MABRON RETARD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MABRON RETARD 100 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
MABRON RETARD 150 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
MABRON RETARD 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 100 mg.
Jedna tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 150 mg.
Jedna tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 200 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním
MABRON RETARD 100 mg jsou téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 9,1 mm.
MABRON RETARD 150 mg jsou téměř bílé tablety ve tvaru tobolky o délce 14,3 mm.
MABRON RETARD 200 mg jsou téměř bílé tablety ve tvaru tobolky o délce 17,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně silné až silné bolesti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování je třeba upravit individuálně podle intenzity bolesti a citlivosti pacienta. Obecně má být
k léčbě bolesti zvolena nejnižší možná účinná dávka.
Není-li předepsáno jinak, podávají se tablety MABRON RETARD takto:
Dospělí a dospívající nad 12 let
Obvyklá počáteční dávka je 50–100 mg tramadoli hydrochloridum dvakrát denně, ráno a večer. Není-li
úleva od bolesti dostatečná, dávka může být zvýšena na 150 mg nebo 200 mg dvakrát denně.
Pro dávkování nerealizovatelné s tímto léčivým přípravkem jsou k dispozici další síly tohoto přípravku.
Tablety MABRON RETARD se polykají celé, bez rozlamování a žvýkání, nezávisle na jídle. Zapijí se
dostatečným množstvím tekutiny.
Denní dávka 400 mg léčivé látky nemá být překročena s výjimkou zvláštních klinických okolností.
Tablety MABRON RETARD za žádných okolností nemají být užívány déle, než je to nezbytně nutné.
Je-li vzhledem k povaze a vážnosti nemoci nutná dlouhodobá léčba bolesti tramadolem, je třeba
provádět pečlivé a pravidelné sledování (v případě nutnosti s přestávkami v léčbě), aby bylo zjištěno,
je-li nutná další léčba a v jakém rozsahu.

Pediatrická populace

MABRON RETARD není vhodný pro děti do 12 let.
Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní
insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných
případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.
Insuficience ledvin/dialýza a porucha funkce jater
U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů
je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.
Způsob podání
Perorální podání

4.3 Kontraindikace

MABRON RETARD je kontraindikován:
• při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• při akutní otravě alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opiáty nebo psychotropními látkami
• u pacientů, kterým jsou podávány inhibitory MAO nebo je užívali během posledních dvou
týdnů (viz bod 4.5)
• u pacientů s epilepsií nedostatečně kontrolovanou léčbou
• k substituční léčbě drogové závislosti

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

MABRON RETARD lze podávat jen s mimořádnou opatrností v případě závislosti na opioidech, při
poranění hlavy, v šoku, při sníženém stupni vědomí nejasného původu, pacientům s poruchami
dýchacího centra nebo dýchacích funkcí a pacientům se zvýšeným nitrolebním tlakem.
Podávání přípravku MABRON RETARD pacientům senzitivním k opioidům vyžaduje opatrnost.
Opatrnost vyžaduje léčba pacientů s respirační depresí, nebo pokud jsou současně podávány léky tlumící
CNS (viz bod 4.5) nebo pokud je doporučená dávka výrazně překročena (viz bod 4.9), protože v těchto
situacích nelze vyloučit možnost respirační deprese.
U některých pacientů užívajících tramadol v doporučeném dávkování byly hlášeny křeče. Riziko jejich
výskytu může být zvýšeno při překročení doporučených denních dávek (400 mg).
Navíc současné podávání s léky snižujícími práh záchvatů může zvýšit riziko jejich vzniku (viz bod
4.5). Pacienti s epilepsií nebo s náchylností k záchvatům mají být léčeni tramadolem jen
v odůvodněných případech.
Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém
užívání. U pacientů se sklony ke zneužívání léků či lékové závislosti má být léčba krátkodobá a pod
pečlivým lékařským dohledem.
Tramadol není vhodný jako substituční lék u pacientů se závislostí na opioidech. Přestože je opioidním
agonistou, nepotlačuje morfinové abstinenční příznaky.
Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo
abstinenčním příznakům.
Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání tramadolu a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může vést k
sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto
sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí
předepsat tramadol současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou
dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V
této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech
věděli (viz bod 4.5).
Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit snížení
dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k rychlému
zlepšení.
Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, u kterých
se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.
Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která vyžaduje
sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické nedostatečnosti
nadledvin mohou zahrnovat například závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký krevní tlak,
mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.
Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo
mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují,
že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé
metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně
předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice,
nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky
oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady
prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:
Populace Prevalence (%)
africká/etiopská 29 %
afroamerická 3,4–6,5 %
asijská 1,2–2 %
kavkazská 3,6–6,5 %
řecká 6,0 %
maďarská 1,9 %
severoevropská 1–2 %

Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím
nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát
mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační
deprese.
Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí
s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

MABRON RETARD nesmí být kombinován s inhibitory monoaminooxidázy (viz bod 4.3).
U pacientů, kteří dostávali inhibitory MAO během 14 dní před podáním opiátu pethidinu byly
pozorovány život ohrožující interakce s CNS, dýchacími a kardiovaskulárními funkcemi. Tyto interakce
s inhibitory MAO nelze během léčby přípravkem MABRON RETARD vyloučit.
Kombinace přípravku MABRON RETARD s dalšími centrálně tlumivě působícími látkami včetně
alkoholu může zesílit účinky na CNS (viz bod 4.8).
Výsledky dosud provedených farmakokinetických studií ukazují, že vznik klinicky relevantních
interakcí při současném nebo předchozím podávání cimetidinu (enzymatický inhibitor) není
pravděpodobný. Současné nebo předchozí podávání karbamazepinu (enzymatického induktoru) může
snížit analgetický účinek a zkrátit dobu působení.
Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání opioidů se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje riziko
sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné
omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).
Kombinace smíšených agonistů/antagonistů (např. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) s tramadolem se
nedoporučuje, neboť v tomto případě může dojít k oslabení analgetického účinku čistého agonisty.
Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
(SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí
(jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).
Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI),
inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninový
syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a 4.8).
Opatrnosti je třeba při současné léčbě tramadolem a deriváty kumarinu (např. warfarin), neboť
u některých pacientů bylo zaznamenáno zvýšení INR (International Normalised Ratio) se závažným
krvácením a ekchymózy.
Ostatní léčivé látky inhibující CYP3A4, jako ketokonazol a erythromycin, mohou potlačovat
metabolizmus tramadolu (N-demethylaci) a pravděpodobně také jeho aktivního O-demethylovaného
metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl hodnocen (viz bod 4.8).
V omezeném počtu klinických hodnocení s před- a pooperačním podáním antiemetika 5-HTantagonisty ondansetronu byla u pacientů s pooperační bolestí zvýšená potřeba tramadolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly, že velmi vysoké dávky tramadolu ovlivňují vývoj orgánů, osifikaci
a novorozeneckou mortalitu. Teratogenní účinky nebyly pozorovány. Tramadol prochází placentou. Pro
použití tramadolu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. MABRON RETARD proto nemá
být těhotným ženám podáván.
Je-li tramadol podán před anebo v průběhu porodu, neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců
může vést ke změnám dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé užívání
v těhotenství může u novorozence vést ke vzniku abstinenčních příznaků.
Kojení
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu
odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není vhodné
tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce
tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I při užívání podle návodu může MABRON RETARD vyvolat reakce jako spavost a závratě a narušit
tak schopnost bezpečně řídit a obsluhovat stroje. To platí zejména ve spojení s jinými psychotropními
látkami a alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nauzea a závratě, obojí se vyskytuje u více než 10 %
pacientů.
Frekvence jsou definovány takto: Velmi časté (≥1/10); Časté (≥1/100 až <1/10); Méně časté (≥1/1 až <1/100); Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); Velmi vzácné (<1/10 000); Není známo (z dostupných
údajů nelze určit)
Srdeční poruchy
Méně časté: účinky na kardiovaskulární regulaci (palpitace, tachykardie, posturální hypotenze nebo
kardiovaskulární kolaps). Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout zvláště při intravenózním
podávání a u tělesně oslabených pacientů.
Vzácné: bradykardie, zvýšení tlaku krve
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Velmi časté: závratě
Časté: bolest hlavy, ospalost
Vzácné: změny chuti k jídlu, parestezie, tremor, respirační deprese, epileptiformní křeče, mimovolní
svalové kontrakce, abnormální koordinace a synkopa
Není známo: poruchy řeči, serotoninový syndrom
V případě významného překročení doporučených dávek a při současném podání centrálně působících
látek (viz bod 4.5) se může objevit respirační deprese.
Epileptiformní křeče se objevily zejména po podání vysokých dávek tramadolu nebo po současném
podání s látkami, které snižují práh pro vyvolání záchvatu nebo samy indukují cerebrální křeče (viz
body 4.4 a 4.5).
Psychiatrické poruchy
Vzácné: halucinace, zmatenost, úzkost, poruchy spánku, noční můry a delirium
Psychické nežádoucí účinky po podání tramadolu se mohou lišit co do intenzity a povahy (podle
osobnosti a délky podávání). Patří sem změny nálady (obvykle euforie, občas dysforie), změny aktivity
(obvykle útlum, občas zvýšení aktivity) a změny kognitivních a smyslových schopností (např. poruchy
rozhodování, vnímání). Může se vyskytnout závislost.
Poruchy oka
Vzácné: rozmazané vidění, mióza
Není známo: mydriáza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: dušnost
Bylo zaznamenáno zhoršení stávajícího astmatu, ačkoli příčinná souvislost s tramadolem nebyla
potvrzena.
Není známo: škytavka
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: zvracení, zácpa, sucho v ústech
Méně časté: říhání, gastrointestinální podráždění (pocit tlaku v žaludku, nadýmání), průjem
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: pocení
Méně časté: kožní reakce (např. svědění, vyrážka a kopřivka)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: motorická slabost
Poruchy jater a žlučových cest
V několika izolovaných případech bylo v časové souvislosti s léčbou tramadolem popsáno přechodné
zvýšení jaterních testů.
Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné: poruchy močení (potíže s močením, dysurie a retence moči)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: únava
Vzácné: alergické reakce (např. dušnost, bronchospasmus, sípání, angioneurotický edém) a anafylaxe
Příznaky z vysazení léku podobné těm, které se vyskytují po vysazení opiátů, mohou být: nepokoj,
úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, tremor a gastrointestinální symptomy. Další příznaky, které
se velmi vzácně vyskytly při vysazení tramadolu: záchvat paniky, závažná úzkost, halucinace,
parestezie, tinitus a neobvyklé CNS symptomy (jako je zmatenost, bludy, depersonalizace, derealizace
a paranoia).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Při intoxikaci tramadolem se obecně vyskytují stejné příznaky jako u jiných centrálně působících
analgetik (opioidů). Patří mezi ně zejména mióza, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy vědomí
až kóma, křeče a respirační deprese až zástava dýchání.
Byl hlášen také serotoninový syndrom.
Léčba
Provedou se tato krizová opatření: udržení volných dýchacích cest (riziko aspirace), udržení dýchání
a krevního oběhu v závislosti na příznacích. Antidotem při útlumu dýchání je naloxon. V pokusech na
zvířatech naloxon neovlivnil křeče. V takových případech se musí podat intravenózně diazepam.
V případě intoxikace perorálními formami je gastrointestinální detoxikace aktivním uhlím nebo
gastrickou laváží doporučena pouze do dvou hodin po požití tramadolu. Gastrointestinální detoxikace
v pozdějším čase je účelná pouze v případech intoxikace mimořádně velkým množstvím tramadolu nebo
lékovými formami s prodlouženým uvolňováním.
Hemodialýza nebo hemofiltrace odstraní tramadol ze séra jen minimálně. Proto léčba akutní intoxikace
tramadolem samotnou hemodialýzou nebo hemofiltrací není k detoxikaci vhodná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné opioidy
ATC kód: N 02 AX Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Je to neselektivní částečný agonista μ-, δ- a κ-
opioidních receptorů s vyšší afinitou k μ-receptorům. Další mechanizmy přispívající k analgetickému
účinku jsou inhibice neuronálního zpětného vychytávání noradrenalinu a zvýšení uvolňování
serotoninu.
Tramadol má antitusické vlastnosti. Na rozdíl od morfinu nepůsobí analgetické dávky tramadolu
v širokém rozmezí útlum dechového centra. Také je méně ovlivněna gastrointestinální motilita. Účinky
na kardiovaskulární systém jsou spíše mírné. Účinnost tramadolu je uváděna jako 1/10 až 1/6 účinnosti
morfinu.

Pediatrická populace

Účinek enterálního a parenterálního podání tramadolu byl zkoumán v klinických studiích u více než
2000 dětských pacientů, ve věku od novorozenců do 17 let. Léčba bolesti byla sledována ve studiích
bolesti po operaci (především abdominální), po chirurgické extrakci zubu, z důvodu zlomenin,
popálenin a traumat, a ostatních bolestivých stavů, které by mohly vyžadovat analgetickou léčbu po
dobu nejméně 7 dní.
Po jednorázovém podání dávek až 2 mg/kg nebo po opakovaném podání dávek až 8 mg/kg za den (až
k maximální dávce 400 mg denně) byla shledána účinnost tramadolu superiorní vůči placebu
a superiorní nebo ekvivalentní paracetamolu, nalbufinu, pethidinu a nízkým dávkám morfinu.
Provedené studie prokázaly účinnost tramadolu. Bezpečnostní profil tramadolu byl obdobný
u dospělých a pediatrických pacientů starších 1 roku (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se absorbuje více než 90 % tramadolu. Průměrná absolutní biologická dostupnost
je přibližně 70 % bez ohledu na současné požití potravy.
Rozdíl mezi absorbovaným a nemetabolizovaným dostupným tramadolem je zřejmě způsoben nízkým
účinkem prvního průchodu játry. First-pass efekt po perorálním podání je maximálně 30 %.
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,β = 203 ± 40 l). Vazba na proteiny je asi 20 %.
Po podání tablet retardovaného tramadolu 100 mg je vrcholové plazmatické koncentrace Cmax 141 ±
40 ng/ml dosaženo za 4,9 hodiny. Po podání tablet retardovaného tramadolu 200 mg je Cmax 260 ±
62 ng/ml dosaženo za 4,8 hodiny.
Tramadol prostupuje hematoencefalickou bariérou a placentární bariérou. Velmi malé množství látky
a jejího O-desmethyl metabolitu se nachází v mateřském mléce (0,1 % resp. 0,02 % podané dávky).
Eliminační poločas T1/2β je přibližně 6 hodin bez ohledu na způsob podání. U pacientů nad 75 let může
být prodloužen přibližně 1,4krát.
U lidí je tramadol metabolizován převážně N- a O-demethylací a konjugací O-demethylovaného
přípravku s kyselinou glukuronovou. Farmakologicky aktivní je pouze O-desmethyltramadol. U dalších
metabolitů existují velké kvantitativní rozdíly mezi jednotlivci. V moči bylo dosud nalezeno jedenáct
metabolitů. Pokusy na zvířatech ukázaly, že O-desmethyltramadol je 2–4krát účinnější než původní
látka. Jeho poločas T1/2β (6 zdravých dobrovolníků) je 7,9 hod (rozmezí 5,4–9,6 hod) a je přibližně
stejný jako u tramadolu.
Inhibice jednoho nebo obou typů izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6, které se podílejí na biotransformaci
tramadolu, může ovlivnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního metabolitu.
Tramadol a jeho metabolity jsou téměř kompletně vylučovány ledvinami. Kumulativní exkrece močí je
90 % celkové radioaktivity podané dávky. V případech poruchy funkce ledvin a jater může být poločas
mírně prodloužen. U pacientů s jaterní cirhózou byl stanoven eliminační poločas 13,3 ± 4,9 hodiny
(tramadol) a 18,5 ± 9,4 hodiny (O-desmethyltramadol), v extrémním případě 22,3 hodiny a 36 hodin.
U pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 5 ml/min) byly hodnoty 11 ± 3,2 hodiny a 16,± 3 hodiny, v extrémním případě 19,5 hodiny a 43,2 hodiny.
Tramadol má v terapeutickém dávkovém rozmezí lineární farmakokinetický profil.
Vztah mezi sérovými koncentracemi a analgetickým účinkem je závislý na dávce, ale v izolovaných
případech se významně liší. Obvykle jsou účinné sérové koncentrace 100–300 ng/ml.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 rok až 16 let byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu po
jednorázovém nebo opakovaném perorálním podání shledána obecně podobná farmakokinetice
u dospělých, po adjustaci dávky podle tělesné hmotnosti, ale s vyšší interindividuální variabilitou u dětí
ve věku 8 let a mladších.
U dětí mladších 1 roku byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu studována, avšak nebyla
plně charakterizována. Dle informací ze studií zahrnujících tuto věkovou skupinu, se u novorozenců
rychlost tvorby O-desmetyltramadolu cestou CYP2D6 plynule zvyšuje a předpokládá se, že asi v 1 roce
je dosaženo stejné aktivity CYP2D6 jako u dospělých. Kromě toho, nezralý systém glukuronidace
a renálních funkcí může vést k pomalé eliminaci a akumulaci O-desmetyltramadolu u dětí mladších
roku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po opakovaném perorálním a parenterálním podávání tramadolu potkanům a psům po dobu 6–26 týdnů
a po perorálním podávání tramadolu psům po dobu 12 měsíců nebyly při hematologických,
biochemických a histologických vyšetřeních popsány žádné změny související s podávanou látkou.
Pouze po vysokých dávkách zřetelně převyšujících terapeutické rozmezí se vyskytly projevy ovlivnění
centrálního nervového systému: neklid, slinění, křeče a zpomalený nárůst hmotnosti. Bez reakcí
tolerovali potkani a psi perorální dávky 20 mg/kg, resp. 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a psi rektální dávku
20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Dávky tramadolu od 50 mg/kg/den výše měly toxické účinky na potkaní samice a zvyšovaly neonatální
mortalitu. U potomstva se projevila retardace ve formě poruchy osifikace a opožděného otevírání vaginy
a očí. Fertilita samců nebyla ovlivněna. Po vyšších dávkách (od 50 mg/kg/den výše) se u samic snižovala
četnost březosti. U králíků se toxické účinky na samice a skeletální abnormality u jejich potomstva
vyskytly po dávkách od 125 mg/kg výše.
V některých in vitro testovacích systémech byly prokázány mutagenní účinky. Studie in vivo takové
účinky neprokázaly. Dle současných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní.
Studie na kancerogenitu tramadol hydrochloridu byly prováděny na potkanech a myších. Studie na
potkanech neprokázala v souvislosti s podáváním látky zvýšený výskyt nádorů. Ve studii na myších byl
prokázán zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů u samců (nesignifikantní zvýšení u dávek
15 mg/kg výše, závislé na dávce) a nárůst plicních nádorů u samic ve všech dávkovacích skupinách
(signifikantní, ale nezávislé na dávce).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého (E 341)
Hyprolosa (E 463)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Magnesium-stearát (E 470b)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
PP/PE lahvička: 6 měsíců po prvním otevření
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/ čiré PVC blistry v papírové krabičce, velikost balení 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 a tablet.
Al/ neprůhledné PVC blistry odolné vůči dětem v papírových krabičkách v baleních po 10, 20, 30, 50,
60, 90, 100, 120, 180 a 500 tabletách.
PP lahvička s bezpečnostním PE uzávěrem obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 a 500 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
10
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleous Str., 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
MABRON RETARD 100 mg: 65/369/05-C
MABRON RETARD 150 mg: 65/370/05-C
MABRON RETARD 200 mg: 65/371/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 4. 10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 7.