PALONOSETRON FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Palonosetron Fresenius Kabi 250 mikrogramů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje palonosetronum 50 mikrogramů (jako palonosetroni hydrochloridum).
Jedna injekční lahvička s 5 ml roztoku obsahuje palonosetronum 250 mikrogramů (jako palonosetroni
hydrochloridum).

Pomocná látka se známým účinkem
Tento přípravek obsahuje 0,2 mmol sodíku v jedné injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic.

pH 4,7–5,Osmolalita 270–330 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Palonosetron Fresenius Kabi je indikován u dospělých k:
− prevenci akutní nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii nádorů,
− prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemoterapii nádorů.

Palonosetron Fresenius Kabi je indikován u pediatrické populace od 1 měsíce a starších k:
− prevenci akutní nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii nádorů a prevenci nauzey a
zvracení při středně emetogenní chemoterapii nádorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Palonosetron Fresenius Kabi se má používat pouze před podáním chemoterapie. Tento léčivý přípravek
musí být podán zdravotnickým pracovníkem pod příslušným lékařským dohledem.

Dávkování
Dospělí
250 mikrogramů palonosetronu se podává v jednom intravenózním bolusu přibližně 30 minut před
zahájením chemoterapie. Palonosetron Fresenius Kabi se musí podávat injekcí po dobu 30 sekund.


Účinnost přípravku Palonosetron Fresenius Kabi v prevenci nauzey a zvracení vyvolaného vysoce
emetogenní chemoterapií lze zvýšit přidáním kortikosteroidu podávaného před chemoterapií.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutné dávku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Děti a dospívající (od 1 měsíce do 17 let):
20 mikrogramů/kg (maximální celková dávka nemá překročit 1 500 mikrogramů) palonosetronu se
podává jako jednorázová intravenózní infuze po dobu 15 minut přibližně 30 minut před zahájením
chemoterapie.

Bezpečnost a účinnost přípravku Palonosetron Fresenius Kabi u dětí mladších než 1 měsíc nebyla
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. O použití přípravku Palonosetron Fresenius Kabi k prevenci
nauzey a zvracení u dětí mladších než 2 roky existují pouze omezené údaje.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutné dávku nijak upravovat.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné dávku nijak upravovat.
Pro pacienty s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici
žádné údaje.

Způsob podání
Intravenózní podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Protože palonosetron může zvýšit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se zácpou v
anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání léčiva sledovat. V souvislosti s dávkou mikrogramů palonosetronu byly hlášeny dva případy zácpy s nahromaděním stolice, které vyžadovaly
hospitalizaci.

V žádné testované hladině dávky neindukoval palonosetron klinicky relevantní prodloužení intervalu
QTc. Ke zjištění definitivních údajů prokazujících vliv palonosetronu na QT/QTc byla provedena
důkladná QT/QTc specifická studie na zdravých dobrovolnících (viz bod 5.1).

Nicméně, stejně jako u ostatních antagonistů 5-HT3, se musí při podávání palonosetronu u pacientů, u
nichž došlo k prodloužení intervalu QT či je u nich takový vývoj pravděpodobný, postupovat opatrně.
Tyto podmínky zahrnují pacienty, kteří mají v osobní či rodinné anamnéze prodloužení intervalu QT,
abnormální hladiny elektrolytů, městnavé srdeční selhání, bradyarytmie, poruchy srdeční vodivosti, a
pacienty užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení intervalu QT nebo
abnormálním hladinám elektrolytů. Před podáním antagonistů 5-HT3 je nutné napravit hypokalémii a
hypomagnezémii.
Při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými
přípravky (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)) byly hlášeny případy serotoninového syndromu.
Doporučuje se odpovídající sledování pacientů s ohledem na výskyt příznaků podobných příznakům
serotoninového syndromu.


Palonosetron Fresenius Kabi se nemá používat k prevenci či léčbě nauzey a zvracení ve dnech
následujících po chemoterapii, pokud to není ve spojitosti s podáním jiné chemoterapie.

Tento léčivý přípravek obsahuje 4,55 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,23 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Palonosetron je metabolizován převážně CYP2D6 s malým přispěním izoenzymů CYP3A4 a CYP1A2.
Na základě studií in vitro bylo zjištěno, že palonosetron v klinicky významných koncentracích
neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.

Chemoterapeutika
V předklinických studiích palonosetron neinhiboval protinádorovou aktivitu pěti testovaných
chemoterapeutik (cisplatina, cyklofosfamid, cytarabin, doxorubicin a mitomycin C).

Metoklopramid
V klinické studii se neobjevila žádná významná farmakokinetická interakce mezi jednotlivou
intravenózní dávkou palonosetronu a ustálenou koncentrací perorálně podávaného metoklopramidu,
který je inhibitorem CYP2D6.

Induktory a inhibitory CYP2D6
V populační farmakokinetické analýze se ukázalo, že souběžné podávání s induktory CYP2D(dexamethason a rifampicin) a inhibitory (včetně amiodaronu, celecoxibu, chlorpromazinu, cimetidinu,
doxorubicinu, fluoxetinu, haloperidolu, paroxetinu, chinidinu, ranitidinu, ritonaviru, sertralinu nebo
terbinafinu) nemělo žádný významný vliv na clearance palonosetronu.

Kortikosteroidy
Palonosetron byl bezpečně podáván s kortikosteroidy.

Serotonergní léčivé přípravky (např. SSRI, SNRI)
Po souběžném podávání antagonistů 5-HT3 a dalších serotonergních léčivých přípravků (včetně SSRI a
SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu.

Další léčivé přípravky
Palonosetron byl bezpečně podáván s analgetiky, antiemetiky/přípravky proti nevolnosti, spasmolytiky
a anticholinergiky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání palonosetronu během těhotenství. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya nebo plodu, porod nebo
vývoj po narození. O placentárním přenosu jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech
(viz bod 5.3).
Neexistují žádné údaje o vlivu palonosetronu na těhotenství u člověka. Proto těhotné ženy nesmí
palonosetron používat, pokud to lékař nebude považovat za nevyhnutelné.

Kojení
Protože neexistují žádné údaje o vylučování palonosetronu do mateřského mléka, kojení je třeba během
léčby přerušit.

Fertilita

Nejsou k dispozici údaje o vlivu palonosetronu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Protože palonosetron může vyvolat závratě, spavost či únavu, pacienti musí během řízení nebo obsluhy
strojů postupovat opatrně.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích u dospělých s dávkou 250 mikrogramů (celkem 633 pacientů) byly nejčastěji
pozorované nežádoucí účinky, které bylo přinejmenším možné spojovat s palonosetronem, bolest hlavy
(9 %) a zácpa (5 %).

V klinických studiích byly pozorovány následující nežádoucí účinky (NÚ), které možná či
pravděpodobně souvisí s palonosetronem. Byly hodnoceny jako časté (≥1/100 až <1/10) nebo méně
časté (≥1/1 000 až <1/100). Velmi vzácné (<1/10 000) nežádoucí účinky byly hlášeny postmarketingově.
V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů
Časté NÚ (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté NÚ
(≥1/1 000 až <1/100)
Velmi vzácné NÚ°
(<1/10 000)
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita,
anafylaxe, anafylaktické
/ anafylaktoidní reakce a
šok
Poruchy metabolismu a
výživy
Hyperkalémie,
metabolické poruchy,
hypokalcémie,
hypokalémie, anorexie,
hyperglykémie, snížená
chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy Úzkost, euforická nálada
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
závratě
Somnolence, nespavost,
parestézie, nadměrná
ospalost, periferní
senzorická neuropatie

Poruchy oka Podráždění očí,
amblyopie

Poruchy ucha a labyrintu Kinetóza, hučení v uších
Srdeční poruchy Tachykardie,
bradykardie,
extrasystoly,
myokardiální ischémie,
sinusová tachykardie,
sinusová arytmie,
supraventrikulární
extrasystoly

Cévní poruchy Hypotenze, hypertenze,
diskolorace žil, rozšíření
žil

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Škytavka
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Průjem
Dyspepsie, bolest v
krajině břišní, bolest v


nadbřišku, sucho v
ústech, plynatost
Poruchy jater a
žlučových cest
Hyperbilirubinémie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alergická dermatitida,
svědivá vyrážka

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Retence moči,
glykosurie

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Astenie, pyrexie, únava,
pocit horkosti,
onemocnění podobné
chřipce
Reakce v místě vpichu*
Vyšetření Zvýšené hodnoty
transamináz,
prodloužený interval QT
na elektrokardiogramu

° Z postmarketingové praxe
* Zahrnuje následující: pálení, otok, nepohodlí a bolest

Pediatrická populace

V pediatrických klinických studiích prevence nauzey a zvracení navozených středně nebo vysoce
emetogenní chemoterapií, dostávalo 402 pacientů jednotlivou dávku palonosetronu (3, 10, nebo μg/kg). Následující časté nebo méně časté nežádoucí účinky byly hlášeny po podání palonosetronu,
žádný nebyl hlášený s frekvencí >1 %.

Třída orgánových systémů Časté NÚ (≥1/100 až <1/10) Méně časté NÚ (≥1/1000 až <1/100)
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Závratě, dyskineze
Srdeční poruchy Prodloužený interval QT na
elektrokardiogramu, poruchy vedení,
sinusová tachykardie
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Kašel, dušnost, epistaxe
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alergická dermatitida, svědění, kožní
poruchy, kopřivka
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Pyrexie, bolest v místě vpichu, reakce
v místě vpichu, bolest

Nežádoucí účinky byly hodnoceny u pediatrických pacientů užívajících palonosetron po dobu až 4 cyklů
chemoterapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
V klinických studiích u dospělých byly použity dávky až 6 mg. Skupina s nejvyšší podávanou dávkou
vykazovala podobný výskyt nežádoucích účinků ve srovnání se skupinami s jinými podávanými
dávkami a nebyla pozorována závislost účinku na dávce. Nepravděpodobný případ předávkování
přípravkem Palonosetron Fresenius Kabi je třeba řešit podpůrnou péčí. Studie s dialýzou nebyly
prováděny, avšak díky velkému distribučnímu objemu je nepravděpodobné, že by dialýza byla efektivní
léčbou při předávkování přípravkem Palonosetron Fresenius Kabi.

Pediatrická populace

Nebyl hlášen žádný případ předávkování v pediatrických klinických studiích.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a přípravky proti nevolnosti, antagonisté serotoninu(5HT3).
ATC kód: A04AA05.

Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5HT3 receptoru.
Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1 132 pacienty užívajícími středně
emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid ≤mg/m2 a doxorubicin >25 mg/m2, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg (poločas 4 hodiny) nebo
dolasetronem v dávce 100 mg (poločas 7,3 hodin), bez dexametazonu.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní
chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1 500 mg/m2 a dakarbazin, byl
porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1.
den s ondansetronem v dávce 32 mg. Před chemoterapií byl 67 % pacientů podáván profylakticky
dexametazon.

Hlavní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu nauzey
a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0–24 hodin, 24–120 hodin a 0–120 hodin.
Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní chemoterapií jsou
shrnuty v následujících tabulkách.

Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak u
středně, tak u vysoce emetogenního souboru.

Přestože se neprokázala v kontrolovaných klinických studiích komparativní účinnost palonosetronu ve
vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo
v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších cyklů
chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována.

Tabulka 1: Procentuální podíl pacientůa citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii
se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.
Palonosetron
250 mikrogramů
(n=189)
Ondansentron
32 miligramů
(n=185)
Delta
% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0–24 hodin 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %]

24–120 hodin 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %]
0–120 hodin 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0–24 hodin 76,2 65,4 10,8 neuvedeno
24–120 hodin 66,7 50,3 16,4 0,001
0–120 hodin 63,0 44,9 18,1 0,001
Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0–24 hodin 60,3 56,8 3,5 neuvedeno
24–120 hodin 51,9 39,5 12,4 neuvedeno
0–120 hodin 45,0 36,2 8,8 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-
inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 2: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu.
Palonosetron
250 mikrogramů
(n=185)
Dolasetron
100 miligramů
(n=191)
Delta
% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0–24 hodin 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %]
24–120 hodin 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]
0–120 hodin 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0–24 hodin 57,1 47,6 9,5 neuvedeno
24–120 hodin 48,1 36,1 12,0 0,018
0–120 hodin 41,8 30,9 10,9 0,027
Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0–24 hodin 48,7 41,4 7,3 neuvedeno
24–120 hodin 41,8 26,2 15,6 0,001
0–120 hodin 33,9 22,5 11,4 0,014
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-
inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 3: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu.
Palonosetron
250 mikrogramů
(n=223)
Ondansetron
32 miligramů
(n=221)
Delta
% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % Clb
0–24 hodin 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %]
24–120 hodin 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %]
0–120 hodin 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0–24 hodin 56,5 51,6 4,9 neuvedeno
24–120 hodin 40,8 35,3 5,5 neuvedeno

0–120 hodin 37,7 29,0 8,7 neuvedeno
Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0–24 hodin 53,8 49,3 4,5 neuvedeno
24–120 hodin 35,4 32,1 3,3 neuvedeno
0–120 hodin 33,6 32,1 1,5 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 % prokazuje non-
inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a parametry EKG včetně QTc byl v CINV klinických studiích
srovnatelný s ondansetronem a dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron
schopnost blokovat iontové kanály účastnící se de- a re-polarizace komory, a prodlužovat trvání akčního
potenciálu.
Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené
randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou (moxifloxacin). Cílem bylo
zhodnotit vliv i.v. podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách 0,25, 0,75 nebo 2,mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají žádný vliv na dobu trvání
intervalu QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky významné změny tepu,
atrioventrikulární (AV) vodivosti ani srdeční repolarizace.

Pediatrická populace

Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení (CINV):
Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 μg/kg a 10 μg/kg byla
zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až měsíců (12 pacientů), 2 až 11 let (31 pacientů) a 12 až 17 let (29 pacientů), podstupujících vysoce nebo
středně emetogenní chemoterapii. U žádné ze zmíněných hladin dávek nebyla vznesena bezpečnostní
znepokojení. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou odpovědí (definovanou jako
žádná emetická epizoda, bez použití záchranné medikace) během prvních 24 hodin po začátku podávání
chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce 10 μg/kg ve srovnání s palonosetronem v
dávce 3 μg/kg byla 54,1 %, respektive 37,1 %.
Účinnost palonosetronu v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů
s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní hlavní studii srovnávající
jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s i.v. režimem ondansetronu. Celkem 493 pediatrických
pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně (69,2 %) nebo vysoce (30,8 %) emetogenní
chemoterapii, bylo léčeno palonosetronem 10 μg/kg (maximálně 0,75 mg), palonosetronem 20 μg/kg
(maximálně 1,5 mg) nebo ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, maximální celková dávka 32 mg) 30 minut
před začátkem emetogenní chemoterapie během Cyklu 1. V rámci všech léčebných skupin většina
pacientů (78,5 %) nepodstupovala chemoterapii poprvé. Podávaná emetogenní chemoterapie zahrnovala
doxorubicin, cyklofosfamid (<1 500 mg/m2), ifosfamid, cisplatinu, daktinomycin, karboplatinu a
daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně dexametazonu, byly podávány spolu s chemoterapií u
55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla úplná odpověď (ÚO) v akutní fázi
prvního cyklu chemoterapie, definovaná jako stav bez zvracení, bez dávení, a bez nutnosti podání
záchranné léčby v prvních 24 hodinách od zahájení chemoterapie. Účinnost přípravku byla založena na
prokázání non-inferiority intravenózního palonosetronu ve srovnání s intravenózním ondansetronem.
Kritéria non-inferiority by byla splněna, pokud by spodní hranice 97,5% intervalu spolehlivosti pro
rozdíl v hodnotách úplné odpovědi po podání intravenózního palonosetronu minus intravenózního
ondansetronu byla vyšší než -15 %. Ve skupině palonosetronu 10 μg/kg, 20 μg/kg a ondansetronu byl
podíl pacientů s ÚO0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval spolehlivosti (hodnota
upravená Mantel-Haenszelovým testem) pro rozdíl mezi hodnotami ÚO0-24h palonosetronu 20 μg/kg a
ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 μg/kg palonosetronu prokázala non-inferioritu k
ondansetronu.

I když tato studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují vyšší dávku palonosetronu pro prevenci
chemoterapií navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho bezpečnostní profil odpovídá prokázanému
profilu u dospělých (viz bod 4.8).
Farmakokinetické informace jsou uvedeny v bodě 5.2.

Prevence pooperační nauzey a zvracení (PONV):
Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu
při jednotlivých dávkách 1 μg/kg a 3 μg/kg byla srovnávána v první klinické studii u 150 pacientů v
následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (7 pacientů), 2 až 11 let (96 pacientů) a 12 až
16 let (47 pacientů), podstupujících elektivní operaci. V žádné z léčebných skupin nebyla vznesena
žádná bezpečnostní znepokojení. Podíl pacientů bez emeze v období 0–72 hodin po operaci byl po
podání palonosetronu v dávce 1 μg/kg nebo 3 μg/kg podobný (88 % vs. 84 %).
Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná,
randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním
jednotlivé dávky, srovnávající i.v. palonosetron (1 μg/kg, maximálně 0,075 mg) oproti i.v.
ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických pacientů ve věku dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi (ÚO: stav bez zvracení, bez
dávení, a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikace) během prvních 24 hodin po operaci,
bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem a u 82,7 % pacientů ve skupině s
ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority byla -10 %, hodnota upravená
Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem spolehlivosti pro rozdíl v primárním
cíli, úplné odpovědi (ÚO), byla [-10,5, 1,7 %], a proto nebyla non-inferiorita prokázána. V žádné z
léčebných skupin nebyly vzneseny žádné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intravenózním podání po počátečním poklesu plazmatické koncentrace následuje pomalá eliminace
z organismu se středním konečným eliminačním poločasem přibližně 40 hodin. Střední maximální
plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC0-∞) jsou
všeobecně přímo úměrné dávce v rozsahu dávky 0,3-90 μg/kg u zdravých subjektů a u pacientů s
nádorovým onemocněním.

U 11 pacientů s karcinomem varlat byl po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu každý druhý
den v celkovém množství 3 dávek střední (±SO, směrodatná odchylka) nárůst plasmatické koncentrace
42±34 % ode dne 1 do dne 5. Po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu jednou denně po dobu dnů 12ti zdravým subjektům byl střední (±SO) nárůst plasmatické koncentrace palonosetronu 110±% ode dne 1 do dne 3.

Simulace farmakokinetiky naznačují, že celková expozice (AUC 0- ∞) po intravenózně podaném
palonosetronu v dávce 0,25 mg jednou denně po dobu 3 po sobě následujících dnů byla podobná jako
po jedné intravenózně podané dávce 0,75 mg, ačkoliv Cmax jednotlivé dávky 0,75 mg byla vyšší.

Distribuce
Palonosetron v doporučené dávce je široce distribuován v organismu s distribučním objemem přibližně
6,9 až 7,9 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Palonosetron je odbouráván dvojí cestou, přibližně 40 % se odbourává ledvinami a dalších přibližně % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1 % aktivity
palonosetronu jakožto antagonisty receptoru 5HT3. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP2D6 a
v menším rozsahu izoenzymy CYP3A4 a CYP1A2 se podílejí na metabolismu palonosetronu. Ovšem
klinické farmakokinetické parametry nejsou mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2D6 substrátů

významně odlišné. Palonosetron neinhibuje ani neindukuje izoenzymy cytochromu P450 v klinicky
významných koncentracích.

Eliminace
Po jedné intravenózní dávce 10 mikrogramů/kg [14C]-palonosetronu se vyloučilo močí přibližně 80 %
dávky během 144 hodin, přičemž palonosetron představoval přibližně 40 % podané dávky jako
nezměněné účinné látky. Po jednorázovém podání intravenózního bolusu u zdravých subjektů byla
celková clearance palonosetronu v organismu 173 ± 73 ml/min a renální clearance byla 53 ± 29 ml/min.
Nízká celková tělesná clearance a velký distribuční objem znamenal konečný eliminační poločas v
plazmě přibližně 40 hodin. Deset procent pacientů má střední konečný eliminační poločas vyšší než hodin.

Farmakokinetický(é) vztah(y) ve speciální populaci

Starší pacienti
Věk neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. U starších pacientů není zapotřebí žádná úprava
dávkování.

Pohlaví
Pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. Není zapotřebí žádné úpravy dávkování podle
pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetická data pro stanovení jednotlivé i.v. dávky palonosetron byla získána z podskupiny
pediatrických pacientů (n=280) s nádorovým onemocněním, kteří dostávali dávku 10 μg/kg nebo μg/kg. Při navýšení dávky z 10 μg/kg na 20 μg/kg bylo pozorováno zvýšení průměrné hodnoty AUC,
které bylo úměrné dávce. Po podání následující jednotlivé dávky intravenózní infuze palonosetronu μg/kg bylo hlášeno, že dosažené maximální koncentrace v plazmě (CT) na konci 15minutové infuze
byly velmi variabilní ve všech věkových skupinách a měly tendenci být nižší u pacientů <6 let než u
starších pediatrických pacientů. Medián poločasu po podání 20 μg/kg byl 29,5 hodin ve všech věkových
skupinách a pohyboval se v rozmezí od asi 20 do 30 hodin napříč věkovými skupinami.

Celková hodnota tělesné clearance (l/hod/kg) u pacientů ve věku od 12 do 17 let byla podobná jako u
zdravých dospělých. Nejsou zde žádné zjevné rozdíly v distribučním objemu, pokud je vyjádřen jako
l/kg.

Tabulka 4. Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním po
intravenózní infuzi palonosetronu 20 μg/kg po dobu 15 minut a u dospělých pacientů s nádorovým
onemocněním, kterým byly podávány dávky 3 μg/kg a 10 μg/kg jako intravenózní bolus.
Pediatričtí pacienti s nádorovým onemocněníma Dospělí pacienti s nádorovým
onemocněnímb
<2 roky 2 roky až let až <12 let 12 let až 3,0 μg/kg 10 μg/kg
n=3 n=5 n=7 n=10 n=6 n=5
AUC0-∞,
h·μg/l
69,0 (49,5) 103,5 (40,4) 98,7 (47,7) 124,5 (19,1) 35,8 (20,9) 81,8 (23,9)
t½, hodiny 24,0 28 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4)
n=6 n=14 n=13 n=19 n=6 n=Clearancec,
l/h/kg
0,31 (34,7) 0,23 (51,3) 0,19 (46,8) 0,16 (27,8) 0,10 (0,04) 0,13 (0,05)
Distribuční
objemc,d, l/kg
6,08 (36,5) 5,29 (57,8) 6,26 (40,0) 6,20 (29,0) 7,91 (2,53) 9,56 (4,21)
a FK parametry vyjádřené jako geometrický průměr (CV – variační koeficient), s výjimkou T½ , který
má hodnotu mediánu.

b FK parametry vyjádřené jako aritmetický průměr (SD)
c Clearance a distribuční objem u pediatrických pacientů byly vypočítány z obou skupin, 10 μg/kg a μg/kg a upraveny dle hmotnosti. U dospělých jsou v názvu sloupců označeny různé úrovně dávkování.
d Vss je hlášen u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco Vz u dospělých pacientů
s nádorovým onemocněním.

Porucha funkce ledvin
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivňuje významně farmakokinetické parametry
palonosetronu. Těžká porucha funkce ledvin snižuje renální clearance, nicméně celková tělesná
clearance u těchto pacientů je podobná jako u zdravých subjektů. U pacientů s renální insuficiencí není
zapotřebí žádná úprava dávkování. Pro pacienty, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici
farmakokinetické údaje.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater neovlivňuje významně celkovou tělesnou clearance palonosetronu ve srovnání se
zdravými subjekty. I když konečný eliminační poločas odstraňování a střední systémová expozice
palonosetronu jsou u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zvýšeny, neopodstatňuje to snížení dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Neklinické studie ukazují, že palonosetron může blokovat iontové kanály zapojené do ventrikulární
depolarizace a repolarizace a prodloužit trvání akčního potenciálu pouze ve velmi vysokých
koncentracích.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O placentárním přenosu jsou k dispozici pouze
omezené údaje ze studií na zvířatech (viz bod 4.6).

Palonosetron není mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu (každá dávka způsobující nejméně
třicetinásobek terapeutické expozice u lidí) podávané denně po dva roky způsobily zvýšenou míru
výskytu jaterních tumorů, endokrinních neoplazmat (ve štítné žláze, hypofýze, pankreatu, dřeni
nadledvinek) a kožních tumorů u laboratorních potkanů, ale ne u myší. Základní mechanismy nejsou
plně objasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že je přípravek Palonosetron Fresenius
Kabi určen k jednorázové aplikaci u lidí, se tyto nálezy nepovažují za relevantní pro klinické použití.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Dihydrát dinatrium-edetátu
Dihydrát natrium-citrátu (E 331)
Kyselina citrónová (E 330)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.


6.3 Doba použitelnosti

roky
Po otevření injekční lahvičky přípravek ihned použijte a zlikvidujte jakýkoliv nepoužitý roztok.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I uzavřená halobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem
s plastovým odtrhovacím krytem.

Dodává se v baleních obsahujících 1 nebo 10 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Určeno k jednorázovému použití, jakýkoliv nepoužitý roztok je třeba zlikvidovat.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

20/403/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 3. 2021


10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 6.