiny podáván
s opatrností.

Asymptomatická hyperurikémie sama o sobě obecně není považována za indikaci pro užití
alopurinolu. Dostatečný příjem tekutin a dieta i úprava stravovacích návyků mohou ovlivnit
tento stav.

Xanthinová depozita: V případě vysokých hladin kyseliny močové (léčba maligních
onemocnění, Lesch-Nyhanův syndrom) může vést podávání přípravku vzácně k rozvoji
tkáňových deposit xanthinu. Toto riziko může být sníženo dostatečnou hydratací s dosažením
optimálního zředění moči.

Vliv na tvorbu močových kamenů: dostatečná terapie alopurinolem vede k rozpuštění velkých
renálních pánvičkových kamenů tvořených kyselinou močovou s přenesenou možností vlivu
na ureter.

Při léčbě dny a kyselých močových kamenů má být objem vyprodukované moči minimálně litry denně a pH moči má být udržováno mezi 6,4 a 6,8.

Poruchy štítné žlázy
U pacientů dlouhodobě léčených alopurinolem (5,8 %) v dlouhodobé otevřené prodloužené
studii byly pozorovány zvýšené hladiny TSH (> 5,5 μIU/ml). Při podávání alopurinolu
pacientům se změněnou funkcí štítné žlázy je nutná opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6-merkaptopurin a azathioprin
Při současném podávání alopurinolu s merkaptopurinem a azathioprinem je nutné snížení
dávek těchto léčiv na jednu čtvrtinu obvyklé dávky. Alopurinol inhibuje xantinoxidázu a
působí proti metabolické inaktivaci azathioprinu a 6-merkaptopurinu. Koncentrace těchto
léčivých přípravků v séru mohou dosahovat toxických hodnot, jestliže nedojde ke snížení
jejich dávkování.

Vidarabin (adenin-arabinosid)
Nálezy naznačují, že plazmatický poločas vidarabinu je za přítomnosti alopurinolu prodloužen.
Podávají-li se tyto dva přípravky současně, je nutné zvlášť pečlivé sledování, aby se případné
zvýšení toxických účinků zjistilo včas.

Salicyláty a urikosurika
Oxypurinol, hlavní metabolit alopurinolu a zároveň látka s vlastním terapeutickým účinkem, se
vylučuje ledvinami podobně jako urát. Proto látky s urikosurickým účinkem – např. probenecid
nebo vysoké dávky salicylátů – mohou urychlit exkreci oxypurinolu. To může snížit
terapeutickou účinnost alopurinolu, klinický význam je však třeba určit v každém jednotlivém
případě zvlášť.
Strana 6 (celkem 11)

Chlorpropamid
Podává-li se alopurinol současně s chlorpropamidem při porušené funkci ledvin, může se zvýšit
riziko prodloužené hypoglykemické účinnosti, protože alopurinol a chlorpropamid mohou
soutěžit o exkreci v renálním tubulu.

Kumarinová antikoagulancia
Vzácně se objevily zprávy o zvýšeném účinku warfarinu a jiných kumarinových
antikoagulancií, pokud se tyto látky podávaly společně s alopurinolem; proto se musí pečlivě
monitorovat všichni pacienti užívající antikoagulancia.

Fenytoin
Alopurinol může inhibovat oxidaci fenytoinu v játrech, klinický význam však nebyl prokázán.

Theofylin
Objevily se údaje, že alopurinol inhibuje metabolismus theofylinu. Mechanismus této interakce
se dá vysvětlit tím, že xantinoxidáza se u člověka účastní biotransformace theofylinu. Hladiny
theofylinu je třeba monitorovat u pacientů, kteří zahajují terapii alupurinolem anebo zvyšují
jeho dávky.

Ampicilin/amoxicilin
Byla hlášena zvýšená frekvence kožních vyrážek u pacientů užívajících ampicilin nebo
amoxicilin současně s alopurinolem ve srovnání s incidencí u pacientů, kteří tuto kombinaci
neužívali. Příčina této interakce nebyla zjištěna. Doporučuje se však, aby u pacientů léčených
alopurinolem byla užita namísto ampicilinu anebo amoxicilinu alternativní terapie, pokud je
dostupná.

Cytostatika (např. cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, alkylující halogenidy)
Při podávání alopurinolu a cytostatik (např. cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin,
prokarbazin, alkylující halogenidy) dochází ke krevním dyskraziím častěji, než když jsou tyto
léčivé látky podávány samostatně.
Proto má být v pravidelných intervalech monitorován krevní obraz.

Cyklosporin
Údaje naznačují, že plazmatická koncentrace cyklosporinu se v průběhu současné léčby
alopurinolem může zvýšit. Jestliže se obě látky podávají společně, je třeba uvážit možnost
zvýšené toxicity cyklosporinu.

Didanosin
U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV léčených didanosinem byly plazmatické hodnoty
Cmax a AUC didanosinu přibližně dvojnásobné při současné terapii alopurinolem (300 mg
denně), beze změny terminálního poločasu. Proto může být nutné snížit dávkování didanosinu,
pokud se užívá společně s alopurinolem a pacienty je třeba pečlivě sledovat.

Kaptopril
Při současném podávání alopurinolu a kaptoprilu může být riziko kožních reakcí zvýšeno, a to
zejména při chronickém selhání ledvin.

Hydroxid hlinitý
Souběžné podávání alopurinolu a hydroxidu hlinitého může snižovat účinek alopurinolu. Mezi
užitím obou léčivých přípravků má být interval nejméně 3 hodiny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Strana 7 (celkem 11)
Neexistují dostatečné údaje o užívání alopurinolu těhotnými ženami. Reprodukční
toxikologické studie na zvířatech přinesly sporné výsledky (viz bod 5.3). Alopurinol by měl
být podáván těhotným ženám pouze tehdy, neexistuje-li bezpečnější alternativa a pokud
onemocnění samotné přináší rizika pro matku a nenarozené dítě.

Kojení
Alopurinol a jeho metabolit oxipurinol se vylučují do lidského mateřského mléka. Alopurinol
se nedoporučuje užívat v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož byly u pacientů užívajících alopurinol hlášeny nežádoucí účinky jako vertigo,
somnolence a ataxie, měli by pacienti při řízení motorových vozidel, obsluze strojů nebo
vykonávání nebezpečných činností dbát zvýšené opatrnosti, dokud si nebudou jistí, že
alopurinol negativně neovlivňuje jejich výkonnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tento přípravek neexistuje moderní klinická dokumentace, která by mohla být použita jako
základ pro stanovení frekvence nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky se mohou lišit
v závislosti na přijaté dávce a také při současném podání s dalšími přípravky.

Četnosti výskytu jednotlivých nežádoucích účinků níže jsou odhadnuty: u většiny reakcí nejsou
vhodné údaje pro výpočet incidence dostupné. Nežádoucí reakce identifikované po uvedení
přípravku na trh byly zhodnoceny jako vzácné nebo velmi vzácné.

Z nežádoucích účinků jsou nejčastější alergické kožní reakce (pruritus, kopřivka,
makulopapulózní exantém, olupování kůže, výjimečně jako exfoliativní dermatitida nebo
toxická epidermální nekrolýza). Při výskytu vyrážky má být alopurinol okamžitě vysazen.
Byly-li kožní projevy velmi mírné, může být po jejich odeznění opatrně znovu zahájeno
podávání malých dávek (např. 50 mg/den) přípravku, které mohou být postupně zvyšovány. Při
opětovném výskytu vyrážky musí být léčba alopurinolem definitivně ukončena.

Vyrážky mohou být následovány celkovou reakcí z přecitlivělosti (horečka, zimnice, nauzea,
zvracení, bolesti svalů, kloubů, lymfadenopatie, eozinofilie, projevy hepatotoxicity, případně i
akutní selhání ledvin). Tyto příznaky se mohou vyskytnout kdykoli během léčby a jsou častější
u nemocných s předchozí poruchou funkce ledvin anebo jater. Při jejich výskytu musí být
alopurinol okamžitě a natrvalo vysazen. V jejich léčbě se osvědčují glukokortikoidy.

Následující tabulka uvádí četnost nežádoucích účinků dle následujících kritérií:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné
(≥1/10 000 až <1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze četnost
určit).

Infekce a infestace
Velmi vzácné: furunkulóza

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: agranulocytóza, granulocytóza, aplastická anemie, trombocytopenie,
leukopenie, leukocytóza, eozinofilie a čistá aplazie červené krevní řady.
Velmi vzácně byla hlášena trombocytopenie, agranulocytóza a aplastická anemie, zvláště u
pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater. Těmto skupinám pacientů je proto potřeba
věnovat zvýšenou pozornost.

Poruchy imunitního systému
Strana 8 (celkem 11)
Méně časté: hypersenzitivní reakce
Velmi vzácné: angioimunoblastická lymfadenopatie, anafylaktická reakce

Velmi vzácně se vyskytly závažné hypersenzitivní reakce, zahrnující kožní reakce spojené
s exfoliací, horečkou, lymfadenopatií, artralgií a/nebo eozinofilií – včetně Stevens-Johnsonova
syndromu a Toxické epidermální nekrolýzy (viz Poruchy kůže a podkožní tkáně). Související
vaskulitida a tkáňová odpověď se mohou manifestovat různými způsoby včetně hepatitidy,
poškození ledvin, akutní cholangitidy, xantinových kamenů a velmi vzácně záchvaty. Velmi
vzácně byl hlášen akutní anafylaktický šok. Pokud se tyto reakce vyskytnou kdykoli během
léčby, alopurinol má být ihned a trvale vysazen.
Pro zvládnutí hypersenzitivních kožních reakcí mohou být přínosné kortikosteroidy. Pokud se
objeví celková hypersenzitivní reakce, obvykle bývá přítomné onemocnění ledvin a/nebo jater,
a to zvláště ve fatálních případech.
Angioimunoblastická lymfadenopatie byla popsána velmi vzácně po biopsii generalizované
lymfadenopatie. Zdá se, že je reverzibilní po vysazení alopurinolu.

V různých obměnách se může objevit opožděná multiorgánová reakce z přecitlivělosti
(DRESS syndrom neboli syndrom přecitlivělosti). Projevuje se horečkou, vyrážkou,
vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eosinofílií, hepato-
splenomegalií, abnormálními jaterními testy a syndromem mizejících žlučovodů (destrukce
nebo mizení intrahepatálních žlučovodů). Mohou být postiženy i další orgány (např. játra,
plíce, ledviny, pankreas, myokard, tlusté střevo). Tyto reakce se mohou objevit kdykoli
během léčby. V takovém případě je nutno alopurinol ihned vysadit a léčbu již nikdy znovu
nezahájit.

U generalizovaných hypersenzitivních reakcí bylo obvykle přítomno postižení jater a/nebo
ledvin, zejména pokud se jednalo o fatální případy.

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné: Diabetes mellitus, hyperlipidemie

Psychiatrické poruchy
Velmi vzácné: Deprese

Poruchy nervového systému
Velmi vzácné: kóma, paralýza, ataxie, neuropatie, parestezie, somnolence, bolest hlavy,
poruchy chuti
Není známo (z dostupných údajů nelze určit): aseptická meningitida

Poruchy oka
Velmi vzácné: katarakta, zrakové poruchy, makulární změny

Poruchy ucha a labyrintu:
Velmi vzácné: vertigo

Srdeční poruchy
Velmi vzácné: angina, bradykardie

Cévní poruchy
Velmi vzácné: hypertenze

Gastrointestinální poruchy
Méně časté: zvracení, nauzea, průjem
Velmi vzácné: rekurentní hemateméza, steatorea, stomatitida, změny ve vyprazdňování střev.
Strana 9 (celkem 11)
V časných klinických studiích byla hlášena nauzea a zvracení. Kvůli zvýšení gastrointestinální
tolerability má být alopurinol užíván po jídle.

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: asymptomatické zvýšení jaterních funkčních testů
Vzácné: hepatitida (včetně jaterní nekrózy a granulomatózní hepatitidy).
Jaterní dysfunkce byla hlášena bez zjevného důkazu pro generalizovanější hypersenzitivitu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: vyrážka
Velmi vzácné: byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (Severe cutaneous adverse
reactions, SCARs): Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální
nekrolýza (TEN) (viz bod 4.4); angioedém, vyrážka po konkrétním přípravku,
alopecie, odbarvení vlasů
Kožní reakce jsou nejčastějšími reakcemi a mohou se vyskytnout kdykoli během léčby. Mohou
být svědivé, makulopapulózní, se šupinami, svědivé a vzácně exfoliativní. Alopurinol má být
vysazen okamžitě po objevení se těchto reakcí. Po odeznění mírné reakce může být alopurinol,
pokud je to potřeba, znovu nasazen v malé dávce (50 mg/den) a postupně zvyšován. Pokud se
vyrážka objeví znovu, alopurinol má být trvale vysazen, jelikož by mohlo dojít k výskytu
závažnější hypersenzitivní reakce (viz Poruchy imunitního systému).
Angioedém byl hlášen spolu se známkami a příznaky generalizovanější hypersenzitivní reakce
i bez nich.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné: bolest svalů

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné: urolitiáza
Velmi vzácné: hematurie, uremie

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: mužská infertilita, erektilní dysfunkce, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi vzácné: Edém, celková malátnost, astenie, horečka
Horečka byla hlášena spolu se známkami a příznaky generalizovanější hypersenzitivní reakce
i bez nich (viz Poruchy imunitního systému).

Vyšetření
Časté: zvýšená hladina tyreostimulačního hormonu v krvi*

*Příslušné studie neprokázaly žádný vliv na hladiny volného T4 nebo vykazovaly hladiny TSH
naznačující subklinický hypothyroidismus.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Strana 10 (celkem 11)
Bylo hlášeno požití až 22,5 g alopurinolu bez nežádoucího účinku. U pacienta, který požil g alopurinolu, byly hlášeny známky a příznaky zahrnující nauzeu, zvracení, průjem a závratě.
Po zavedení všeobecných podpůrných opatření došlo k vyléčení. Masivní absorpce alopurinolu
může vést ke značné inhibici aktivity xantinoxidázy, která nemá žádné nežádoucí účinky,
s výjimkou ovlivnění současně podávaných léčivých přípravků – zvláště s obsahem merkaptopurinu a/nebo azathioprinu. K usnadnění vyloučení alopurinolu a jeho metabolitů
z těla je vhodná adekvátní hydratace potřebná k udržení optimální diurézy. Je-li třeba, lze
použít hemodialýzu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva potlačující tvorbu kyseliny močové.
ATC kód: M04AAPurinol je antiuratikum, inhibitor xantinoxidázy. Alopurinol je kompetitivním inhibitorem
tohoto enzymu a jeho metabolit aloxanthin inhibuje xantinoxidázu nekompetitivně. Při léčení
alopurinolem se snižuje koncentrace kyseliny močové v krvi i v moči. Snížení koncentrace
urátů v tělesných tekutinách usnadňuje mobilizaci urátových depozit ve tkáních. Těmito
mechanizmy se alopurinol příznivě uplatňuje v léčbě primární i sekundární hyperurikémie a
dny v období mimo záchvaty.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je alopurinol účinný a rychle se absorbuje z proximálních oddílů
trávicího ústrojí. Studie zjistily přítomnost alopurinolu v krvi za 30-60 minut po podání.
Stanovení biologické dostupnosti se pohybují od 67 % do 90 %. Maximální plazmatické
hladiny alopurinolu je obvykle dosaženo za přibližně 1,5 hodiny po perorálním podání
alopurinolu, rychle však klesá a je po 6 hodinách sotva zjistitelná. Maximální hladiny
aktivního metabolitu oxypurinolu je obvykle dosaženo za 3-5 hodin po perorálním podání
alopurinolu a je značně trvalejší.
Alopurinol se prakticky neváže na plazmatické proteiny. S výjimkou mozkové tkáně se
alopurinol distribuuje rovnoměrně do všech tkání. Oxypurinol spolu s alopurinolem přestupují
do mateřského mléka. Močí se vyloučí přibližně 76 % podané dávky, převážně ve formě
volného oxypurinolu. Přibližně 20 % požitého alopurinolu se vylučuje v nezměněné formě
stolicí. Eliminační poločas alopurinolu je 1-2 hodiny a oxypurinolu 13-30 hodin. Při snížené
funkci ledvin se může kumulovat alopurinol i jeho metabolit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita
Cytogenetické studie ukazují, že alopurinol in vitro nevyvolává při koncentracích do mikrogramů/ml a in vivo při dávkách do 60 mg/den po průměrnou dobu podávání 40 měsíců v
lidských krvinkách chromozomální aberace.
Alopurinol nevede in vitro k tvorbě nitrosloučenin ani neovlivňuje lymfocytární transformaci.
Výsledky biochemických a jiných cytologických vyšetření s vysokou spolehlivostí napovídají,
že alopurinol nemá negativní vliv na DNA v jakémkoliv stadiu buněčného cyklu a není
mutagenní.

Kancerogenita
U myší a potkanů, jimž byl po dobu až 2 let podáván alopurinol, nebyla zjištěna kancerogenita
této látky.

Teratogenita
V jedné studii, v níž byly myším 10. nebo 13. den březosti intraperitoneálně podány dávky nebo 100 mg/kg těl. hmotnosti, byl zjištěn abnormální vývoj plodů, avšak v podobné studii u
Strana 11 (celkem 11)
potkanů, kterým byla podána dávka 120 mg/kg těl. hmotnosti 12. den březosti, nebyly žádné
abnormality pozorovány. Rozsáhlé studie podávání vysokých perorálních dávek alopurinolu (u
myší až do výše 100 mg/kg/den, u potkanů v dávkách až 200 mg/kg/den a u králíků až do výše
150 mg/kg/den) podávaných 8.-16. den březosti neprokázaly žádný teratogenní účinek
alopurinolu.
Jedna in vitro studie používající ke zjištění embryotoxicity slinné žlázy myšího plodu v
kulturách ukázala, že u alopurinolu nelze očekávat žádnou embryotoxicitu bez současného
vyvolání toxicity u matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), mikrokrystalická celulóza, želatina, magnesium-
stearát, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek.

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr (bílý neprůhledný PVC /Al), krabička

Velikost balení:
Purinol 100 mg tablety
30, 50 a 100 tablet.

Purinol 300 mg tablety
30 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Straße 3, 89079 Ulm, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Purinol 100 mg tablety: 29/569/93-A/C
Purinol 300 mg tablety: 29/569/93-B/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
21. 7. 1993 / 18. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 12.