OLMESARTAN/AMLODIPIN ZENTIVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Olmesartan/Amlodipin Zentiva 20 mg/5 mg potahované tablety
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5 mg potahované tablety
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Olmesartan/Amlodipin Zentiva 20 mg/5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg olmesartan-medoxomilu a 5 mg amlodipinu (ve formě
amlodipin-besilátu).
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 5,6 mg monohydrátu laktosy.

Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg olmesartan-medoxomilu a 5 mg amlodipinu (ve formě
amlodipin-besilátu).
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 11,2 mg monohydrátu laktosy.

Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/10 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg olmesartan-medoxomilu a 10 mg amlodipinu (ve formě
amlodipin-besilátu).
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 11,2 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Olmesartan/Amlodipin Zentiva 20 mg/5 mg potahované tablety
Bílé, kulaté, hladké potahované tablety.
Průměr tablety: 6,61 mm (rozmezí: 6,4-6,8 mm)
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5 mg potahované tablety
Oranžové, kulaté, hladké potahované tablety
Průměr tablety: 9,1 mm (rozmezí: 8,9-9,3 mm)
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/10 mg, potahované tablety
Červené, kulaté, hladké potahované tablety.
Průměr tablety: 9,1 mm (rozmezí: 8,9-9,3 mm)

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.
Olmesartan/Amlodipin Zentiva je určen dospělým pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně
upraven olmesartan-medoxomilem nebo amlodipinem v monoterapii (viz bod 4.2 a bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Doporučené dávkování přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva je 1 tableta denně.
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 20 mg/5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není
dostatečně upraven 20 mg olmesartan-medoxomilu nebo 5 mg amlodipinu v monoterapii.
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není
dostatečně upraven přípravkem Olmesartan/Amlodipin Zentiva 20 mg/5 mg.
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/10 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není
dostatečně upraven přípravkem Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5 mg.

Před převedením na fixní kombinaci se doporučuje postupná titrace dávek jednotlivých složek. Kde je
to klinicky vhodné, lze zvážit přímé převedení z monoterapie na fixní kombinaci.
Pacienti užívající tablety s olmesartan-medoxomilem a amlodipinem odděleně mohou být převedeni
na přípravek Olmesartan/Amlodipin Zentiva obsahující stejné dávky obou látek.
Olmesartan/Amlodipin Zentiva lze užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů není obvykle nutné upravovat doporučené dávkování, ale zvyšování dávky musí
být prováděno opatrně (viz bod 4.4 a 5.2).
Pokud je třeba titrovat až na maximální dávku 40 mg olmesartan-medoxomilu denně, je třeba pečlivě
kontrolovat pacientovi krevní tlak.

Porucha funkce ledvin
Maximální dávka olmesartan-medoxomilu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 20–60 ml/min) je 20 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně, a to z
důvodu nedostatku zkušeností s vyšším dávkováním u této skupiny pacientů. Podávání přípravku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje kontrolovat hladiny draslíku a
kreatininu.

Porucha funkce jater
Pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Olmesartan/Amlodipin
Zentiva podáván s opatrností (viz bod 4.4, 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje začínat dávkou 10 mg olmesartan-
medoxomilu jednou denně, maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně. U pacientů s
poruchou funkce jater, kteří již užívají diuretika a/nebo jiná antihypertenziva, se doporučuje pečlivé
kontrolování krevního tlaku a funkce ledvin. Zkušenosti s podáním olmesartan-medoxomilu
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater nejsou.
Stejně jako u ostatních antagonistů kalcia je poločas amlodipinu prodloužen u pacientů s poruchou
funkce jater a doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Proto má být přípravek
Olmesartan/Amlodipin Zentiva podáván těmto pacientům s opatrností. Farmakokinetika amlodipinu
při těžké poruše funkce jater nebyla studována. Léčba pacientů s poruchou funkce jater má být
zahajována nejnižší dávkou amlodipinu, která by se poté měla pomalu titrovat. Požívání přípravku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva pacienty s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod
4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva nebyla u dětí a dospívajících ve věku
pod 18 let stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.


Způsob podání

Tablety mají být polykány a zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody).
Tablety se nesmí žvýkat a mají být užívány každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y), na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)
Závažná porucha funkce jater a obstrukce žlučových cest (viz bod 5.2)
Souběžné užívání přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR
<60 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.5 a 5.1).

Vzhledem k obsahu amlodipinu je přípravek Olmesartan/Amlodipin Zentiva kontraindikován také u
pacientů s:
- závažnou hypotenzí
- šokem (včetně kardiogenního šoku)
- obstrukcí výtokového traktu levé srdeční komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy)
- hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s hypovolemií nebo deplecí sodíku
U pacientů s nedostatkem tekutin a/nebo sodíku v důsledku intenzivní léčby diuretiky, omezení soli ve
stravě, průjmu nebo zvracení se může objevit symptomatická hypotenze, zejména po první dávce. Před
podáním přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva se doporučuje úprava takového stavu nebo pečlivé
sledování pacienta lékařem na počátku léčby.

Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotensin-aldosteron
U pacientů, jejichž tonus cév a funkce ledvin závisejí převážně na činnosti systému renin-angiotensin-
aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním nebo základním
onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba jinými léčivými přípravky
ovlivňujícími tento systém, např. antagonisty angiotensinu II, spojena s akutní hypotenzí, azotemií,
oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin.

Renovaskulární hypertenze
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou renální arterie jediné
fungující ledviny léčeni přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, je u těchto
pacientů zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Pokud užívají přípravek Olmesartan/Amlodipin Zentiva pacienti s poruchou funkce ledvin, doporučuje
se pravidelné kontrolování hladiny draslíku a kreatininu v séru. Podávání přípravku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva pacientům se závažným poškozením funkce ledvin (clearance
kreatininu < 20 ml/min) se nedoporučuje (viz bod 4.2, 5.2). S podáváním přípravku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva pacientům po nedávné transplantaci ledvin nebo pacientům s poruchou
funkce ledvin v terminální fázi (tj. clearance kreatininu <12 ml/min) nejsou zkušenosti.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Existují důkazy, že současné užívání ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin).
Duální blokáda RAAS současným užitím ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo aliskirenu
se proto nedoporučuje (viz bod 4.5 a 5.1).

Pokud je terapie duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má být podávána pod dohledem
specialisty a za častého a pečlivého monitorování funkce ledvin, hladiny elektrolytů a krevního tlaku.
Pacienti s diabetickou nefropatií by neměli současně užívat ACE inhibitory a antagonisty angiotensinu
II.

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater jsou vystaveni působení amlodipinu a olmesartan-medoxomilu ve
zvýšené míře (viz bod 5.2). Je-li přípravek Olmesartan/Amlodipin Zentiva podáván pacientům s
lehkým až středně těžkou poruchou funkce jater, je třeba těmto pacientům věnovat pozornost.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nesmí dávka olmesartan-medoxomilu překročit mg (viz bod 4.2). U pacientů s poruchou funkce jater má být podávání amlodipinu zahajováno dávkou
na dolní hranici dávkového rozmezí a zahajování léčby i zvyšování dávky musí být prováděno
opatrně. Podávání přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva pacientům se těžkou poruchou funkce
jater je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Hyperkalemie
Stejně jako u jiných antagonistů angiotensinu II a ACE inhibitorů se v průběhu léčby může objevit
hyperkalemie, zejména při poškození funkce ledvin a/nebo srdečním selhání (viz bod 4.5). U takto
ohrožených pacientů se doporučuje pečlivé sledování hladin draslíku v séru.
Současné podávání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik, náhrad solí obsahujících draslík nebo
jiných léčivých přípravků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin atd.), musí být
prováděno s opatrností a za častého kontrolování hladin draslíku.

Lithium
Stejně jako u jiných antagonistů angiotensinu II se současné užívání přípravku Olmesartan/Amlodipin
Zentiva a lithia nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně; obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Protože přípravek Olmesartan/Amlodipin Zentiva obsahuje amlodipin, je stejně jako u všech ostatních
vazodilatancií u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou
kardiomyopatií indikována zvláštní opatrnost.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na léčbu antihypertenzivy
působícími inhibici systému renin-angiotensin-aldosteron. Proto se podávání přípravku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva těmto pacientům nedoporučuje.

Srdeční selhání
U citlivých jedinců lze v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron očekávat změny
funkce ledvin. U pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž ledvinové funkce by mohly záviset
na činnosti systému renin-angiotensin-aldosteron, byla léčba ACE inhibitory a antagonisty receptoru
pro angiotensin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a (vzácně) akutním selháním ledvin
a/nebo úmrtím.
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované
studii byl amlodipin podáván pacientům se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV). Hlášená
incidence pulmonálního edému byla vyšší ve skupině užívající amlodipin než ve skupině užívající
placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu, musí být podávány opatrně
pacientům s městnavým srdečním selháním, protože by mohly zvyšovat riziko budoucích
kardiovaskulárních příhod a mortality.

Sprue-like enteropatie
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan hlášen silný,
chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální opožděnou
hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v průběhu léčby
olmesartanem objeví takové příznaky a je vyloučena jiná etiologie, měl by být olmesartan vysazen a

léčba olmesartanem nemá být obnovena. Pokud do týdne po vysazení průjem neustane, doporučuje se
konzultace s dalším specialistou (např. gastroenterologem).

Etnické rozdíly
Stejně jako u všech ostatních antagonistů angiotensinu II může být antihypertenzní působení přípravku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva u černošských pacientů poněkud nižší než u jiných pacientů, zřejmě
vzhledem k vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Starší pacienti
U starších pacientů se má zvyšování dávky provádět s opatrností (viz bod 5.2).

Těhotenství
Terapie antagonisty angiotensinu II nesmí být započata v těhotenství. Pokud není pokračování léčby
antagonisty angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, mají být
převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil při užívání v
těhotenství. Pokud je těhotenství diagnostikováno, léčba antagonisty angiotensinu II musí být ihned
ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz bod 4.3 a 4.6).

Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může prudký pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční nebo ischemickým cerebrovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.

Upozornění na pomocné látky
Přípravek Olmesartan/Amlodipin Zentiva potahované tablety obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti
se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce vztahující se k souběžnému užívání s přípravkem Olmesartan/Amlodipin Zentiva

Interakce, které je třeba brát v úvahu při souběžném užívání
Jiná antihypertenziva
Antihypertenzní účinek přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva může být zvýšen souběžným
užíváním jiných antihypertenziv (např. alfa-blokátorů, diuretik).

Potenciální interakce vztahující se ke olmesartan-medoxomilu obsaženému v přípravku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva

Souběžné užívání se nedoporučuje
ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II nebo aliskiren
Data z klinických studií data ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
při kombinovaném užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je
spojena s vyšší frekvencí výskytu nežádoucích účinků jako je hypotenze, hyperkalemie a snížení
funkce ledvin (vč. akutního selhání ledvin) ve srovnání s terapií pouze jednou látkou působící na
RAAS. (viz bod 4.3, 4.4 a 5.1).

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku
Současné užívání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad solí obsahujících draslík nebo
jiných léčivých přípravků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE
inhibitory), by mohlo vést ke zvýšení draslíku v séru (viz bod 4.4). Pokud mají být v kombinaci s
přípravkem Olmesartan/Amlodipin Zentiva předepsány léčivé přípravky, které ovlivňují hladinu
draslíku, doporučuje se sledování hladiny draslíku v séru.


Lithium
Při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory a vzácně s antagonisty angiotensinu II bylo hlášeno
reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Proto se souběžné užívání přípravku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva a lithia nedoporučuje (viz bod 4.4). Ukáže-li se, že souběžné užívání
přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva a lithia je nutné, doporučuje se pečlivé sledování hladiny
lithia v séru.

Souběžné užívání vyžadující opatrnost
Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně selektivních inhibitorů COX-2, acetylsalicylové kyseliny (>
g/den) a neselektivních NSAID
Pokud jsou antagonisté angiotensinu II podávány souběžně s NSAID, může dojít k oslabení
antihypertenzního působení. Navíc souběžné užívání antagonistů angiotensinu II a NSAID by mohlo
zvýšit riziko zhoršení funkce ledvin a mohlo by vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Proto se při
zahajování takové současné léčby doporučuje sledování funkcí ledvin a přiměřená hydratace pacienta.

Sekvestrant žlučových kyselin kolesevelam
Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam-hydrochloridu snižuje systémovou
expozici a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2.
Podání olmesartan-medoxomilu nejméně 4 hodiny před dávkou kolesevelam-hydrochloridu snižuje
účinek lékové interakce. Doporučuje se tedy olmesartan-medoxomil podávat nejméně 4 hodiny před
kolesevelam-hydrochloridem (viz bod 5.2.).

Další informace
Po léčbě antacidy (hydroxid hlinitý, hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti
olmesartanu.
Olmesartan-medoxomil neměl významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu
ani na farmakokinetiku digoxinu. Souběžné podávání olmesartan-medoxomilu s pravastatinem nemělo
u zdravých dobrovolníků klinicky významný vliv na farmakokinetiku žádné z látek.
Olmesartan neměl in vitro klinicky významný inhibiční účinek na enzymy lidského cytochromu P1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 a neměl žádný nebo měl minimální indukční účinek na
aktivitu cytochromu P450 u potkanů. Klinicky významné interakce mezi olmesartanem a léčivými
přípravky metabolizovanými výše zmíněnými enzymy cytochromu P450 se nepředpokládají.

Možné interakce vztahující se k amlodipinu obsaženému v přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
Inhibitory CYP3A4
Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, makrolidy jako erytromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) by
mohlo vyvolat signifikantní zvýšení expozice amlodipinu. Klinický důsledek těchto
farmakokinetických změn by mohl být výraznější ve stáří. Existuje zvýšené riziko hypotenze. Proto se
doporučuje důkladné sledování pacientů a případně úprava dávky.

Induktory CYP3A4

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A(např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu
dávky.

Užívání amlodipinu s grapefruity nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože biologická
dostupnost amlodipinu by mohla být u některých pacientů zvýšena, což by mohlo vést ke zvýšení
hypotenzivního účinku.



Dantrolen (infúze)
U zvířat jsou ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a i.v. dantrolenu pozorovány letální
ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se doporučuje
vyhnout se současnému podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů
náchylných k maligní hypertermii a při zvládání maligní hypertermie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Antihypertenzní účinek amlodipinu zvyšuje účinek dalších antihypertenziv. Ve studiích klinických
interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani warfarinu.

Simvastatin
Současné užívání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vyústilo v 77% zvýšení
expozice simvastatinu ve srovnání s případy, kdy byl simvastatin podáván samostatně. U pacientů
užívajících amlodipin omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Takrolimus
Souběžné podávání takrolimu s amlodipinem zvyšuje riziko nárůstu hladiny takrolimu v krvi.
Podávání amlodipinu pacientům léčeným takrolimem vyžaduje tedy sledování hladiny takrolimu
v krvi a případné přizpůsobení dávky tak, aby se předešlo toxickému účinku takrolimu.

mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) inhibitory
mTOR inhibitory, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabý CYP3A inhibitor. Při souběžném použití mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici
mTOR inhibitorů.

Cyklosporin
V prospektivní studii u pacientů po renální transplantaci bylo při současném podávání s amlodipinem
pozorováno zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu v průměru o 40 %. Současné podávání
přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva s cyklosporinem může zvýšit expozici cyklosporinu. Při
současném užívání je potřeba sledovat hladinu cyclosporinu; může být nutné i snížení dávky
cyclosporinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství (viz bod 4.3)
O užívání přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva těhotnými pacientkami nejsou údaje. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech nebyly s přípravkem Olmesartan/Amlodipin Zentiva provedeny.

Olmesartan-medoxomil
Užívání antagonistů angiotensinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4).
Užívání antagonistů angiotensinu II je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz
bod 4.3 a 4.4).
Epidemiologické údaje týkající se rizika teratogenity po užívání ACE inhibitorů v prvním trimestru
těhotenství nebyly průkazné, malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Epidemiologické údaje z
kontrolovaných studií týkajících se rizik užívání antagonistů angiotensinu II chybí, ale pro tuto
skupinu léků může existovat podobné riziko. Pokud není pokračování léčby blokátory angiotensinu
považováno za nezbytné, pacientky, které plánují otěhotnět, musí být převedeny na alternativní
antihypertenzní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je
diagnostikováno těhotenství, léčba antagonisty angiotensinu II musí být ihned ukončena, a je-li to
potřebné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je prokázáno, že užívání antagonistů angiotensinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství indukuje
u lidí fetotoxicitu (pokles renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální
toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud byla žena vystavena působení antagonistů angiotensinu II ve druhém trimestru či později,
doporučuje se ultrazvukové vyšetření lebky a funkcí ledvin.

Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty angiotensinu II, musí být pečlivě sledováni kvůli hypotenzi
(viz bod 4.3 a 4.4).

Amlodipin
Údaje získané od omezeného počtu exponovaných těhotných žen neprokazují, že amlodipin nebo jiní
antagonisté kalcia mají škodlivý vliv na zdraví plodu. Existuje však riziko prolongovaného porodu.
Proto se užívání přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva v prvním trimestru těhotenství
nedoporučuje a je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Kojení
Olmesartan se vylučuje do mléka samic potkanů. Avšak není známo, zda olmesartan prostupuje do
lidského mateřského mléka. Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky
přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek
amlodipinu na kojence není známý.
V období kojení se užívání přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva nedoporučuje a preferuje se
alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem v období kojení, a to zejména pokud je
kojeno novorozené nebo předčasně narozené dítě.

Fertilita

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermií. Klinická data týkající se možného vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou
dostatečná. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Olmesartan/Amlodipin Zentiva má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

U pacientů užívajících antihypertenziva se může příležitostně objevit závrať, bolest hlavy, nauzea
nebo únava, které mohou zhoršit jejich schopnost reagovat. Opatrnost se doporučuje zejména na
počátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Olmesartan-medoxomil / amlodipin
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby olmesartan-medoxomilem / amlodipinem
jsou periferní edém (11,3 %), bolest hlavy (5,3 %) a závrať (4,5 %).
Nežádoucí účinky olmesartan-medoxomilu / amlodipinu z klinických studií, poregistračních studií
bezpečnosti a spontánního hlášení jsou shrnuty v tabulce uvedené níže spolu s nežádoucími účinky
samotných složek olmesartan-medoxomilu a amlodipinu podle známého bezpečnostního profilu těchto
látek.
Pro klasifikaci výskytu nežádoucích účinků se používá následující terminologie: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi
vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Nežádoucí účinky Četnost
kombinace
Olmesartan/Amlodipin
Olmesarta
n
Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukocytopenie - - Velmi
vzácné
Trombocytopenie - Méně časté Velmi
vzácné

Poruchy
imunitního
systému
Alergické
reakce/Přecitlivělost na
lék
Vzácné - Velmi
vzácné
Anafylaktická reakce - Méně časté -
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykemie - - Velmi
vzácné
Hyperkalemie Méně časté Vzácné -
Hypertriglyceridemie - Časté -
Hyperurikemie - Časté -
Psychiatrické
poruchy
Zmatenost - - Vzácné
Deprese - - Méně časté
Nespavost - - Méně časté
Podrážděnost - - Méně časté
Pokles libida Méně časté - -
Změny nálady (včetně
úzkosti)
- - Méně časté
Poruchy
nervového
systému
Závrať Časté Časté Časté
Dysgeuzie - - Méně časté
Extrapyramidální
porucha
- - Není známo
Bolest hlavy Časté Časté Časté
(především
na začátku
léčby)
Hypertonie - - Velmi
vzácné
Hypestezie Méně časté - Méně časté
Letargie Méně časté - -
Parestezie Méně časté - Méně časté
Periferní neuropatie - - Velmi
vzácné
Posturální závrať Méně časté - -
Poruchy spánku - - Méně časté
Somnolence - - Časté
Synkopa Vzácné - Méně časté
Třes - - Méně časté
Poruchy oka Porucha vidění (včetně
diplopie)
- - Časté
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinnitus - - Méně časté
Vertigo Méně časté Méně časté -
Srdeční poruchy Angina pectoris - Méně časté Méně časté
(včetně
agravace
anginy
pectoris)
Arytmie (včetně
bradykardie, komorová
tachykardie a fibrilace
síní)
- - Méně časté

Infarkt myokardu - - Velmi
vzácné
Palpitace Méně časté - Časté
Tachykardie Méně časté - -
Cévní poruchy Zrudnutí Vzácné - Časté
Hypotenze Méně časté Vzácné Méně časté
Ortostatická hypotenze Méně časté - -
Vaskulitida - - Velmi
vzácné
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Bronchitida - Časté -
Kašel Méně časté Časté Méně časté
Dyspnoe Méně časté - Časté
Faryngitida - Časté -
Rinitida - Časté Méně časté
Gastrointestináln
í poruchy
Bolest břicha - Časté Časté
Střevní změny (včetně
průjmu a zácpy)
- - Časté
Zácpa Méně časté - -
Průjem Méně časté Časté -
Sucho v ústech Méně časté - Méně časté
Dyspepsie Méně časté Časté Časté
Gastritida - - Velmi
vzácné
Gastroenteritida - Časté -
Gingivální hyperplazie - - Velmi
vzácné
Nauzea Méně časté Časté Časté
Pankreatitida - - Velmi
vzácné
Sprue-like enteropatie
(viz bod 4.4)
Bolest v nadbřišku Méně časté - -
Zvracení Méně časté Méně časté Méně časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení jaterních
enzymů
- Časté Velmi
vzácné
(většinou
odpovídající
cholestáze)
Hepatitida - - Velmi
vzácné
Žloutenka - - Velmi
vzácné
Autoimunitní
hepatitida* -
Není
známo -
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alergická dermatitida - Méně časté -
Alopecie - - Méně časté
Angioneurotický edém - Vzácné Velmi
vzácné
Erythema multiforme - - Velmi
vzácné
Exantém - Méně časté Méně časté

Exfoliativní dermatitida - - Velmi
vzácné
Hyperhidróza - - Méně časté
Fotosensitivita - - Velmi
vzácné
Pruritus - Méně časté Méně časté
Purpura - - Méně časté
Quinckeho edém - - Velmi
vzácné
Vyrážka Méně časté Méně časté Méně časté
Změna barvy kůže - - Méně časté
Stevens-Johnsonův
syndrom
- - Velmi
vzácné
Kopřivka Vzácné Méně časté Méně časté
Toxická epidermální
nekrolýza
- - Není známo
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Otok kotníků - - Časté
Artalgie - - Méně časté
Artritida - Časté -
Bolest zad Méně časté Časté Méně časté
Svalové spasmy Méně časté Vzácné Časté
Myalgie - Méně časté Méně časté
Bolest končetin Méně časté - -
Bolest kostí - Časté -
Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní selhání ledvin - Vzácné -
Hematurie - Časté -
Zvýšená frekvence
močení
- - Méně časté
Poruchy močení - - Méně časté
Nykturie - - Méně časté
Polakisurie Méně časté - -
Ledvinová
nedostatečnost
Infekce močových cest - Časté -
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce/impotence
Méně časté - Méně časté
Gynekomastie - - Méně časté
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Méně časté Méně časté Časté
Bolest na hrudi - Časté Méně časté
Edém obličeje Vzácné Méně časté -
Únava Časté Časté Časté
Příznaky podobné
chřipce
Letargie - Vzácné -
Malátnost - Méně časté Méně časté
Edém Časté - Velmi časté
Bolest - Časté Méně časté
Periferní edém Časté Časté -
Edém s tvorbou dolíčků Časté - -

Vyšetření Zvýšení kreatininu v
krvi
Méně časté Vzácné -
Zvýšení kreatinin
fosfokinázy v krvi
Snížení draslíku v krvi Méně časté - -
Zvýšení močoviny v
krvi
Zvýšení kyseliny
močové v krvi
Méně časté - -
Zvýšení
gamaglutamyltransferáz
y v krvi
Méně časté - -
Snížení tělesné
hmotnosti
- - Méně časté
Zvýšení tělesné
hmotnosti
- - Méně časté

* Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy s latencí několika měsíců
až let, které byly po vysazení olmesartanu reverzibilní.

V časové souvislosti s užíváním antagonistů angiotensinu II byly hlášeny jednotlivé případy
rhabdomyolýzy. U pacientů léčených amlodipinem byly hlášeny jednotlivé případy
extrapyramidálního syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Zkušenosti s předávkováním kombinací olmesartan/amlodipin nejsou. Nejpravděpodobnějšími účinky
olmesartan-medoxomilu při předávkování jsou hypotenze a tachykardie; při stimulaci parasympatiku
(vagu) by se mohla objevit bradykardie. Při předávkování amlodipinem lze očekávat nadměrnou
periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a možnou reflexní tachykardií. Hlášena byla výrazná,
potenciálně dlouhotrvající systémová hypotenze vedoucí až k šoku s možným fatálním vyústěním.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Opatření
Pokud k požití došlo v nedávné době, v úvahu může připadat výplach žaludku. U zdravých jedinců
bylo prokázáno, že podání živočišného uhlí ihned nebo do 2 hodin po požití amlodipinu značně
snižuje absorpci amlodipinu.

Při klinicky významné hypotenzi v důsledku předávkování kombinací olmesartan/amlodipin je nutná
aktivní podpora kardiovaskulárního systému včetně pečlivého sledování funkcí srdce a plic, zvednutí
končetin a sledování objemu cirkulujících tekutin a vyloučené moči.

Při obnově tonu cév a krevního tlaku může být prospěšné podání vasokonstrikční látky, a to za
předpokladu, že k jejímu použití není žádná kontraindikace. Intravenózní podání kalcium-glukonátu
může být užitečné při snaze zvrátit účinek blokády kalciových kanálů.

Protože amlodipin se značně váže na proteiny, dialýza není pravděpodobně přínosná. Dialyzovatelnost
olmesartan-medoxomilu není známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, antagonisté
angiotensinu II a blokátory kalciových kanálů (ARBs), kombinace, ATC kód: C09DB
Mechanismus účinku
Olmesartan/Amlodipin Zentiva je kombinací antagonisty angiotensinu II, olmesartan-medoxomilu, a
blokátoru kalciových kanálů, amlodipin-besilátu. Kombinace těchto léčivých látek má aditivní
antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak více než samotně podávané jednotlivé složky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Olmesartan/amlodipin
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním, která
trvala 8 týdnů a do které bylo zařazeno 1940 pacientů (71 % bělošských pacientů a 29 % pacientů
jiného původu), léčba každou dávkou kombinace olmesartan/amlodipin vedla k významně
výraznějšímu snížení diastolického a systolického krevního tlaku než léčba příslušnými látkami v
monoterapii.
Průměrná změna systolického/diastolického krevního tlaku byla závislá na dávce: -24/-14 mmHg
(kombinace 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (kombinace 40 mg/5 mg) a -30/-19 mmHg (kombinace mg/10 mg).
Olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak vsedě o dalších 2,5/1,mmHg oproti olmesartan/amlodipinu 20 mg/5 mg. Obdobně olmesartan/amlodipin 40 mg/10 mg snížil
systolický/diastolický krevní tlak vsedě o dalších 4,7/3,5 mmHg oproti olmesartan/amlodipinu mg/5 mg.

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 42,5 %, 51,0 % a 49,1 % u
olmesartan/amlodipinu 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respektive 40 mg/10 mg.
Většiny antihypertenzního účinku olmesartan/amlodipinu bylo obvykle dosaženo již v prvních dvou
týdnech léčby.

Druhá dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost přidání
amlodipinu při léčbě bělošských pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní
monoterapií 20 mg olmesartan-medoxomilu.

U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 20 mg olmesartan-medoxomilu, se
systolický/diastolický krevní tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o -10,6/-7,8 mmHg. Přidání mg amlodipinu po dobu osmi týdnů snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -16,2/-10,6 mmHg (p =
0,0006).

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 44,5 % u kombinace 20 mg/5 mg v porovnání
s 28,5 % ve skupině užívající 20 mg olmesartan-medoxomilu.


Další studie hodnotila přidání různých dávek olmesartan-medoxomilu při léčbě bělošských pacientů,
jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní monoterapií 5 mg amlodipinu.

U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 5 mg amlodipinu, se systolický/diastolický krevní tlak
po dalších osmi týdnech léčby snížil o -9,9/-5,7 mmHg. Přidání 20 mg olmesartan-medoxomilu snížilo
systolický/diastolický krevní tlak o -15,3/-9,3 mmHg, přidání 40 mg olmesartan-medoxomilu snížilo
systolický/diastolický krevní tlak o -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg u pacientů bez
diabetu a < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 29,9 % ve skupině, která pokračovala v
užívání pouze 5 mg amlodipinu, a 53,5 % ve skupině užívající olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg,
resp. 50,5 % ve skupině užívající olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg.
Randomizovaná data porovnávající u pacientů s nekompenzovanou hypertenzí užívání středně vysoké
dávky olmesartan/amlodipinu s užíváním maximální dávky amlodipinu nebo olmesartanu v
monoterapii nejsou k dispozici.

Tři studie potvrdily, že účinek olmesartan/amlodipinu na snižování krevního tlaku při podání jednou
denně přetrvává po celý dávkovací interval, tj. 24 hodin, přičemž poměr through-to-peak byl 71 % až
82 % systolické a diastolické odpovědi a 24hodinová účinnost byla potvrzena ambulantním
monitorováním krevního tlaku.

Antihypertenzní účinek olmesartan/amlodipinu se téměř nelišil v závislosti na věku a pohlaví.
Srovnatelný antihypertenzní účinek byl také zaznamenán u pacientů s diabetem a bez diabetu.

Ve dvou otevřených nerandomizovaných rozšířených studiích byla přetrvávající účinnost
olmesartan/amlodipinu 40 mg/5 mg potvrzena po jednom roce užívání u 49–67 % pacientů.

Olmesartan-medoxomil
Olmesartan-medoxomil, který je součástí přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva, je selektivním
antagonistou receptoru typu 1 (AT1) pro angiotensin II. Olmesartan-medoxomil se rychle přeměňuje
na farmakologicky účinný metabolit, olmesartan. Angiotensin II je primárně vazoaktivním hormonem
systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje významnou úlohu v patofyziologii hypertenze.

Účinky angiotensinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci
srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan potlačuje vazokonstrikční účinek angiotensinu II a
jeho vliv na sekreci aldosteronu blokádou jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních včetně hladké
svaloviny cév a nadledvinek. Účinek olmesartan nezávisí na zdroji a cestě syntézy angiotensinu II.
Selektivní antagonismus receptorů pro angiotensin II (AT1) olmesartanem způsobuje zvýšení hladin
reninu a koncentrací angiotensinu I a II v plasmě a pokles plasmatické koncentrace aldosteronu.

Při hypertenzi vede účinek olmesartan-medoxomilu k dlouhodobému, na dávce závislému snížení
arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound
hypertenze po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Při podávání jednou denně pacientům s hypertenzí vyvolává olmesartan-medoxomil účinné a plynulé
snížení krevního tlaku po celý 24hodinový dávkovací interval. Podávání jednou denně způsobuje
podobný pokles krevního tlaku jako podávání dvakrát denně při stejné celkové denní dávce.

Při trvalé léčbě je maximálního snížení krevního tlaku antihypertenzní dosaženo do 8 týdnů po
zahájení, ale podstatné snížení krevního tlaku je pozorováno již po 2 týdnech léčby. Vliv olmesartan-
medoxomilu na mortalitu a morbiditu dosud není znám.


Randomizovaná studie Randomised Olmersartan and Diabetes Microalbuminuria (ROADMAP) se
4447 pacienty s diabetus mellitus 2. typu, normoalbuminurií a nejméně jedním dalším rizikovým
kardiovaskulárním faktorem sledovala, zda léčba olmesartanem může oddálit nástup
mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali olmesartan nebo placebo
jako přídatnou léčbu k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo antagonistů
angiotensinu II.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku
toto snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2 % (178 z
2160) pacientů ve skupině s olmesartanem a u 9,8 % (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3 %) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2 %) užívajících placebo. Incidence
mortality z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů
(0,7 %) versus 3 pacienti (0,1 %)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody
(14 pacientů (0,6 %) versus 8 pacientů (0,4 %)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8 %)
versus 26 pacientů (1,2 %)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5 %) versus 12
pacientů (0,5 %)). Celková mortalita byla u olmesartanu početně zvýšená (26 pacientů
(1,2 %) versus 15 pacientů (0,7 %)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních
kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial
(ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u 577
randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a zjevnou nefropatií.
Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali olmesartan nebo placebo k jiným
antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů jako přídatnou léčbu.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru, konečné
stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze skupiny
užívajících olmesartan (41,1 %) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4 %) (HR
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr byl
pozorován u 40 pacientů léčených olmesartan (14,2 %) a 53 pacientů užívajících
placebo (18,7 %). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z
kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5 %) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1 %)
užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), nefatální cévní mozkovou
příhodu 8 (2,8 %) versus 11 (3,9 %) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).

Amlodipin
Amlodipin, který je součástí přípravku Olmesartan/Amlodipin Zentiva, je blokátorem kalciových
kanálů, který inhibuje transmembránový přestup iontů vápníku skrze kanály L-typu závislé na
potenciálu v srdci a hladké svalovině. Experimentální data ukazují, že amlodipin se váže na
dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin je relativně selektivní vůči cévám
a tedy na buňky hladké svaloviny cév účinkuje více než na buňky srdečního svalu. Antihypertenzní
účinek amlodipinu se odvozuje od přímého relaxačního působení na hladkou svalovinu arterií, což
vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního tlaku.

U pacientů s hypertenzí amlodipin způsobuje dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku závislé
na dávce. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound hypertenze po
náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává amlodipin účinné snížení krevního
tlaku, a to v poloze v leže, v sedě i ve stoje. Dlouhodobé užívání amlodipinu není spojeno s
významnými změnami srdeční frekvence nebo hladiny katecholaminů v plasmě. U pacientů s
hypertenzí a normálními funkcemi ledvin snižují terapeutické dávky amlodipinu renální vaskulární
rezistenci a zvyšují rychlost glomerulární filtrace a efektivní průtok plasmy ledvinami, aniž by se
měnila filtrační frakce nebo proteinurie.


Ve studiích hemodynamiky u pacientů se srdečním selháním a v klinických studiích založených na
námahových testech, kterým byly podrobeni pacienti se srdečním selháním NYHA II-IV, bylo
zjištěno, že amlodipin nezpůsobuje zhoršení klinického stavu, což bylo posuzováno podle
snášenlivosti cvičení, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

V placebem kontrolované studii (PRAISE), která byla navržena pro zhodnocení pacientů se srdečním
selháním NYHA III-IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, bylo prokázáno, že
amlodipin nezvyšuje u pacientů se srdečním selháním riziko mortality ani kombinované riziko
mortality a morbidity.

V následné dlouhotrvající, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo objektivních nálezů svědčících
pro probíhající ischemickou chorobu, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a diuretik,
neměl amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. U stejné populace byl
amlodipin spojován se zvýšeným počtem hlášení plicního edému, navzdory absenci podstatných
rozdílů v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Studie léčby pro prevenci infarktu myokardu (ALLHAT): Randomizovaná dvojitě zaslepená studie
morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších lékových terapií: amlodipinu 2,5-mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/d (ACE inhibitor) jako léků první volby
oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5-25 mg/d při mírné až středně závažné hypertenzi.

Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno v
průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další rizikový faktor ICHS včetně: infarktu myokardu
nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (>6 měsíců před zařazením) nebo dokumentované jiné
aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5%), diabetes mellitus typu 2 (36,1 %),
HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovaná elektrokadriograficky nebo
echokardiograficky (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9%).

Primární cílový parametr byl složen z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl žádný významný rozdíl mezi léčbou založenou na
amlodipinu a léčbou založenou na chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Mezi
sekundárními sledovanými cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást
kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) výrazně vyšší ve skupině amlodipinu v
porovnání se skupinou chlortalidonu (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).
Avšak v mortalitě z jakékoliv příčiny nebyl významný rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a
terapií založenou na chlortalidonu (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a antagonisty angiotensinu II.
Inhibitory ACE a antagonisté angiotensinu II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo antagonistů angiotensinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z
důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly

numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti skupině užívající placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Olmesartan/amlodipin
Po perorálním podání olmesartan/amlodipinu je dosaženo jeho maximálních koncentrací v plasmě za
1,5–2 hodiny, resp. 6–8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce olmesartan/amlodipinu odpovídá rychlosti
a rozsahu absorpce po užití tablet obou látek samostatně. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost
olmesartan/amlodipinu.

Olmesartan-medoxomil

Absorpce a distribuce
Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Během absorpce z gastrointestinálního traktu je rychle
přeměňován esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi na farmakologicky účinný metabolit
olmesartan. V plasmě ani exkretech nebyl objeven žádný nezměněný olmesartan-medoxomil nebo
nezměněný postranní řetězec medoxomilové složky. Průměrná absolutní biologická dostupnost
olmesartanu z tabletové formy byla 25,6 %.
Průměrné maximální koncentrace (Cmax) olmesartanu v plasmě je dosaženo přibližně do 2 hodin po
perorálním podání olmesartan-medoxomilu a koncentrace olmesartanu v plasmě se zvyšuje přibližně
lineárně se zvyšující se jednotlivou per orální dávkou až do cca 80 mg.
Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto olmesartan-medoxomil smí
být podáván s jídlem i nezávisle na jídle. Ve farmakokinetice olmesartanu nebyly pozorovány klinicky
významné pohlavími rozdíly.

Olmesartan se silně váže na plasmatické proteiny (99,7 %), avšak potenciál pro klinicky významné
interakce způsobené vytěsněním z vazby na proteiny mezi olmesartanem a jinými souběžně
podávanými léčivými látkami, které se také velmi vážou na plasmatické proteiny, je nízký (což bylo
potvrzeno nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartan-medoxomilem a
warfarinem). Vazba olmesartanu na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný distribuční objem po
intravenózním podání je malý (16–29 l).

Biotransformace a eliminace
Celková clearance olmesartanu z plasmy byla typicky 1,3 l/h (CV 19 %) a ve srovnání s průtokem
krve játry byla relativně pomalá (cca 90 l/hod). Po jednorázovém perorálním podání olmesartan-
medoxomilu označeného uhlíkem 14C se 10–16 % podané radioaktivity vyloučilo ledvinami (převážná
většina do 24 hodin po podání dávky) a zbytek objevené radioaktivity se vyloučil stolicí. Na základě
systémové dostupnosti 25,6 % lze spočítat, že vstřebaný olmesartan se vylučuje jak ledvinami (cca %) tak hepatobiliární cestou (cca 60 %). Všechna objevená radioaktivita byla identifikována jako
olmesartan. Žádný jiný významný metabolit nebyl zaznamenán. Enterohepatální oběh olmesartanu je
minimální. Protože velký podíl olmesartanu se vylučuje ve žluči, je podání pacientům s obstrukcí
žlučových cest kontraindikováno (viz bod 4.3).
Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10–15 hodin.
Ustáleného stavu je dosaženo po několika prvních dávkách a po 14 dnech opakovaného podávání není
patrná další akumulace léčiva. Renální clearance je přibližně 0,5–0,7 l/hod a je nezávislá na dávce.

Lékové interakce
Sekvestrant žlučových kyselin kolesevelam: Současné užívání 40 mg olmesartan-medoxomilu a
3,75 mg kolesevelam-hydrochloridu zdravým jedincům mělo za následek 28% snížení v Cmax a 39%
snížení AUC olmesartanu. Slabší efekt, 4% snížení Cmax a 15% snížení AUC, byl pozorován pokud by
olmesartan-medoxomil podáván 4 hodiny před kolesevelam-hydrochloridu. Terminální eliminační
poločas olmesartanu byl snížen o 50-52% bez ohledu na to, zda byl podáván souběžně s nebo 4 hodiny
před kolesevelam-hydrochloridem (viz bod 4.5).


Amlodipin
Absorpce a distribuce

Po perorálním podání terapeutických dávek je amlodipin dobře vstřebáván, maximální hladiny v krvi je
dosaženo za 6-12 hodin po podání. Odhaduje se, že absolutní biologická dostupnost je mezi 64 a 80 %.
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. V studiích in vitro bylo prokázáno, že přibližně 97,5 %
cirkulujícího amlodipinu se váže na plasmatické bílkoviny. Vstřebávání amlodipinu není ovlivněno
současnou konzumací jídla.

Biotransformace a eliminace

Terminální plasmatický poločas eliminace je okolo 35-50 hodin a odpovídá dávkování jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován játry na neúčinné metabolity; 10 % amlodipinu v nezměněné
podobě a 60 % metabolitů se vylučuje močí.

Olmesartan-medoxomil/amlodipin
Zvláštní populace

Pediatrická populace (mladší 18 let)

Farmakokinetické údaje o pediatrických pacientech nejsou k dispozici.

Starší pacienti (65 let a starší)
U starších pacientů (65–75 let) s hypertenzí je AUC olmesartanu v ustáleném stavu zvýšena o přibližně
35 % a u velmi starých pacientů (≥ 75 let) o přibližně 44 % ve srovnání s mladšími věkovými skupinami
(viz bod 4.2). To by mohlo alespoň částečně souviset se středním poklesem funkce ledvin v této skupině
pacientů. Doporučené dávkování pro starší pacienty je však stejné, i když při zvyšování dávek je třeba
opatrnosti.

Čas potřebný k dosažení maximální plasmatické koncentrace amlodipinu je podobný u starších i
mladších subjektů. U starších pacientů má clearance amlodipinu snižující se tendenci, což vede ke
zvýšení AUC a eliminačního poločasu. Zvýšení AUC a eliminačního poločasu u pacientů s městnavým
srdečním selháním odpovídalo v této studii očekávání (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
V porovnání se zdravými dobrovolníky se u pacientů s poruchou funkce ledvin AUC olmesartanu v
ustáleném stavu zvyšuje o 62 %, 82 % a 179 % u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2, 4.4).
Amlodipin je rozsáhle metabolizován na neúčinné metabolity. Deset procent látky se vylučuje v
nezměněné podobě močí. Změny v plasmatické koncentraci amlodipinu nejsou ve vzájemném vztahu
se stupněm poškození ledvin. U těchto pacientů smí být amlodipin podáván v běžných dávkách.
Amlodipin není dialyzovatelný.

Porucha funkce jater
Po jednorázovém perorálním podání jsou hodnoty AUC olmesartanu při lehké a středně těžké poruše
funkce jater o 6%, respektive 65 % vyšší než u odpovídajících skupin zdravých dobrovolníků.
Nevázaná frakce olmesartanu v druhé hodině po podání je u zdravých dobrovolníků, pacientů s lehkou
poruchou funkcejater a pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 0,26 %, 0,34 % respektive
0,41 %. Po opakovaném podání pacientům se středně závažnou poruchou funkce jater je průměrná
AUC olmesartanu opět o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků. Průměrné
hodnoty Cmax olmesartanu jsou u pacientů s poruchou funkce jater srovnatelné s hodnotami u zdravých
dobrovolníků. Olmesartan-medoxomil nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz
bod 4.2, 4.4).
K podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce, jater jsou k dispozici velmi omezená klinická
data. U pacientů s poruchou funkce jater se clearance amlodipinu snižuje a poločas se prodlužuje, což
má za následek zvýšení AUC o přibližně 40–60 % (viz bod 4.2, 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě preklinického toxikologického profilu každé ze složek se neočekává zvýšení toxicity při
kombinac obou látek, protože cílem působení každé z látek jsou rozdílné orgány, tj. ledviny u
olmesartan-medoxomilu a srdce u amlodipinu.
Ve tříměsíční studii toxicity po opakovaném perorálním podávání kombinace olmesartan-
medoxomil/amlodipin potkanům byly pozorovány následující změny: pokles v červeném krevním
obrazu a změny ledvin, přičemž obojí by mohlo být vyvoláno olmesartan-medoxomilem; střevní
změny (dilatace lumen a difúzní zbytnění sliznice ilea a colonu), nadledvin (hypertrofie
glomerulárních kortikálních buněk a vakuolizace fascikulárních kortikálních buněk) a hypertrofie
mlékovodů v prsní žláze, což by mohlo být vyvoláno amlodipinem. Tyto změny nezvyšovaly dříve
hlášenou ani existující toxicitu jednotlivých složek, ani nevyvolávaly nové toxické působení.
Synergické toxické působení nebylo pozorováno.

Olmesartan-medoxomil
Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykazoval olmesartan-medoxomil účinky podobné
účinkům jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů: zvýšení močoviny v krvi (BUN) a
kreatininu v krvi, snížení hmotnosti srdce, snížení některých ukazatelů červených krvinek (počet
erytrocytů, hemoglobin, hematokrit), histologické známky poškození ledvin (regenerační léze epitelu
ledvin, zbytnění bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené
farmakologickým působením olmesartan-medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích u
jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů a mohou být sníženy současným perorálním
podáváním chloridu sodného. U obou živočišných druhů bylo zaznamenáno zvýšení aktivity reninu v
plasmě a hypertrofie/hyperplasie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Zdá se, že tyto změny, které jsou
typickým skupinovým efektem u ACE inhibitorů a antagonistů AT1 receptorů, se nejeví klinicky
relevantní.
Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptorů bylo zjištěno, že olmesartan-medoxomil zvyšuje
incidenci zlomů chromozomů v buněčných kulturách in vitro. V několika in vivo studiích, ve kterých
byly použity velmi vysoké dávky olmesartan-medoxomilu (až 2000 mg/kg), nebyly pozorovány žádné
významné účinky. Souhrnná data z komplexního programu testování genotoxicity naznačují, že
olmesartan velmi pravděpodobně nemá v podmínkách klinického použití genotoxické účinky.
Ve dvouleté studii na potkanech ani ve dvou šestiměsíčních studiích karcinogenity na transgenních
myších nebyl olmesartan-medoxomil karcinogenní.
V reprodukčních studiích na potkanech olmesartan-medoxomil neovlivňoval plodnost a nebyly
zaznamenány žádné známky teratogenního působení. Jako u jiných antagonistů angiotensinu II bylo
přežití potomků po expozici olmesartan-medoxomilu sníženo a po expozici samic v pozdní fázi
březosti a během kojení byla zaznamenána dilatace ledvinové pánvičky. Jako u jiných antihypertenziv
bylo prokázáno, že olmesartan-medoxomil je toxičtější pro březí samice králíků než pro březí samice
potkanů, avšak známky fetotoxického působení nebyly pozorovány.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát vyšších než
je maximální doporučená dávka pro člověka (převedeno na mg/kg) prokázaly opoždění porodu,
prodloužení doby trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením)
v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek * maximální doporučené dávky 10 mg na mg/m2 pro
člověka), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci potkanů dostávali amlodipin-
besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou pro člověka v mg/kg, byl zjištěn pokles hladiny
folikuly-stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení hustoty spermatu a počtu
zralých spermií a Sertoliho buněk.


Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích
vypočtených tak, aby byly zajištěny hladiny denních dávek 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla
prokázána žádná známka kancerogenity. Nejvyšší dávky (pro myši podobné, pro potkany dvakrát*
vyšší než doporučená maximální klinicky používaná dávka 10 mg; přepočteno na mg/m2) byly blízké
maximální tolerované dávce pro myši, nikoli však pro potkany. Studie mutagenity neodhalily žádný
vliv spojený s podáváním léčiva na genové ani chromosomální úrovni.

*Založeno na tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa, (mikrokrystalická celulosa a koloidní oxid křemičitý)
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol,
Makrogol Oxid titaničitý (E171)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E172) (jen potahované tablety Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5mg),
Červený oxid železitý (E172) (jen potahované tablety Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5 mg a
40 mg/10 mg)
Černý oxid železitý (E172) (jen potahované tablety Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání
Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/A1u/PVC-Alu blistr, krabička.
Velikosti balení: 14, 28, 30, 56, 90, 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká Republika.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Olmesartan/Amlodipin Zentiva 20 mg/5 mg potahované tablety: 58/815/16-C
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/5 mg potahované tablety: 58/816/16-C
Olmesartan/Amlodipin Zentiva 40 mg/10 mg potahované tablety: 58/817/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 8.