OXID DUSNATý MESSER - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. suklsa k sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxid dusnatý Messer 800 ppm (V/V) medicinální plyn, stlačený

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Nitrogenii oxidum (NO) 800 ppm (V/V).
Lahev na stlačený plyn o objemu 2 litry plněná při absolutním tlaku 200 barů obsahuje 381 litrů plynu
při teplotě 15 °C a tlaku 1 bar.
Lahev na stlačený plyn o objemu 10 litrů plněná při absolutním tlaku 200 barů obsahuje 1903 litrů
plynu při teplotě 15 °C a tlaku 1 bar.
Lahev na stlačený plyn o objemu 20 litrů plněná při absolutním tlaku 200 barů obsahuje 3806 litrů
plynu při teplotě 15 °C a tlaku 1 bar.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Medicinální plyn, stlačený.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Oxid dusnatý Messer je v kombinaci s ventilační podporou a jinými vhodnými léčivými
látkami indikován:
• k léčbě novorozenců ≥ 34 týdnů gestačního věku s hypoxickým respiračním selháním
spojeným s klinickým nebo echokardiografickým průkazem plicní hypertenze za účelem
zlepšení okysličení krve a snížení potřeby mimotělní membránové oxygenace.

• jako součást léčby peri- a postoperační plicní hypertenze u dospělých a novorozenců, kojenců
a batolat, dětí a dospívajících ve věku 0-17 let v souvislosti s operací srdce, za účelem
selektivního snížení plicního arteriálního tlaku a zlepšení funkce pravé komory srdeční a
okysličení krve.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perzistentní plicní hypertenze novorozenců (PPHN)
Oxid dusnatý se má předepisovat pod dozorem lékaře, který má zkušenosti s intenzivní péčí o
novorozence. Předpis by měl být omezen na taková oddělení péče o novorozence, kde proběhlo řádné
školení pracovníků k používání aplikačního systému oxidu dusnatého. Přípravek Oxid dusnatý Messer
je možné podávat pouze v souladu s předpisem neonatologa.

Přípravek Oxid dusnatý Messer se má používat u ventilovaných novorozenců, u kterých se
předpokládá nutnost podpory > 24 hodin. Přípravek Oxid dusnatý Messer se má používat pouze po
optimalizaci podpory dýchání. Ta zahrnuje dechový objem/tlak a rozepnutí plic (surfaktant,
vysokofrekvenční ventilaci a pozitivní tlak na konci výdechu).

Plicní hypertenze spojená s operací srdce
Oxid dusnatý se má předepisovat pod dozorem lékaře, který má zkušenosti s kardiotorakální anestezií
a intenzivní péčí. Aplikace má být omezena na taková kardiotorakální oddělení, kde proběhlo řádné
školení pracovníků k používání aplikačního systému oxidu dusnatého. Přípravek Oxid dusnatý Messer
je možné podávat pouze v souladu s předpisem anesteziologa nebo lékaře jednotky intenzivní péče.

Dávkování

Perzistentní plicní hypertenze novorozenců (PPHN)
Maximální doporučená dávka přípravku Oxid dusnatý Messer je 20 ppm (částic na jeden milion, parts
per million) a tato dávka se nemá překračovat. V pivotních klinických studiích byla počáteční dávka
20 ppm. S podáváním se má začít co nejdříve a během 4-24 hodin léčby se má dávka snížit na 5 ppm,
pokud je při této nižší dávce dostatečné okysličení arteriální krve. Inhalační terapie oxidem dusnatým
v dávce 5 ppm by měla být udržována, dokud nedojde ke zlepšení oxygenace novorozence tak, že
FiO2 (inspirační frakce kyslíku) je < 0,60.

Léčba se může udržovat po dobu 96 hodin nebo dokud se nevyřeší příčina desaturace kyslíkem a
novorozenec nebude připraven k vysazení léčby přípravkem Oxid dusnatý Messer. Doba léčby je
variabilní, ale většinou je to méně než čtyři dny. Pro případ nedostatečné reakce na inhalační oxid
dusnatý, viz bod 4.4.

Ukončení podávání
Ukončit podávání přípravku Oxid dusnatý Messer je možné po výrazném snížení ventilační podpory
nebo po 96 hodinách léčby. Pokud je rozhodnuto přerušit léčbu inhalačním oxidem dusnatým, má se
dávka snížit na 1 ppm na dobu 30 minut až 1 hodiny. Jestliže nedojde v průběhu podávání přípravku
Oxid dusnatý Messer v dávce 1 ppm ke změně oxygenace, má se FiO2 zvýšit o 10 %, podávání
přípravku Oxid dusnatý Messer se přeruší a u novorozence se pečlivě sleduje výskyt příznaků
hypoxemie. Pokud oxygenace klesne > 20 %, má se obnovit léčba přípravkem Oxid dusnatý Messer v
dávce 5 ppm a o přerušení léčby přípravkem Oxid dusnatý Messer je možné uvažovat za 12 až hodin. Děti, u kterých nelze léčbu přípravkem Oxid dusnatý Messer ukončit do 4 dnů, by měly
absolvovat pečlivá diagnostická vyšetření na jiná onemocnění.

Plicní hypertenze spojená s operací srdce
Přípravek Oxid dusnatý Messer se má použít až po optimalizaci konzervativní podpůrné léčby. V
klinických studiích se oxid dusnatý podával navíc k jiným standardním perioperačním léčebným
režimům, které zahrnovaly podávání inotropních a vazoaktivních léčivých přípravků. Přípravek Oxid
dusnatý Messer se má podávat při pečlivém sledování hemodynamiky a oxygenace.

Novorozenci, kojenci a batolata, děti a dospívající ve věku 0-17 let
Počáteční dávka inhalačního oxidu dusnatého je 10 ppm. Dávku lze zvýšit až na 20 ppm, jestliže nižší
dávka nezajišťuje dostatečné klinické účinky. Má se podávat co nejnižší účinná dávka a ta se má snížit
na 5 ppm, pokud tlak v plicnici a systémové okysličení arteriální krve zůstanou při této nižší dávce
přiměřené.

Klinické údaje, které dokládají navrhovanou dávku ve věkovém rozmezí 12-17 let, jsou omezené.

Dospělí
Počáteční dávka inhalačního oxidu dusnatého je 20 ppm (částic na jeden milion) inhalačního plynu.
Dávku lze zvýšit až na 40 ppm, jestliže nižší dávka nezajišťuje dostatečné klinické účinky. Má se
podávat co nejnižší účinná dávka a ta se má snížit na 5 ppm, pokud tlak v plicnici a systémové
okysličení arteriální krve zůstanou při této nižší dávce přiměřené.

Účinky inhalačního oxidu dusnatého jsou rychlé, za 5-20 minut je patrné snížení tlaku v plicnici a
zlepšení oxygenace. V případě nedostatečné odpovědi je možné dávku titrovat po uplynutí minimálně
10 minut.

Pokud nejsou po 30 minutách léčby patrné žádné prospěšné fyziologické účinky, má se zvážit
přerušení léčby.

Léčbu za účelem snížení plicního tlaku je možné zahájit kdykoliv v průběhu perioperačního období. V
klinických studiích byla léčba často zahajována před odpojením od kardiopulmonálního bypassu.
Inhalační oxid dusnatý se v perioperačním období podával po dobu až 7 dnů, běžná doba léčby je však
24-48 hodin.

Přerušení podávání
Pokus o přerušení podávání přípravku Oxid dusnatý Messer je možný, jakmile dojde ke stabilizaci
hemodynamiky, společně s odpojením od ventilátoru a inotropní podpory. Vysazování léčby
inhalačním oxidem dusnatým se má provádět postupně. Dávka se má postupně snižovat až na dávku ppm, která se podává po dobu 30 minut, přičemž je nutné pečlivě sledovat systémový a centrální tlak.
Potom se podávání ukončí. Pokus o ukončení podávání se má provést nejméně každých 12 hodin,
pokud je pacient stabilní na nízké dávce přípravku Oxid dusnatý Messer.

Při příliš rychlém ukončení léčby inhalačním oxidem dusnatým existuje riziko opětovného zvýšení
tlaku v plicnici s následnou oběhovou nestabilitou.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Oxid dusnatý Messer u předčasně narozených novorozenců mladších
než 34 týdnů gestačního věku nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v
bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Endotracheopulmonální podání.

Oxid dusnatý se pacientovi podává po naředění směsí kyslíku/vzduchu mechanickou ventilací za
použití schváleného (označeného CE) aplikačního systému oxidu dusnatého. Při sestavování před
zahájením léčby zajistěte, aby bylo zařízení nastaveno v souladu s koncentrací uvedenou na tlakové
lahvi.

Aplikační systém musí zajišťovat konstantní koncentraci přípravku Oxid dusnatý Messer bez ohledu
na ventilátor. U ventilátorů s nepřetržitým průtokem pro novorozence toho lze dosáhnout nastavením
nízkého průtoku přípravku Oxid dusnatý Messer do inspirační větve ventilačního okruhu. Ventilace
novorozenců s přerušovaným průtokem může být spojena s výkyvy koncentrace oxidu dusnatého.
Aplikační systém oxidu dusnatého pro ventilaci s přerušovaným průtokem musí být schopen zamezit
výkyvům koncentrace oxidu dusnatého.

Koncentraci vdechovaného přípravku Oxid dusnatý Messer je nutné měřit kontinuálně v inspirační
větvi ventilačního okruhu blízko pacienta. Ve stejném místě je nutné měřit také koncentraci oxidu
dusičitého (NO2) a FiO2 za použití kalibrovaného a schváleného (označeného CE) monitorovacího
zařízení. Z důvodu bezpečnosti pacientů musí být nastaveny varovné signály pro přípravek Oxid
dusnatý Messer (± 2 ppm od předepsané dávky), NO2 (1 ppm) a FiO2 (± 0,05). Musí být zobrazen tlak
v tlakové lahvi přípravku Oxid dusnatý Messer, aby bylo možné vyměnit tlakovou lahev včas, bez
neúmyslného přerušení léčby, a k zajištění včasné výměny musí být dostupné náhradní tlakové lahve .
Léčba přípravkem Oxid dusnatý Messer musí být dostupná pro manuální ventilaci, např. při odsávání,
přepravě pacientů a resuscitaci.

Pro případ selhání systému nebo výpadku elektřiny má být dostupný záložní zdroj energie (baterie) a
rezervní aplikační systém oxidu dusnatého. Napájení monitorovacího zařízení má být nezávislé na
funkci aplikačního zařízení.

Horní hranice expozice (průměrná expozice) oxidu dusnatému pro personál definovaná pracovními
předpisy je ve většině zemí 25 ppm za 8 hodin (30 mg/m3) a odpovídající hranice pro NO2 je 2-3 ppm
(4-6 mg/m3).

Zaškolení k podávání
Klíčové prvky, které musí být zahrnuty do školení nemocničního personálu, jsou následující.

Správné sestavení a připojení
- Připojení k tlakové lahvi a k respiračnímu okruhu ventilátoru pacienta

Obsluha
- Kontrola seznamu postupů před použitím (série kroků, které je nutné udělat bezprostředně
před zahájením léčby každého pacienta, aby bylo zajištěno správné fungování systému a aby
bylo zajištěno, že v systému není přítomen NO2)
- Nastavení zařízení na správnou koncentraci oxidu dusnatého, která se má podávat
- Nastavení horních a dolních limitů NO, NO2 a O2 pro výstražný signál
- Použití záložního manuálního aplikačního systému
- Postupy správné výměny tlakových lahví a čištění systému
- Výstražná signalizace při potížích
- Kalibrace monitorů NO, NO2 a O2
- Postup při měsíčních kontrolách fungování systému

Sledování tvorby methemoglobinu (MetHb)
Je známo, že novorozenci a kojenci mají ve srovnání s dospělými sníženou aktivitu MetHb-reduktázy.
Hladina methemoglobinu se má měřit v průběhu jedné hodiny po zahájení léčby přípravkem Oxid
dusnatý Messer za použití analyzátoru, který dokáže spolehlivě rozlišit fetální hemoglobin a
methemoglobin. Pokud je methemoglobin > 2,5 %, má se dávka přípravku Oxid dusnatý Messer snížit
a je možné zvážit podání léčivých přípravků s redukčními vlastnostmi, např. methylenové modři.
Přestože není obvyklé, aby se hladina methemoglobinu významně zvýšila, pokud byla na začátku
nízká, je vhodné opakovat měření hladiny methemoglobinu každý den až obden.

U dospělých, kteří podstupují operaci srdce, se má hladina methemoglobinu měřit v průběhu jedné
hodiny po zahájení léčby přípravkem Oxid dusnatý Messer. Jestliže množství methemoglobinu
dosáhne hladiny, při které může být ohrožen přiměřený přísun kyslíku, má se dávka přípravku Oxid
dusnatý Messer snížit a je možné zvážit podání léčivých přípravků s redukčními vlastnostmi, např.
methylenové modři.

Sledování tvorby oxidu dusičitého (NO2)
Bezprostředně před zahájením léčby každého pacienta je nutné vhodným postupem zbavit systém
NO2. Koncentrace NO2 se má udržet na co nejnižší úrovni, vždy < 0,5 ppm. Jestliže je hladina
NO2 > 0,5 ppm, je nutné zjistit, zda aplikační systém nemá závadu, překalibrovat analyzátor NO2 a
snížit množství přípravku Oxid dusnatý Messer a/nebo FiO2, pokud je to možné. Jestliže se objeví
nečekaná změna koncentrace přípravku Oxid dusnatý Messer, je nutné zjistit, zda aplikační systém
nemá závadu, a překalibrovat analyzátor.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Novorozenci závislí na pravolevém nebo významném levopravém cévním zkratu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nedostatečná odpověď
Pokud je posouzeno, že klinická odpověď po 4-6 hodinách od zahájení podávání přípravku Oxid
dusnatý Messer není vyhovující, mají se zvážit následující kroky.
Pacientům, kteří se budou přesouvat na jiné pracoviště, je nutné zajistit podávání oxidu dusnatého v
průběhu přepravy, aby nedošlo ke zhoršení jejich stavu náhlým vysazením přípravku Oxid dusnatý
Messer. Pokud se stav dále zhoršuje, nebo pokud se nepodaří stav zlepšit podle definovaných kritérií
závislých na místních okolnostech, má se zvážit použití záchranných prostředků, např. extrakorporální
membránové oxygenace (ECMO), pokud je k dispozici.

Zvláštní populace pacientů
V klinických studiích nebyla prokázána účinnost při použití inhalačního oxidu dusnatého u pacientů s
vrozenou brániční kýlou.

Léčba inhalačním oxidem dusnatým může při levopravém cévním zkratu zhoršit srdeční
nedostatečnost. Dochází k tomu v důsledku nežádoucí vazodilatace v plicích způsobené inhalačním
oxidem dusnatým, což má za následek další vzestup již existující plicní hyperperfúze, která může
potenciálně vyvolat dopředné nebo zpětné selhání srdce. Proto se doporučuje před podáním oxidu
dusnatého provést katetrizaci plicnice nebo echokardiografické vyšetření centrální hemodynamiky.
Inhalační oxid dusnatý se má používat s opatrností u pacientů s komplexní srdeční vadou, u nichž je
vysoký tlak v plicnici důležitý pro zachování krevního oběhu.

Inhalační oxid dusnatý je nutné používat s opatrností také u pacientů s porušenou funkcí levé komory
a zvýšeným počátečním plicním kapilárním tlakem (PCWP), protože u nich hrozí vyšší riziko rozvoje
srdečního selhání (např. plicní edém).

Přerušení léčby
Podávání přípravku Oxid dusnatý Messer se nemá přerušovat náhle, protože to může vést ke zvýšení
tlaku v plicnici (PAP) a/nebo zhoršení okysličení krve (PaO2). Zhoršení okysličení krve a zvýšení PAP
se může objevit také u novorozenců bez zjevné odpovědi na přípravek Oxid dusnatý Messer.
Ukončení podávání inhalačního oxidu dusnatého se má provádět opatrně. U pacientů, přepravovaných
na jiná pracoviště kvůli další léčbě, kteří musí pokračovat v léčbě inhalačním oxidem dusnatým, se
mají učinit opatření k zajištění kontinuálního podávání inhalačního oxidu dusnatého při přepravě.
Lékař má mít u lůžka přístup k rezervnímu aplikačnímu systému oxidu dusnatého.

Tvorba methemoglobinu
Velká část oxidu dusnatého k inhalaci se vstřebává systémově. Konečnými produkty oxidu dusnatého,
které vstupují do systémového oběhu, jsou především methemoglobin a dusičnany. Koncentrace
methemoglobinu v krvi se má sledovat, viz bod 4.2.

Tvorba oxidu dusičitého (NO2)
NO2 se rychle tvoří ve směsích plynů, které obsahují oxid dusnatý a O2, přičemž oxid dusičitý může
způsobit zánět a poškození dýchacích cest. Dávka oxidu dusnatého se má snížit, pokud koncentrace
NO2 překročí 0,5 ppm.

Účinky na krevní destičky
Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že oxid dusnatý může ovlivňovat hemostázu, což vede k
prodloužené době krvácení. Údaje získané u dospělých lidí jsou protichůdné a v randomizovaných
kontrolovaných studiích s novorozenci s hypoxickým respiračním selháním narozenými v termínu
nebo krátce před termínem nebyl zjištěn nárůst komplikací spojených s krvácením.

Při podávání přípravku Oxid dusnatý Messer po dobu delší než 24 hodin pacientům s funkční nebo
kvantitativní odchylkou krevních destiček, nízkým koagulačním faktorem nebo pacientům, kterým je
podávána antikoagulační léčba, se doporučuje pravidelné sledování hemostázy a měření doby
krvácení.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Na základě dostupných údajů nelze vyloučit klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky
používanými při léčbě hypoxického respiračního selhání. Při podávání přípravku Oxid dusnatý Messer
s látkami, které jsou zdrojem oxidu dusnatého, jako je nitroprusid sodný a nitroglycerin, se nežádoucí
účinky sčítají a zvyšují riziko rozvoje methemoglobinemie. Inhalační oxid dusnatý byl bezpečně
podáván s tolazolinem, dopaminem, dobutaminem, steroidy, surfaktantem a vysokofrekvenční
ventilací.

Kombinované použití s ostatními vazodilatancii (např. sildenafil) nebylo dostatečně studováno.
Dostupné údaje naznačují aditivní účinky na centrální oběh, tlak v plicnici a výkon pravé komory
srdeční. Inhalační oxid dusnatý se má v kombinaci s jinými vazodilatancii působícími prostřednictvím
systému cGMP nebo cAMP podávat opatrně.

Existuje zvýšené riziko tvorby methemoglobinu, pokud se látky, o nichž je známo, že mají tendenci
zvyšovat koncentraci methemoglobinu, podávají souběžně s oxidem dusnatým (např. alkylnitráty a
sulfonamidy). Látky, o nichž je známo, že způsobují zvýšení hladiny methemoglobinu, je proto nutné
v průběhu léčby inhalačním oxidem dusnatým používat opatrně. Prilokain, ať už podávaný perorálně,
parenterálně nebo topicky, může vyvolat methemoglobinemii. Je třeba dbát opatrnosti při podávání
přípravku Oxid dusnatý Messer současně s léčivými přípravky obsahujícími prilokain.

Oxid dusnatý se za přítomnosti kyslíku rychle oxiduje na deriváty, které působí toxicky na bronchiální
epitel a alveolokapilární membránu. Oxid dusičitý (NO2) je hlavní látkou, která se tvoří, a může
způsobit zánět a poškození dýchacích cest. Existují také údaje zjištěné u zvířat, které naznačují, že při
expozici nízkými dávkámi NO2 se zvyšuje náchylnost k infekcím dýchacích cest. V průběhu léčby
oxidem dusnatým má být koncentrace NO2 < 0,5 ppm při dávce oxidu dusnatého < 20 ppm. Pokud
kdykoliv překročí koncentrace NO2 1 ppm, je nutné dávku oxidu dusnatého okamžitě snížit (informace
o sledování NO2 viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání oxidu dusnatého těhotným ženám nejsou dostatečné. Potenciální riziko pro člověka
není známé.

Kojení
Není známo, zda se oxid dusnatý vylučuje do lidského mateřského mléka.
Přípravek Oxid dusnatý Messer se nemá v těhotenství a během kojení používat.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Náhlé přerušení podávání inhalačního oxidu dusnatého může vyvolat rebound reakci; tedy snížené
okysličování krve a vzestup centrálního tlaku s následným poklesem systémového krevního tlaku.
Rebound reakce je nejčastějším nežádoucím účinkem při klinickém použití inhalačního oxidu
dusnatého. Rebound reakce se může objevit v časné, ale i v pozdní fázi léčby.

V jedné klinické studii (NINOS) byly skupiny léčených pacientů podobné s ohledem na výskyt a
závažnost intrakraniálního krvácení, krvácení IV. stupně, periventrikulární leukomalácie, cerebrálního
infarktu, záchvatů vyžadujících antikolvuzní terapii, pulmonálního krvácení nebo gastrointestinálního
krvácení.

Nežádoucí účinky v tabulce
V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky, které byly při použití inhalačního oxidu dusnatého
zaznamenány buď ve studii CINGRI s 212 novorozenci nebo v praxi po uvedení přípravku na trh u
novorozenců (≤ 1 měsíc věku). Uváděné kategorie frekvencí se řídí následující konvencí:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Nenní známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocyto-
peniea
globinemiea
-
Poruchy nervového
systému
- - - Bolest
hlavyc
Závraťc
Srdeční poruchy - - - Bradykardieb
(po náhlém
ukončení léčby)
Cévní poruchy - Hypotenzea,b,
d
- -
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
- Atelektázaa Hypoxieb,d
Dyspnoec
Pocit tísně na
hrudic
Sucho v krkuc
a Zjištěno v klinické studii
b Zjištěno v praxi po uvedení přípravku na trh
c Zjištěno v praxi po uvedení přípravku na trh, ze zkušeností zdravotnického personálu po náhodné
expozici
d Údaje ze sledování po uvedení přípravku na trh (PMSS), účinky spojené s náhlým ukončením
podávání léčivého přípravku a/nebo poruchou aplikačního systému. Byl popisován rychlý nástup
příznaků rebound reakce, např. zesílená plicní vazokonstrikce a hypoxie po náhlém ukončení léčby
inhalačním oxidem dusnatým, vedoucí ke kardiovaskulárnímu kolapsu.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Léčba inhalačním oxidem dusnatým může způsobit zvýšení hladiny methemoglobinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Předávkování přípravkem Oxid dusnatý Messer se projeví zvýšením hladiny methemoglobinu a NO2.
Zvýšená hladina NO2 může způsobit akutní poškození plic. Zvýšené hladiny methemoglobinu snižují
kapacitu krevního oběhu pro přenos kyslíku.

Řešení potíží
V klinických studiích byla hladina NO2 > 3 ppm nebo hladina methemoglobinu > 7 % léčena snížením
dávky nebo vysazením inhalačního oxidu dusnatého.

Methemoglobinemii, která se neupraví po snížení dávky nebo ukončení léčby, je možné v závislosti na
klinickém stavu léčit intravenózní aplikací vitaminu C, methylenové modři nebo transfúzí krve.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód R07AX01.

Mechanismus účinku
Oxid dusnatý je sloučenina produkovaná mnoha buňkami těla. Způsobuje relaxaci hladkých svalů cév
vazbou na hemovou část cytosolové guanylátcyklázy, aktivací guanylátcyklázy a zvýšením
intracelulární hladiny cyklického guanosin-3’, 5’-monofosfátu, což vede k vazodilataci. Po inhalaci
vyvolává oxid dusnatý selektivní vazodilataci v plicích.

Farmakodynamické účinky
Zdá se, že inhalační oxid dusnatý zvyšuje parciální tlak kyslíku v arteriální krvi (PaO2) dilatací
plicních cév v lépe ventilovaných částech plic a redistribuuje tok krve v plicích z oblastí s nízkým
poměrem ventilace/perfúze (V/Q) do oblastí s normálním poměrem.

Perzistentní plicní hypertenze novorozenců (PPHN) se objevuje jako primární vývojová vada nebo
jako sekundární projev jiných nemocí, jako jsou syndrom aspirace mekonia (MAS), pneumonie, sepse,
syndrom hyalinních membrán, vrozená brániční kýla (CDH) a hypoplazie plic. U těchto stavů je
vysoký odpor plicních cév (PVR), což vede k sekundární hypoxémii při pravolevému cévním zkratu
přes průchodný ductus arteriosus a foramen ovale. U novorozenců s PPHN může inhalační oxid
dusnatý zlepšit okysličení krve (což bylo prokázáno významným zvýšením PaO2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost inhalačního oxidu dusnatého byla zkoumána u novorozenců s hypoxickým respiračním
selháním z různých etiologických příčin, narozených v termínu nebo krátce před termínem.

Ve studii NINOS bylo randomizováno 235 novorozenců s hypoxickým respiračním selháním do
skupiny, která dostávala 100% O2 a oxid dusnatý (n = 114) nebo do skupiny, která dostávala 100% Obez oxidu dusnatého (n = 121), ve většině případů s počáteční koncentrací oxidu dusnatého 20 ppm a s
postupným snižováním dávky podle možností na nižší dávky s mediánem délky expozice 40 hodin.
Cílem této dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie bylo stanovit, zda
inhalační oxid dusnatý snižuje výskyt úmrtí a/nebo zahájení extrakorporální membránové oxygenace
(ECMO). U novorozenců s nižší než úplnou odpovědí při 20 ppm byla hodnocena reakce při 80 ppm
oxidu dusnatého nebo kontrolního plynu. Kombinovaný výskyt úmrtí a/nebo zahájení EMCO
(prospektivně definovaný primární cílový parametr) prokázal významné zvýhodnění skupiny léčené
oxidem dusnatým (46 % vs. 64 %, p = 0,006). Údaje dále prokazují, že vyšší dávka oxidu dusnatého
nepřináší žádný další prospěch. Zjištěné nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou mírou incidence
v obou skupinách. Následná vyšetření ve věku 18-24 měsíců, zaměřená na hodnocení mentálního,
motorického, audiologického a neurologického stavu, byla podobná u obou skupin.

Ve studii CINRGI bylo randomizováno 186 novorozenců s hypoxickým respiračním selháním a bez
hypoplazie narozených v termínu nebo těsně před termínem buď do skupiny s oxidem dusnatým (n =
97) nebo do skupiny s plynným dusíkem (placebo; n = 89) s počáteční dávkou 20 ppm, která se snížila
na 5 ppm během 4 až 24 hodin, s mediánem délky expozice 44 hodin. Prospektivně definovaným
primárním cílovým parametrem byla četnost zahájení ECMO. Ve skupině s oxidem dusnatým bylo
nutné zahájit ECMO u významně menšího počtu novorozenců ve srovnání s kontrolní skupinou (31 %
vs. 57 %, p < 0,001). Ve skupině s oxidem dusnatým bylo významně lepší okysličení krve měřené
pomocí PaO2, OI a alveoloarteriálního gradientu (p < 0,001 pro všechny parametry). Z 97 pacientů
léčených oxidem dusnatým byli 2 (2 %) vyloučeni ze studie kvůli hladině methemoglobinu > 4 %.
Frekvence a počet nežádoucích účinků byl v obou studijních skupinách podobný.

U pacientů, kteří podstupují chirurgický zákrok na srdci, je časté zvýšení tlaku v plicnici v důsledku
plicní vazokonstrikce. Bylo prokázáno, že inhalační oxid dusnatý selektivně snižuje plicní vaskulární
rezistenci a snižuje zvýšený tlak v plicnici. To může zvýšit ejekční frakci pravé srdeční komory. Tyto
účinky následně vedou ke zlepšení krevního oběhu a okysličení v plicním oběhu.

Ve studii INOT27 bylo randomizováno 795 předčasně narozených dětí (gestační věk < 29 týdnů) s
hypoxickým respiračním selháním buď do skupiny s oxidem dusnatým (n = 395) v dávce 5 ppm nebo
do skupiny s dusíkem (placebo, n = 400), přičemž léčba začala v průběhu prvních 24 hodin života a
trvala minimálně 7 dnů, maximálně 21 dnů. Počáteční výsledek kombinovaných konečných parametrů
účinnosti sledujících úmrtí nebo bronchopulmonální onemocnění (BPD) ve 36. týdnu gestačního věku,
nebyl významně odlišný mezi oběma skupinami, ani s korekcí na gestační věk jako s proměnnou (p =
0,40), ani s porodní hmotností jako s proměnnou (p = 0,41). Celkový výskyt intraventrikulárního
krvácení byl 114 (28,9 %) u pacientů léčených NO ve srovnání s 91 (22,9 %) v kontrolní skupině
novorozenců. Celkový počet úmrtí ve 36. týdnu byl mírně vyšší ve skupině s NO; 53/395 (13,4 %) ve
srovnání s kontrolní skupinou 42/397 (10,6 %). Ve studii INOT25, která hodnotila účinky NO u
hypoxických, předčasně narozených novorozenců, nebylo prokázáno zlepšení v přežití bez BDP. V
této studii však nebyl prokázán ani žádný rozdíl v incidenci intraventrikulárního krvácení (IVH) ani
úmrtí. Studie BALLR1, která také hodnotila účinky NO u předčasně narozených novorozenců, ale
podávání inhalačního NO bylo zahájeno v 7 dnech a v dávce 20 ppm, prokázala významné zvýšení
počtu přeživších novorozenců bez BPD v 36. týdnu gestačního věku, 121 (45 %) vs. 95 (35,4 %),
p < 0,028. V této studii nebyly zaznamenány žádné známky nárůstu počtu nežádoucích účinků.

Oxid dusnatý chemicky reaguje s kyslíkem za vzniku oxidu dusičitého.

Oxid dusnatý nese nepárový elektron, což činí jeho molekulu reaktivní. V biologické tkáni může oxid
dusnatý tvořit se superoxidem (O2-) peroxynitrit, nestabilní sloučeninu, která může způsobit poškození
tkání prostřednictvím dalších redoxních reakcí. Oxid dusnatý má navíc afinitu k metaloproteinům
a může reagovat s SH-skupinami bílkovin za vzniku nitrososloučenin. Klinický význam chemické
reaktivity oxidu dusnatého ve tkáni není znám. Ve studiích bylo prokázáno, že oxid dusnatý má
farmakodynamické účinky uvnitř dýchacích cest i při tak nízké koncentraci, jako 1 ppm.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
inhalačním oxidem dusnatým u všech podskupin pediatrické populace s perzistentní plicní hypertenzí
a jiným kardiopulmonálním onemocněním (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Farmakokinetika oxidu dusnatého se studovala u dospělých. Oxid dusnatý se po inhalaci vstřebává
systémově. Většina ho přestoupí přes výstelku plicních kapilár, kde se naváže na hemoglobin, který je
ze 60 % až ze 100 % nasycen kyslíkem. Při tomto stupni nasycení kyslíkem se oxid dusnatý váže
převážně na oxyhemoglobin za vzniku methemoglobinu a dusičnanu. Při nízké saturaci kyslíkem se
může oxid dusnatý vázat na deoxyhemoglobin a přechodně vytvořit nitrosylhemoglobin, který se po
expozici kyslíku přeměňuje na oxidy dusíku a methemoglobin. V plicním systému může oxid dusnatý
reagovat s kyslíkem a vodou za vzniku oxidu dusičitého, resp. dusitanu, který interaguje s
oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a dusičnanu. Konečné produkty oxidu dusnatého, které
vstupují do systémového oběhu, jsou tedy zejména methemoglobin a dusičnany.

Biotransformace
Distribuce methemoglobinu se zkoumala jako funkce času a expozice oxidu dusnatému u novorozenců
s respiračním selháním. Koncentrace methemoglobinu se zvyšuje v průběhu prvních 8 hodin expozice
oxidu dusnatému. Průměrná hladina methemoglobinu zůstala nižší než 1 % ve skupině s placebem a
ve skupinách s aplikací 5 ppm a 20 ppm oxidu dusnatého, dosáhla však přibližně 5 % ve skupině s
aplikací 80 ppm oxidu dusnatého. Hladiny methemoglobinu > 7 % bylo dosaženo pouze u pacientů,
kteří dostávali 80 ppm; což představovalo 35 % ze skupiny. Průměrná doba k dosažení maximální
hladiny methemoglobinu byla u těchto 13 pacientů 10 ± 9 (směrodatná odchylka) hodin (medián hodin), ale u jednoho pacienta došlo k překročení 7 % až po 40 hodinách.

Eliminace
Dusičnan byl identifikovaný jako převládající metabolit oxidu dusnatého vylučovaný močí, tvořící >
70 % dávky vdechnutého oxidu dusnatého. Dusičnany se z plazmy vychytávají v ledvinách v míře,
která se blíží míře glomerulární filtrace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Akutní toxicita je spojená s anoxií, která vzniká následkem zvýšené hladiny methemoglobinu.

V některých testovacích systémech je oxid dusnatý genotoxický. Při inhalační expozici odpovídající
doporučené dávce (20 ppm) po 20 hod/den po dobu až dvou let nebyly u potkanů zjevné žádné důkazy
kancerogenních účinků. Expozice při vyšších dávkách nebyla zkoumána.

Nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Dusík.

6.2 Inkompatibility

V přítomnosti kyslíku tvoří NO rychle NO2, viz bod 4.5.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 50 °C.

Je nutné dodržovat všechny předpisy týkající se nakládání s tlakovými nádobami.

Uchovávejte v původní lahvi na stlačený plyn. Nepřemisťujte obsah z původní lahve na stlačený plyn
do jiné lahve na stlačený plyn.
Uchovávejte lahve na stlačený plyn ve vnitřních prostorech v dobře větraných místnostech nebo venku
ve větraných přístřešcích, kde jsou chráněny před deštěm a přímým slunečním zářením.
Chraňte lahve na stlačený plyn před nárazy, pády, oxidačními činidly a hořlavými materiály, vlhkostí,
zdroji tepla nebo vznícení.

Uchovávání v lékárně
Lahve na stlačený plyn se mají uchovávat na vzdušném, čistém, uzamčeném místě určeném pouze pro
uchovávání medicinálního plynu. Na tomto místě má být vyhrazen samostatný prostor pro uchovávání
lahví s oxidem dusnatým.

Uchovávání ve zdravotnickém zařízení
Lahev na stlačený plyn se má uložit na místo vybavené vhodným zařízením, které ji bude udržovat ve
svislé poloze.

Přeprava tlakových lahví
Lahve na stlačený plyn se mají přepravovat s vhodným zařízením za účelem jejich ochrany před riziky
otřesů a pádů.
Při přepravě pacientů léčených přípravkem Oxid dusnatý Messer uvnitř nemocnice nebo mezi
nemocnicemi mají být lahve na stlačený plyn pevně zajištěny ve svislé poloze, aby se zamezilo riziku
pádu nebo nežádoucí změně výdeje plynu. Zvláštní pozornost se má také věnovat upevnění regulátoru
tlaku, aby se předešlo riziku náhodného poškození.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hliníková lahev na stlačený plyn o objemu 2 litry, 10 litrů a 20 litrů (identifikace pomocí tyrkysově
modrého vrchlíku tlakové lahve a bílého těla tlakové lahve) naplněná pod tlakem 200 barů, vybavená
ventilem zbytkového tlaku z nerezové oceli se specifickým výstupním připojením.

Vodní kapacita
nádoby [l]
Ekvivalentní množství plynného
oxidu dusnatého v litrech při tlaku
bar a teplotě 15 °C
381
10 1903
20
Velikosti balení:
Hliníková lahev na stlačený plyn o objemu 2 litry
Hliníková lahev na stlačený plyn o objemu 10 litrů
Hliníková lahev na stlačený plyn o objemu 20 litrů

6.6 Zvláštní opatření pro likvidací přípravku a pro zacházení s ním
Pokyny pro použití přípravku Oxid dusnatý Messer a pro zacházení s ním
Při připojování lahve na stlačený plyn s přípravkem Oxid dusnatý Messer k aplikačnímu systému se
má vždy zajistit, aby koncentrace v lahvi byla stejná jako koncentrace, na kterou je nastaven aplikační
systém.

Aby se předešlo všem mimořádným událostem, je nutné absolutně respektovat následující pokyny.
- před použitím se má zkontrolovat, zda je materiál v dobrém stavu
- lahve na stlačený plyn mají být dobře upevněny, aby se předešlo nežádoucímu pádu
- ventil se nemá otvírat násilím a má se otvírat pomalu
- pokud není ventil lahve na stlačený plyn chráněný víčkem nebo krytem, nemá se taková
tlaková lahev používat
- regulátor tlaku se má před každým novým použitím vyčistit směsí dusíku a oxidu dusnatého,
aby se zabránilo vdechnutí oxidu dusičitého
- poškozený ventil se nemá používat ani opravovat. Je třeba jej vrátit distributorovi/výrobci.
- regulátor tlaku se nemá utahovat kleštěmi kvůli riziku prasknutí těsnění

Veškeré vybavení, včetně konektorů, hadic a elektrických obvodů, používaných při aplikaci oxidu
dusnatého, musí být vyrobeno z materiálů kompatibilních s tímto plynem. Z hlediska vzniku koroze
lze systém podávání rozdělit do dvou zón: 1) Zóna od ventilu lahve na stlačený plyn ke zvlhčovači
(suchý plyn) a 2) zóna od zvlhčovače k výstupnímu připojení (vlhký plyn, jenž může obsahovat NO2).
Testy prokázaly, že suché směsi oxidu dusnatého lze použít s většinou materiálů. Přítomnost oxidu
dusičitého a vlhkost však vytváří agresivní atmosféru. Z kovových konstrukčních materiálů je možno
doporučit pouze nerezovou ocel. Mezi testované polymery, které lze u systémů podávání oxidu
dusnatého použít, patří mimo jiné polyethylen (PE) a polypropylen (PP). Je třeba se vyhnout použití
butylové pryže, polyamidu a polyuretanu. Polytrifluorochloroethylen, kopolymer vinylidenu
a hexafluoropropylenu a polytetrafluorethylen se při podávání čistého oxidu dusnatého a dalších
korozivních plynů široce používají a jsou pokládány za natolik inertní, že jejich testování nebylo
požadováno.

Instalace potrubního rozvodu k podávání oxidu dusnatého prostřednictvím napájecí stanice sestávající
z lahví na stlačený plyn, fixní sítě a terminálních jednotek je zakázána.

Obvykle není potřeba nadbytečný plyn odvětrávat, je však nutné mít na paměti kvalitu vzduchu na
pracovišti; stopové koncentrace NO nebo NO2/NOx tedy nesmí překročit státem stanovený pracovní
expoziční limit. Případy, kdy byli zaměstnanci nemocnice nedopatřením vystaveni působení oxidu
dusnatého, byly dávány do souvislosti s výskytem nežádoucích příhod (viz bod 4.8).

Pokyny pro likvidaci tlakové lahve
Prázdné lahve na stlačený plyn se nemají vyhazovat. Prázdné lahvena stlačený plyn odebírá dodavatel.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Messer Technogas s.r.o.
Zelený Pruh 99
140 02 Praha 4
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

89/370/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 11. 2014


10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 1.