PIRAMIL COMBI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Piramil Combi 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Piramil Combi 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Piramil Combi 5 mg/10 mg tvrdé tobolky
Piramil Combi 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

mg/5 mg tvrdé tobolky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas
6,95 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje Červeň Allura AC (E129) 0,048 mg a méně než 23 mg sodíku.

10 mg/5 mg tvrdé tobolky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas
6,95 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje Červeň Allura AC (E129) 0,038 mg a méně než 23 mg sodíku.

mg/10 mg tvrdé tobolky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas
13,9 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,25 mg azorubinu (E122) a méně než 23 mg sodíku.

10 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipinum 10 mg (ve formě amlodipini besilas
13,9 mg).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,64 mg azorubinu (E122) a méně než 23 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

mg/5 mg tvrdé tobolky:
Tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikosti 2, s neoznačeným samouzavíracím uzávěrem, s
neprůhledným fialovým tělem tobolky a neprůhledným fialovým víčkem, obsahující bílý až téměř bílý
granulovaný prášek bez zápachu či téměř bez zápachu, bez mechanických nečistot.
10 mg/5 mg tvrdé tobolky:
Tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikosti 0, s neoznačeným samouzavíracím uzávěrem, s
neprůhledným tělem tobolky tělové barvy a neprůhledným fialovým víčkem, obsahující bílý až téměř
bílý granulovaný prášek bez zápachu či téměř bez zápachu, bez mechanických nečistot.
mg/10 mg tvrdé tobolky:
Tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikosti 0, s neoznačeným samouzavíracím uzávěrem,
s neprůhledným tělem tobolky tělové barvy a neprůhledným víčkem kaštanové barvy, obsahující bílý
až téměř bílý granulovaný prášek bez zápachu či téměř bez zápachu, bez mechanických nečistot.
10 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Tvrdé želatinové tobolky typu Coni Snap, velikosti 0, s neoznačeným samouzavíracím uzávěrem, s
neprůhledným tělem tobolky kaštanové barvy a neprůhledným víčkem kaštanové barvy, obsahující
bílý až téměř bílý granulovaný prášek bez zápachu či téměř bez zápachu, bez mechanických nečistot.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Piramil Combi je indikován k léčbě hypertenze jako substituční léčba u pacientů, kteří byli adekvátně
kontrolováni jednotlivými přípravky podávanými souběžně ve stejné dávce jako jsou v kombinaci, ale
v samostatných tabletách.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Piramil Combi je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak je adekvátně kontrolován samostatně
podávanými jednokomponentními přípravky ve stejných dávkách jako doporučená dávka fixní
kombinace.
Doporučená dávka je jedna tobolka příslušné síly přípravku denně.
Fixní kombinace není vhodná k iniciální terapii.
Je-li nutná úprava dávkování, má se provádět pouze s použitím jednosložkových přípravků, a po
nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci dávek přípravku Piramil Combi.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti léčení diuretiky
Opatrnost se doporučuje u pacientů léčených diuretiky, neboť u těchto pacientů se může vyskytnout
deplece tekutin a/nebo solí. Je třeba monitorovat renální funkce a sérovou hladinu draslíku.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater lze léčbu ramiprilem zahájit pouze pod pečlivým lékařským
dohledem a maximální denní dávka činí 2,5 mg ramiprilu.
2,5 mg/2,5 mg tvrdé tobolky se doporučuje pouze u pacientů, kteří byli převedeni na 2,5 mg ramiprilu
coby optimální udržovací dávku během titrace dávky ramiprilu.
V případě poruchy funkce jater může dojít k prodloužení eliminace amlodipinu. Přesná dávkovací
doporučení týkající se amlodipinu nebyla stanovena, léčivý přípravek však má být u těchto pacientů
podáván se zvláštní opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Za účelem nalezení optimální iniciální a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin má být
dávka pro pacienta upravena individuálně samostatnou titrací dávek ramiprilu a amlodipinu
(podrobnosti viz SPC přípravků obsahujících jednotlivé složky).

Denní dávka ramiprilu u pacientů s poruchou funkce ledvin se má řídit clearance kreatininu:
− pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutno upravovat iniciální dávku; maximální
denní dávka je 10 mg;
− pokud je clearance kreatininu <60 ml/min a u hemodialýzovaných pacientů s
hypertenzí, doporučuje se Piramil Combi pouze u pacientů, kteří byli převedeni na 2,mg nebo 5 mg ramiprilu jako optimální udržovací dávku při titraci dávky ramiprilu. U
hemodialyzovaných pacientů by měl být léčivý přípravek podán několik hodin po
provedení hemodialýzy.

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování amlodipinu.
Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin má být podáván dialyzovaným pacientům se zvláštní
opatrností (viz bod 4.4).

Během léčby přípravkem Piramil Combi je třeba monitorovat renální funkce a sérovou hladinu
draslíku. V případě zhoršení renálních funkcí je třeba podávání přípravku Piramil Combi ukončit a
jeho složky mají být podávány samostatně v adekvátně upravených dávkách.

Starší pacienti
Vzhledem k vyšší pravděpodobnosti nežádoucích účinků mají být iniciální dávky ramiprilu nižší a
následná titrace dávky má být pomalejší. Podávání přípravku Piramil Combi se nedoporučuje u velmi
starých a slabých pacientů.
Starším pacientům je možno podávat obvyklé dávky amlodipinu, doporučuje se však opatrnost při
zvyšování dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Piramil Combi se nedoporučuje k použití u dětí a dospívajících do 18 let věku vzhledem
k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti.
V současnosti dostupné údaje pro ramipril jsou popsány v bodě 4.8, 5.1, 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Piramil Combi má být užíván perorálně denně ve stejnou dobu s jídlem nebo mezi jídly. Tobolky se
nesmí žvýkat či drtit. Tobolka se musí spolknout s dostatečným množstvím tekutiny (např. stolní
vody). Nesmí se užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Vztahující se k ramiprilu:
− angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA))
− souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Piramil Combi nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
− extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
− signifikantní bilaterální stenóza renální arterie anebo stenóza renální arterie v jediné funkční
ledvině
− druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
− pacienti s hypotenzí anebo s hemodynamicky nestabilními stavy.
Souběžné užívání přípravku Piramil Combi s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).

Vztahující se k amlodipinu:
− závažná hypotenze
− šok (včetně kardiogenního šoku)
− obstrukce odtokové části levé komory (např. stenóza aorty vysokého stupně)
− hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Vztahující se k přípravku Piramil Combi:
− hypersenzitivita na amlodipin, deriváty dihydropyridinu, ramipril nebo na jakýkoli jiný
inhibitor ACE (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu) nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vztahující se k ramiprilu

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani antagonisty
receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIRA
nepovažuje za zcela nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu s prokázanou bezpečností pro používání v době těhotenství. Jestliže
je těhotenství prokázáno, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIRA okamžitě ukončena, a
pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s vysokým rizikem hypotenze
­ U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje
riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE
inhibice, především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván
poprvé anebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
U následujících pacientů je třeba předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového
systému a je zapotřebí lékařský dohled včetně sledování krevního tlaku:
• pacienti se závažnou hypertenzí
• pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
• pacienti s hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře (např.
stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
• pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
• pacienti, kteří mají anebo u nichž může vzniknout deplece tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
• pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
• pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).

− Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu.

− Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze.


Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Operace
Je-li to možné, doporučuje se ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je
např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upravena dávka. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce
ledvin (viz bod 4.2). Riziko poruchy funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním
srdce anebo po transplantaci ledviny.

Hypersenzitivita/Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce přípravku Piramil Combi. Léčbu přípravkem Piramil Combi nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

V případě angioedému musí být ramipril vysazen.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.


U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální angioedém.
U takových pacientů se objevily bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto
příznaků).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se během ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
ramiprilem.

Sledování elektrolytů: Hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie.
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin, starších
70 let, s nekontrolovanám diabetem, při stavech jako dehydratace, akutní srdeční dekompenzace,
metabolická acidoza nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek
soli), kalium šetřící diuretika a další léčivé látky zvyšující hladinu kalia (např. heparin, trimethoprim,
kotrimoxazol známý též jako trimethoprim / sulfamethoxazol a zejména antagonisté aldosteronu nebo
blokátory receptorů angiotensinu) se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a
má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Sledování elektrolytů: Hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně sledovat hladinu sodíku v séru.

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně byla pozorována neutropenie/agranulocytóza, a také trombocytopenie a anémie, a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
možnou leukopenii. Častější kontroly jsou doporučeny v počátečních fázích léčby a u pacientů s
poruchou funkce ledvin, u pacientů, kteří současně trpí kolagenózou (např. lupus erythematodes nebo
sklerodermie) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu
(viz body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v
černošské populaci s hypertenzí.

Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnostiky kašle.

Pacienti léčení diuretiky
Viz bod 4.2.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Vztahující se k amlodipinu:
Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti se srdečním selháním
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované
studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byl ve skupině pacientů
léčených amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému ve srovnání se skupinou užívající
placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s
městnavým srdečním selháním podávány s opatrností z důvodu zvýšeného rizika dalších
kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater
Poločas amlodipinu je u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší;
doporučené dávkování nebylo dosud stanoveno. Podávání amlodipinu proto má být zahájeno na
spodní hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti jak na začátku léčby, tak při zvyšování
dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a
pečlivé sledování.

Starší pacienti
U starších pacientů je třeba opatrnosti při zvyšování dávky (viz body 4.2 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Amlodipin lze u těchto pacientů používat v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací
amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek
Přípravky Piramil Combi 5 mg/5 mg a 10 mg/5 mg obsahují Červeň Allura AC (E129), která může
vyvolat alergické reakce.

Přípravky Piramil Combi 5 mg/10 mg a 10 mg/10 mg obsahují azorubin (E122), který může vyvolat
alergické reakce.

Přípravek Piramil Combi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vztahující se k ramiprilu:

Kontraindikované kombinace
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako je např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu
zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné
uvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Opatření pro použití
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium a
další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, takrolimu,
cyklosporinu a heparinu):
Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje pečlivé sledování hladiny draslíku v séru.

Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
ramiprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které
zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Zvýšený výskyt hyperkalemie byl pozorován u pacientů užívajících inhibitory ACE a
trimetoprim nebo trimethoprim v kombinaci s fixní dávkou sulfamethoxazolu (kotrimoxazolu).
Proto není kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání
indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru (viz
bod 4.4).

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): Je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron prostřednictvím inhibitorů ACE, blokátorů
receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Vasopresorická sympatomimetika a další látky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Hladiny lithia musí být sledovány.

Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukózy v krvi.

Nesteroidní antiflogistika a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat snížení antihypertenzního
účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku
zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení kalemie.

Léčivé přípravky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).


Interakce s amlodipinem:

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4: Souběžné použití amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo
klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může být příčinou výrazného vzestupu expozice
amlodipinu. Klinické projevy těchto farmakokinetických změn mohou být u starších pacientů
výraznější. Proto může být potřeba klinického sledování a úpravy dávky.
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s
amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s
klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit
plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými
induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně
zvážit úpravu dávky.

Grapefruit a grapefruitová šťáva: Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou
šťávou se nedoporučuje, protože u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost,
což vede k zesílení hypotenzního účinku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu
možného rizika hyperkalemie je doporučeno se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie
a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je
amlodipin.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Léčivé přípravky s antihypertenzním účinkem: Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku může
zesilovat účinek jiných léčivých přípravků s antihypertenzním účinkem.

Takrolimus: Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny
takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při
současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby
upravit dávkování takrolimu.

Cyklosporin: Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u
zdravých dobrovolníků nebo u jiných skupin pacientů s výjimkou pacientů po transplantaci ledvin, u
nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (průměrně 0 % až %). Je třeba zvážit monitorování hladin cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin léčených
amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin: Současné opakované podávání dávky 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg simvastatinu
vedlo k 77 % zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se simvastatinem samotným. U pacientů
léčených amlodipinem omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Atorvastatin, digoxin nebo warfarin: V klinických interakčních studiích amlodipin neovlivňoval
farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo warfarinu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic target rapamycin)
mTOR inhibitory, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabý CYP3A inhibitor. Při souběžném použití mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici
mTOR inhibitorů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vztahující se k ramiprilu

Nedoporučuje se používat ramipril v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a používání ve druhém
a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Epidemiologické důkazy z hlediska rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se
pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje za zcela nezbytné, musí být u pacientek plánujících
otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem
10
pro používání v době těhotenství. Jestliže je těhotenství potvrzeno, musí být léčba ACE inhibitory
okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem během druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí
fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod

5.3 Předklinické údaje vztahující se k
bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se

kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být
důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz body 4.3 a
4.4).

Vztahující se k amlodipinu

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz
bod 5.3). Použití v těhotenství se doporučuje pouze v případě, že neexistuje bezpečnější
alternativa a pokud vlastní onemocnění představuje větší riziko pro matku a plod.

Kojení

Vztahující se k ramiprilu

Podávání ramiprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje (viz
bod 5.2). Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během
kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Vztahující se k amlodipinu

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má
odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence
není známý. Při rozhodování o tom, zda v kojení pokračovat nebo kojení ukončit nebo zda
pokračovat v léčbě amlodipinem nebo zda ji vysadit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a
přínos terapie amlodipinem pro matku.

Fertilita

Vztahující se k amlodipinu

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii na potkanech byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí příhody (např. závrať, bolest hlavy, únava nebo nauzea) mohou zhoršit schopnost
pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti
zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při převádění z jiných léčivých přípravků. Po
užití první dávky nebo po následném zvýšení dávky se nedoporučuje několik hodin řídit vozidlo nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

11
Souhrn bezpečnostního profilu

Ramipril
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby ramiprilem jsou zvýšená hladina draslíku v
krvi, bolest hlavy, závratě, hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa, neproduktivní
dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dyspnoe, zánět gastrointestinálního traktu, zažívací potíže
břišní diskomfort, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, vyrážka zvláště makulopapulární, svalové
křeče, myalgie, bolest na hrudi, únava. Mezi závažné nežádoucí účinky patří agranulocytóza,
pancytopenie, hemolytická anemie, infarkt myokardu, angioedém, vaskulitida, bronchospasmus,
akutní pankreatitida, selhání jater, akutní renální selhání, hepatitida, exfoliativní dermatitida, toxická
epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom a erythema multiforme.

Amlodipin
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby amlodipinem jsou ospalost, závratě, bolest
hlavy, palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otoky kotníků, edém a únava. Mezi závažné
nežádoucí účinky patří leukopenie, trombocytopenie, infarkt myokardu, atriální fibrilace, ventrikulární
tachykardie, vaskulitida, akutní pankreatitida, hepatitida, angioedém, erythema multiforme,
exfoliativní dermatitida a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Nežádoucí účinky pozorované během používání jednotlivých léčivých látek samostatně jsou uvedeny
dle následujících skupin četností:

Velmi časté Časté 1/100 až


Třídy
orgánových
systémů



Frekvence

Ramipril Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického systému
Méně časté

Eozinofilie
Vzácné

Snížený počet bílých
krvinek (včetně
neutropenie nebo
agranulocytózy),
snížený počet
červených krvinek,
pokles hemoglobinu,
snížený počet krevních
destiček

Velmi vzácné Leukopenie,
trombocytopenie
Není známo Selhání kostní dřeně,
pancytopenie,
hemolytická anemie

Poruchy imunitního
systému
Velmi vzácné Alergické reakce
Není známo Anafylaktické nebo
anafylaktoidní reakce,

12
zvýšení hladiny
antinukleární protilátky
Endokrinní poruchy Není známo Syndrom nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu
a výživy
Časté Zvýšená hladina
draslíku v krvi

Méně časté Anorexie, snížená chuť
k jídlu

Velmi vzácné Hyperglykemie
Není známo Snížená hladina sodíku
v krvi

Psychiatrické
poruchy



Méně časté Depresivní nálada,
úzkost, nervozita,
neklid, poruchy spánku
včetně somnolence
Změny nálady (včetně
úzkosti), insomnie,
deprese


Vzácné Stav zmatenosti Zmatenost
Není známo Poruchy pozornosti
Poruchy nervového
systému
Časté Bolest hlavy, závratě Bolest hlavy, závratě,
somnolence (zejména
na počátku léčby)
Méně časté Vertigo, parestezie,
ztráta chuti, porucha
vnímání chuti
Třes, porucha vnímání
chuti, synkopa,
hypestezie, parestezie
Vzácné Třes, poruchy
rovnováhy

Velmi vzácné Hypertonie, periferní
neuropatie
Není známo Mozková ischemie
včetně ischemické
cévní mozkové příhody
a tranzitorních
ischemických atak,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti, pocit
pálení, parosmie
Extrapyramidová
porucha
Poruchy oka Časté Postižení zraku (včetně
diplopie)
Méně časté Postižení zraku (včetně
rozmazaného vidění)

Vzácné Zánět spojivek
Poruchy ucha a
labyrintu
Méně časté Tinitus
Méně časté Postižení sluchu, tinitus
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Méně časté Ischemie myokardu
včetně anginy pectoris
nebo infarktu
myokardu, tachykardie,
arytmie, palpitace,
Arytmie (včetně
bradykardie,
ventrikulární
tachykardie a atriální
fibrilace)
13
periferní edém
Velmi vzácné Infarkt myokardu
Cévní poruchy Časté Hypotenze, snížený
ortostatický krevní tlak,
synkopa
Zrudnutí
Méně časté Zrudnutí Hypotenze
Vzácné Vaskulární stenóza,
hypoperfuze,
vaskulitida

Velmi vzácné Vaskulitida
Není známo Raynaudův syndrom
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Časté Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida, sinusitida,
dyspnoe
Dyspnoe
Méně časté Bronchospasmus
včetně zhoršení
bronchiálního astmatu,
nazální překrvení
Rinitida, kašel
Gastrointestinální
poruchy
Časté Zánět
gastrointestinálního
traktu, zažívací obtíže,
břišní diskomfort,
dyspepsie, průjem,
nauzea, zvracení
Nauzea, bolest břicha,
dyspepsie, změna
způsobu vyprazdňování
stolice (včetně průjmu
a zácpy)
Méně časté Pankreatitida (při
užívání ACE inhibitorů
byly velmi výjimečně
hlášeny případy s
fatálním koncem),
zvýšené hladiny
pankreatických
enzymů, angioedém
tenkého střeva, bolest v
horní části břicha
včetně gastritidy,
zácpa, sucho v ústech
Zvracení, sucho v
ústech
Vzácné Glositida
Velmi vzácné Pankreatitida,
gastritida, hyperplazie
dásní
Není známo Aftózní stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Méně časté Zvýšené hladiny
jaterních enzymů
a/nebo konjugovaného
bilirubinu

Vzácné Cholestatická
žloutenka, poškození
jaterních buněk

Velmi vzácné Žloutenka*,
hepatitida*, zvýšené
hladiny jaterních
enzymů*
Není známo Akutní selhání jater,
14
cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně s
fatálním koncem)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka, hlavně
makulopapulární

Méně časté Angioedém; velmi
výjimečně může mít
obstrukce dýchacích
cest v důsledku
angioedému fatální
konec; svědění,
hyperhidróza
Alopecie, purpura,
změny zabarvení kůže,
hyperhidróza, svědění,
vyrážka, exantém,
kopřivka
Vzácné Exfoliativní
dermatitida, kopřivka,
onycholýza

Velmi vzácné Fotosenzitivní reakce Angioedém, erythema
multiforme,
exfoliativní
dermatitida, Stevensův-
Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém,
fotosenzitivita
Není známo Toxická epidermální
nekrolýza, Stevensův-
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme,
pemfigus, zhoršená
psoriáza, psoriatiformní
dermatitida,
pemfigoidní nebo
lichenoidní exantém
nebo enantém, alopecie
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové spasmy,
myalgie
Otoky kotníků, svalové
křeče
Méně časté Artralgie Artralgie, myalgie,
bolesti zad
Poruchy ledvin a
močových cest
Méně časté Porucha funkce ledvin
včetně akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zhoršení preexistující
proteinurie, zvýšená
hladina močoviny v
krvi, zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Poruchy močení, noční
močení, zvýšená
frekvence močení
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Přechodná erektilní
impotence, snížené
libido
Impotence,
gynekomastie
Není známo

Gynekomastie


Celkové poruchy a
reakce v místě
Velmi časté Otoky
15
aplikace
Časté Bolest na hrudi, únava Únava, slabost
Méně časté Pyrexie Bolest na hrudi, bolest,
malátnost
Vzácné Slabost
Vyšetření Méně časté Zvýšení nebo snížení
tělesné hmotnosti
*Ve většině případů s cholestázou

Ve spojení s ramiprilem

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla sledována u 325 dětí a dospívajících ve věku 2-16 let během klinických studií. Zatímco povaha a závažnost nežádoucích účinků jsou podobné jako u
dospělých, frekvence těchto onemocnění je u dětí vyšší:

Tachykardie, nazální kongesce a rinitida, "časté" (tj. ≥1 / 100 až <1/10) u pediatrické a "méně
časté" (tj. ≥1 / 1 000 až <1/100) u dospělé populace.

Zánět spojivek "časté" (tj. ≥1 / 100 až <1/10) u pediatrické a "vzácné" (tj. ≥1 / 10 000 až <000) u dospělé populace.

Tremor a kopřivka „méně časté“ (tj. ≥1 / 1 000 až <1/100) u pediatrické populace a "vzácné"
(tj. ≥ 1/10 000 až <1/1 000) u dospělé populace.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od
bezpečnostního profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vztahující se k ramiprilu:

Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa1-adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z
krevního oběhu.
16

Vztahující se k amlodipinu:

U lidí jsou zkušenosti se záměrným předávkováním omezené.

Příznaky
Dostupné údaje ukazují, že velké předávkování může vyvolat rozsáhlou periferní vasodilataci a
pravděpodobně reflexní tachykardii. Hlášena byla významná a pravděpodobně dlouhodobá systémová
hypotenze až šok, a dokonce i šok s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování funkce srdce a respiračního systému, zvednutí
končetin a kontroly cirkulujícího objemu tekutin a výdeje moči. K obnově vaskulárního tonu a
krevního tlaku může napomoci některá z vasokonstrikčních látek, pokud není jejich použití
kontraindikováno. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné podat
intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být přínosný výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí
zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje rozsah absorpce
amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na proteiny krevní plazmy, dialýza
pravděpodobně nemá význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Mechanismus účinku ramiprilu:
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidyl-karboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k
vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferního arteriálního odporu. Obvykle nedochází k
velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu
pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzatorního zvýšení
tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzího účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá hodin.
17
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný rebound vzestup krevního tlaku.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali
pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické
koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle
tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle
sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický
krevní tlak. Střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak
i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované,
dvojitě zaslepené studie u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6-16 lety (75 % s primární
hypertenzí), kdy následně byl přípravek vysazen. Oba krevní tlaky, systolický i diastolický,
vykázaly nízký rebound fenomén, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při
všech třech velikostech zkoušené dávky [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg); střední dávka (2,mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril
nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.

Mechanismus účinku amlodipinu:
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem
pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje transmembránový
přestup kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cév.

Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu spočívá v jeho přímém relaxačním účinku na
hladké svalstvo cév.

18
U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní
tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku nedochází po jeho
podání k akutní hypotenzi.

Amlodipin nebyl spojován se žádným nežádoucím metabolickým účinkem na lipidy ani se
změnami jejich plazmatických koncentrací a je vhodný k použití u pacientů s astmatem, diabetem
či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy
II–IV podle klasifikace NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení
klinického stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE), navržená pro hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
III–IV podle klasifikace NYHA a léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE, ukázala, že podání
amlodipinu nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity u pacientů se
srdečním selháním.

V následné, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním třídy III a IV podle klasifikace NYHA bez klinických příznaků nebo objektivního
nálezu svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky inhibitorů ACE,
digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině pacientů bylo podávání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie léčby v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky:
amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako
léčba první volby proti léčbě thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den v léčbě mírné až
středně závažné hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí od 55 let věku bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně IM nebo CMP v
anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie), nebo jiné dokumentované aterosklerotické
onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 3,5 mg/dl (11,6 %),
hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), současné kouření
cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních příhod ICHS či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 [95 % CI (0,90-1,07) p=0,65]. Mezi sekundárními cílovými parametry
byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající
chlortalidon [10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0,001]. Nicméně nebyl zjištěn
žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem
[RR 0,96, 95 % CI (0,89-1,02), p=0,20].

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)

Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s převážně sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že
dávky amlodipinu 2,5 mg i 5 mg snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl
mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.

19
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v
dospělosti nebyla rovněž vyhodnocena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Piramil Combi u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril:

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
za 2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Vazba ramiprilu na proteiny krevní plazmy je přibližně 73 % a v případě ramiprilátu je to přibližně
56 %.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a pomalou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po opakovaných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 – 2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Ostatní zvláštní skupiny pacientů:

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená, a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
20
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od koncentrací u pacientů s normální funkcí
jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí od 2 do let věku s tělesnou hmotností ≥ 10 kg. Po podání dávek 0,05 až 0,2 mg/kg se ramipril rychle a rozsáhle
metabolizoval na ramiprilát. Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu bylo dosaženo během 3 hodin.
Clearance ramiprilátu vysoce korelovala s logaritmem tělesné hmotnosti (p < 0,01) i s dávkou (p <
0,001).
Clearance i distribuční objem se zvyšoval se zvyšujícím se věkem dětí u každé dávkové skupiny.
Dávky 0,05 mg/kg u dětí dosahovaly srovnatelné úrovně expozice jako u dospělých léčených
ramiprilem v dávce 5 mg. Při dávkách 0,2 mg/kg byla u dětí úroveň expozice vyšší, než odpovídá
maximální doporučené dávce 10 mg na den u dospělých.

Amlodipin:
Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován a maximálních hladin v krvi
je dosaženo za 6–12 hodin po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta na 64 až
80 %.
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro ukázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího
amlodipinu je vázáno na proteiny krevní plazmy.

Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas je asi 35–50 hodin a odpovídá dávkování jednou
denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech, močí se
vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Použití při poruše funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.

Použití u starších pacientů
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a
mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím dochází ke zvýšení plochy pod
křivkou (AUC) a eliminačního poločasu u starších pacientů. Zvýšení AUC a eliminačního
poločasu u pacientů s městnavým srdečním selháním odpovídalo očekávaným hodnotám v této
věkové skupině pacientů.

Pediatrická populace

Farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1-17 let (z toho pacientů bylo ve věku 6-12 let a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až
20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u
dospívajících od 13 do 17 let věku byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5, resp.
27,4 l/h u chlapců, a 16,4 resp. 21,3 l/h u dívek. Byla pozorována velká variabilita v expozici
amlodipinu mezi jedinci. Existují pouze omezené údaje pro děti ve věku do 6 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vztahující se k ramiprilu:
21
Bylo zjištěno, že perorální podání ramiprilu nevede k akutní toxicitě u hlodavců a psů.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto
tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní
dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých
potkanů bylo pozorováno nevratné poškození ledvin po podání jedné dávky ramiprilu.

Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců.
Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné
poškození ledvin (dilatace ledvinové pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné
hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.

Vztahující se k amlodipinu:
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly oddálení nástupu porodu, prodloužení porodu a
snížené přežívání mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších, než jsou maximální doporučované dávky
u člověka ve vztahu na mg/kg.

Narušení fertility
Nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice
14 dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučované dávky u
člověka 10 mg ve vztahu na mg/m2). V jiné studii u potkanů byli samci léčeni amlodipin-besilátem po
dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u lidí ve vztahu na mg/kg a byl zaznamenán pokles
plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu a zároveň pokles hustoty spermatu
a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby poskytly dávkovou hladinu 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl zjištěn důkaz karcinogenity. Nejvyšší
dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* než maximální doporučená klinická dávka 10 mg
ve vztahu na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale nikoli u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné příslušné účinky na geny nebo chromozomy.

*Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Náplň tobolky:
Krospovidon
Hypromelosa
Mikrokrystalická celulosa
Glycerol-dibehenát


mg/5 mg tvrdé tobolky
Víčko a tělo tobolky:
Brilantní modř FCF (obsahuje sodík) (E133)
22
Červeň Allura AC (obsahuje sodík) (E129)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Tělo tobolky:
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Víčko tobolky:
Brilantní modř FCF (obsahuje sodík) (E133)
Červeň Allura AC (obsahuje sodík) (E129)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

mg/10 mg tvrdé tobolky
Tělo tobolky:
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Víčko tobolky:
Indigokarmín (obsahuje sodík) (E132)
Azorubin, carmoisine (obsahuje sodík) (E122)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Víčko a tělo tobolky:
Indigokarmín (obsahuje sodík) (E132)
Azorubin, carmoisine(obsahuje sodík) (E122)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10, 20, 30, 50, 90 nebo 100 tvrdých tobolek v Al/OPA/Al/PVC blistrech v papírové krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
23

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Piramil Combi 5 mg/5 mg: 58/361/12-C
Piramil Combi 10 mg/5 mg: 58/362/12-C
Piramil Combi 5 mg/10 mg: 58/363/12-C
Piramil Combi 10 mg/10 mg: 58/364/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 8.