MEMANTINE AUROVITAS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls218359/2018 a sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Memantine Aurovitas 10 mg potahované tablety
Memantine Aurovitas 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 10 mg odpovídající memantinum 8,31 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje memantini hydrochloridum 20 mg odpovídající memantinum 16,mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Jedna 10mg potahovaná tableta obsahuje 0,41 mg sodíku.
Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 0,81 mg sodíku.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Memantine Aurovitas 10 mg potahované tablety
Bílé až téměř bílé, podlouhlé potahované tablety zužující se směrem k okraji, s půlicí rýhou na obou
stranách tablety, s vyraženým „ME“ na jedné straně půlicí rýhy a „10“ na druhé straně půlicí rýhy, hladké
na druhé straně tablety. Tabletu lez rozdělit na stejné dávky. Rozměry tablety: 12,7 mm x 5,7 mm.

Memantine Aurovitas 20 mg potahované tablety
Světle červené až šedočervené, oválné, podlouhlé, potahované tablety s vyraženým „ME“ na jedné straně
tablety a „20“ na druhé straně tablety. Rozměry tablety: 14,2 mm x 8,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě demence Alzheimerova
typu.

Dávkování
Podmínkou zahájení léčby je dostupnost pečovatele, který bude pravidelně sledovat užívání léčivého
přípravku pacientem. Diagnóza musí být stanovena podle v současné době platných diagnostických
postupů. Snášenlivost a dávkování memantinu je třeba pravidelně posuzovat, nejlépe během tří měsíců po
zahájení terapie. Klinický přínos memantinu a snášenlivost léčby pacientem je třeba i nadále pravidelně
vyhodnocovány podle současných klinických doporučení pro léčbu. Udržovací terapie memantinem

může pokračovat, dokud je přínosná a pacientem snášená. Pokud již není terapeutický účinek patrný, nebo
pokud pacient přestal léčbu snášet, je třeba zvážit ukončení léčby memantinem.

Dospělí:
Titrace dávky
Maximální denní dávka je 20 mg. Z důvodu snížení rizika výskytu nežádoucích účinků se udržovací
dávky dosahuje postupnou vzestupnou titrací denní dávky po 5 mg týdně během prvních 3 týdnů léčby
takto:

Týden 1 (den 1-7):
Pacient má užívat polovinu 10mg potahované tablety (5 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 2 (den 8-14):
Pacient má užívat jednu 10mg potahovanou tabletu (10 mg) denně po dobu 7 dnů.

Týden 3 (den 15-21):
Pacient má užívat jedna a půl 10mg potahované tablety (15 mg) denně po dobu 7 dnů.

Od týdne 4 dále:
Pacient má užívat dvě 10mg potahované tablety nebo jednu 20mg tabletu (20 mg) denně.

Udržovací dávka
Doporučená udržovací dávka je 20 mg denně.

Starší osoby
Na základě poznatků z klinických studií je doporučená dávka pro pacienty nad 65 let 20 mg denně, jak je
uvedeno výše.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min) není třeba upravovat
dávku. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) má
denní dávka být 10 mg. Pokud je tato dávka pacientem minimálně 7 dnů dobře snášena, může být dle
schématu titrace dávky zvýšena na 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu 5 – 29 ml/min) má denní dávka být 10 mg.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A a Child-Pugh B) není třeba
upravovat dávku. Nejsou k dispozici údaje o užívání memantinu u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater. Podávání memantinu není doporučeno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Memantine Aurovitas se podává jednou denně a má se užívat ve stejnou dobu každý den.
Potahované tablety se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost je doporučována u pacientů s epilepsií, s předchozí anamnézou křečí nebo u pacientů s
predispozičními faktory pro epilepsii.

Je třeba se vyhnout současné léčbě antagonisty N-methyl-D-aspartátu (NMDA), jako jsou amantadin,
ketamin nebo dextromethorfan. Tyto léčivé látky působí na stejném receptorovém systému jako memantin
a nežádoucí účinky (hlavně související s centrálním nervovým systémem (CNS)) by tudíž mohly být
častější nebo výraznější (viz bod 4.5).

Přítomnost některých faktorů, jež mohou zvýšit pH moči (viz bod 5.2 Eliminace), vyžaduje pečlivé
sledování pacienta. Mezi tyto faktory patří zásadní změny stravovacích zvyklostí, např. přechod z masité
stravy na vegetariánskou nebo požití velkého množství alkalizujících žaludečních pufrů. Zvýšení pH moči
může nastat též při renální tubulární acidóze (RTA) nebo při závažné infekci močových cest způsobené
bakterií rodu Proteus.

Z většiny klinických studií byli vyloučeni pacienti s nedávno prodělaným infarktem myokardu,
nekompenzovaným městnavým srdečním selháním (NYHA III-IV) nebo nekontrolovanou hypertenzí.
Proto jsou u těchto pacientů pouze omezené zkušenosti a případná léčba má probíhat za jejich pečlivého
sledování.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k farmakologickému působení a mechanismu účinku memantinu mohou nastat tyto interakce:
• Mechanismus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopaminergních agonistů a anticholinergik se
mohou zvýšit při současné léčbě antagonisty NMDA, mezi něž patří memantin. Účinek barbiturátů
a neuroleptik se může snížit. Při současném podání memantinu s myorelaxancii dantrolenem nebo
baklofenem může dojít k ovlivnění jejich účinku, což může vyžadovat úpravu dávky.
• Současné užití memantinu a amantadinu není vhodné vzhledem k riziku farmakotoxické psychózy.
Obě léčivé látky jsou chemicky podobní antagonisté NMDA. To může platit též pro ketamin
a dextromethorfan (viz bod 4.4). Byla publikována jedna kasuistika vztahující se k možnému riziku
kombinace memantinu a fenytoinu.
• Některé další léčivé látky, jako cimetidin, ranitidin, prokainamid, chinidin, chinin a nikotin, které
využívají stejný kationtový transportní systém v ledvinách jako amantadin, mohou případně
interagovat s memantinem, což vede k možnému riziku zvýšení plazmatických hladin.
• Existuje možnost snížené hladiny hydrochlorothiazidu v séru, pokud je memantin užíván společně
s hydrochlorothiazidem (HCT) nebo s jakoukoli kombinací obsahující HCT.
• Ze zkušenosti po uvedení přípravku na trh bylo zaznamenáno několik ojedinělých případů zvýšení
hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících současně warfarin.
Ačkoli nebyla nalezena přímá souvislost, doporučuje se u pacientů současně léčených perorálními
antikoagulancii pečlivé sledování protrombinového času nebo INR.

Ve studiích farmakokinetiky při podávání jednotlivé denní dávky mladým zdravým subjektům nebyla
prokázána žádná významná interakce mezi léčivými látkami při podávání memantinu s glyburidem /
metforminem nebo donepezilem.

V klinické studiích u mladých zdravých subjektů nebyl prokázán žádný významný vliv memantinu na
farmakokinetiku galantaminu.


Memantin neinhibuje in vitro žádný z těchto systémů: CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooxygenázu s flavinem, epoxidhydrolázu ani sulfatační pochody.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání memantinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
naznačují možnost zpomalení nitroděložního růstu při expozičních hladinách identických nebo mírně
vyšších než těch, kterých je dosahováno u člověka (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Memantin se nemá v těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení
Není známo, zda se memantin vylučuje do lidského mateřského mléka, je to však pravděpodobné
vzhledem k lipofilitě léčivé látky. Ženy užívající memantin nemají kojit.

Fertilita
Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky memantinu na mužskou a ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Středně těžká až těžká forma Alzheimerovy choroby obvykle narušuje schopnost řídit motorová vozidla
a obsluhovat stroje. Navíc memantin má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje, takže ambulantní pacienti musí být upozorněni, aby byli velmi opatrní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Do klinických studií byli zahrnuti pacienti s lehkou až těžkou demencí; z toho 1784 pacientů bylo léčeno
memantinem a 1595 pacientů užívalo placebo. Celkový výskyt nežádoucích účinků se nelišil u pacientů
užívajících memantin v porovnání s pacienty užívajícími placebo. Nežádoucí účinky byly lehké až středně
těžké. Nejčastější nežádoucí účinky, jejichž frekvence výskytu byla vyšší ve skupině léčené memantinem
v porovnání se skupinou užívající placebo, byly: závratě (6,3 % v porovnání s 5,6 %), bolest hlavy (5,2 %
v porovnání s 3,9 %), zácpa (4,6 % v porovnání s 2,6 %), somnolence (3,4 % v porovnání s 2,2 %) a
hypertenze (4,1 % v porovnání s 2,8 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce se vyskytly v klinických studiích s memantinem a po jeho
uvedení na trh.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace: velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1 000), velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti výskytu jsou
nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

TŘÍDY ORGÁNOVÝCH
SYSTÉMŮ
ČETNOST NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Infekce a infestace Méně časté Mykotické infekce Méně časté Mykotická infekce
Poruchy imunitního systému Časté Léková hypersenzitivita
Psychiatrické poruchy Časté

Somnolence


Méně časté

Zmatenost
Halucinace Není známo Psychotické reakcePoruchy nervového systému

Časté

Závratě
Poruchy rovnováhy
Méně časté

Poruchy chůze
Velmi vzácné Epileptické záchvaty
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční selhání
Cévní poruchy Časté

Hypertenze
Méně časté Žilní trombóza/ trombembolismus
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté

Zácpa
Méně časté

Zvracení
Není známo PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest Časté


Zvýšené hodnoty jaterních testů
Není známo Hepatitida
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Časté


Bolest hlavy
Méně časté Únava
Halucinace byly pozorovány častěji u pacientů s těžkou Alzheimerovou chorobou.
Ojedinělá hlášení z postmarketingových zkušeností.

Alzheimerova choroba bývá spojována s výskytem deprese, sebevražedných představ a sebevraždy.
V postmarketingových studiích byly tyto účinky hlášeny u pacientů léčených memantinem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou pouze
omezené.

Symptomy:
V případě relativně významného předávkování (200 mg a 105 mg/den, po dobu 3 dnů) se objevily pouze
symptomy: únava, slabost a/nebo diarea či předávkování proběhlo bez příznaků. Požití dávek, které
nepřesáhly 140 mg či nebyly známé, se projevilo ovlivněním centrálního nervového systému (zmatenost,
netečnost, somnolence, vertigo, agitovanost, agresivita, halucinace a poruchy chůze) a/nebo
gastrointestinálního traktu (zvracení a diarea).

V případě nejvyššího předávkování pacient přežil požití celkové dávky 2000 mg memantinu se
známkami ovlivnění centrálního nervového systému (kóma trvající 10 dní, později diplopie
a agitovanost). Pacientovi byla poskytnuta symptomatická léčba a plazmaferéza. Pacient přežil bez
trvalých následků.


V případě jiného významného předávkování pacient požil 400 mg memantinu perorálně a uzdravil se bez
následků. U pacienta se objevily symptomy ovlivnění funkce centrálního nervového systému: neklid,
psychóza, zrakové halucinace, zvýšená pohotovost ke křečím, somnolence, stupor a bezvědomí.

Léčba
V případě předávkování je léčba symptomatická. Neexistuje specifické antidotum pro případ intoxikace
nebo předávkování. Dle potřeby je možno použít standardní klinické postupy k odstranění léčivé látky,
např. gastrická laváž, podání aktivního uhlí (přerušení případného enterohepatálního oběhu), acidifikace
moči a forsírovaná diuréza.

Pokud se projeví známky a příznaky nadměrné stimulace centrálního nervového systému (CNS), má se
pečlivě zvážit symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika. Ostatní léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX
Přibývají důkazy, že narušená činnost glutamátergní neurotransmise, zvláště na NMDA receptorech,
přispívá k projevu příznaků a postupné progresi onemocnění v neurodegenerativní demenci.

Memantin je nekompetitivní antagonista receptorů NMDA, závislý na napětí, se středně silnou
afinitou. Upravuje účinky patologicky zvýšené excitačně působící hladiny glutamátu, která může vést
k dysfunkci neuronů.

Klinické studie
Do pivotní klinické studie hodnotící monoterapii memantinem bylo zahrnuto 252 ambulantních pacientů
se středně těžkou až těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre Mini Mental State Examination
plus): p=0,025; Alzheimer ́s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev):
p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002)].

Do pivotní klinické studie léčby pacientů s lehkou až středně těžkou formou Alzheimerovy choroby
(celkové skóre MMSE před léčbou 10-22) hodnotící monoterapii memantinem bylo zařazeno pacientů. Pacienti léčení memantinem vykazovali statisticky významně lepší účinek oproti pacientům
užívajícím placebo na primární cílové parametry ve 24. týdnu (poslední provedené sledování, LOCF):
Alzheimer ́s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) a CIBIC-plus (p=0,004). Do jiné
monoterapeutické studie lehké až středně těžké formy Alzheimerovy choroby bylo randomizováno pacientů (celkové skóre MMSE před léčbou 11 – 23). V prospektivně definované primární analýze nebylo
ve 24. týdnu dosaženo statistické významnosti v ovlivnění primárního cílového parametru účinnosti.

Metaanalýza pacientů ze 6 placebem kontrolovaných, 6měsíčních studií fáze III se středně těžkou až
těžkou formou Alzheimerovy choroby (celkové skóre MMSE před léčbou < 20) prokázala statisticky
významný příznivý účinek memantinu ve třech oblastech: kognitivní, celkové a funkční; přičemž v meta-
analýze byli zahrnuti pacienti léčení monoterapií memantinem nebo současně stabilní dávkou inhibitorů
acetylcholinesterázy. Pokud u pacientů bylo zjištěno zhoršení ve všech třech oblastech, výsledky ukázaly
statisticky významný účinek memantinu v prevenci zhoršení, jelikož ke zhoršení ve všech třech oblastech
docházelo dvakrát častěji u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty léčenými memantinem,
který působí preventivně proti zhoršení (21 % v porovnání s 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Memantin má absolutní biologickou dostupnost přibližně 100 %. Tmax je 3 až 8 hodin. Nic nenasvědčuje
ovlivnění absorpce memantinu potravou.

Distribuce
Při denních dávkách 20 mg se plazmatické koncentrace memantinu v ustáleném stavu pohybují v rozmezí
70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) s velkými interindividuálními odchylkami. Při užívání denních dávek v
rozmezí 5-30 mg byla vypočítána průměrná hodnota poměru mozkomíšní mok (CSF)/sérum ve výši 0,52.
Distribuční objem je okolo 10 l/kg. Přibližně 45 % memantinu se váže na proteiny krevní plazmy.

Biotransformace
V krevním oběhu člověka se nachází 80 % memantinu v nezměněné formě. Hlavními metabolity u
člověka jsou N-3,5-dimethyl-gludantan, směs isomerů 4- a 6- hydroxy-memantinu a 1-nitroso-3,dimethyl-adamantan. Žádný z těchto metabolitů nevykazuje aktivitu NMDA antagonisty. In vitro nebyl
zjištěn žádný metabolický pochod katalyzovaný cytochromem P 450.

Ve studii s perorálně podávaným značeným memantinem 14C bylo průměrně 84 % podané dávky
detekováno během 20 dnů, více než 99 % se vyloučilo ledvinami.

Eliminace
Eliminace memantinu probíhá podle jednoduché exponenciální křivky s terminálním poločasem t1/2 60 až
100 hodin. U dobrovolníků s normální funkcí ledvin činí celková clearance (Cltot) 170 ml/min/1,73 m2 a je
částečně dosažena tubulární sekrecí.

V ledvinách dochází též k tubulární reabsorpci, pravděpodobně zprostředkované kationtovými
transportními proteiny. Podíl renální eliminace memantinu v prostředí zásadité moči se může snížit 9násobně (viz bod 4.4). Zásaditá moč může být následkem zásadní změny stravovacích zvyklostí, např.
při přechodu z masité stravy na vegetariánskou nebo při požití velkého množství alkalizujících
žaludečních pufrů.

Linearita
Studie u dobrovolníků prokázaly lineární farmakokinetiku v dávkovém rozmezí 10-40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Při dávce 20 mg denně dosahují hladiny memantinu v CSF hodnoty inhibiční konstanty memantinu (ki),
která je 0,5 μmol v mozkové kůře čelního laloku člověka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V krátkodobých studiích na potkanech způsobuje memantin podobně jako jiní antagonisté NMDA
neuronální vakuolizaci a nekrózu (Olneyovy léze) pouze při dávkách, které vedou k velmi vysokým
maximálním sérovým koncentracím. Vakuolizaci a nekróze předcházela ataxie a jiné preklinické známky.
Jelikož tyto jevy nebyly pozorovány v dlouhodobých studiích na hlodavcích ani na jiných živočišných
druzích, není znám jejich význam pro klinickou praxi.

Oftalmologické nálezy byly rozporně zjištěny ve studiích toxicity po opakovaném podání u hlodavců
a psů, nikoli však u opic. Při specifických oftalmoskopických vyšetřeních v rámci klinických studií
s memantinem nebyly objeveny žádné oční změny.


U hlodavců byla pozorována fosfolipidóza u plicních makrofágů způsobená hromaděním memantinu
v lyzozomech. Tento jev je znám i u jiných léčivých látek s kationtovými amfifilními vlastnostmi.
Existuje možná souvislosti mezi kumulací memantinu a vakuolizací pozorovanou v plicích. Tento jev byl
pozorován jen při vysokých dávkách u hlodavců. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Standardní testování memantinu neprokázalo jeho genotoxicitu. V dlouhodobých (celoživotních)
studiích prováděných na myších a potkanech nebyly nalezeny důkazy pro kancerogenitu. Memantin nebyl
teratogenní u potkanů a králíků ani při dávkách toxických pro březí samice a neprokázal žádný nepříznivý
vliv na fertilitu. U potkanů byl zaznamenán pomalejší růst plodu při expozičních hladinách stejných nebo
mírně vyšších, než které jsou dosahovány u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mastek
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:
Hyprolosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol (6000)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172) (jen v 20mg tabletě)
Červený oxid železitý (E 172) (jen v 20mg tabletě).


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení balení

Memantine Aurovitas je dostupný v blistrových baleních (PVC/PE/PVdC-Al blistr) a bílých
neprůhledných HDPE lahvičkách s vroubkovaným víčkem z PP.


Blistrová balení: 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 a 112 potahovaných tablet.
HDPE lahvičky: 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Memantine Aurovitas 10 mg potahované tablety: reg.č.: 06/203/18-C
Memantine Aurovitas 20 mg potahované tablety: reg.č.: 06/204/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 12.