LODRONAT 520 - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lodronat 520 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje dinatrii clodronas 520 mg (jako dinatrii clodronas tetrahydricus 649,mg).

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy (4,875 mg); sodík (3,6 mmol).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Popis přípravku: bílé podlouhlé potahované tablety s půlící rýhou na obou stranách a s označením Ena jedné straně.
Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Osteolýza jako výsledek metastáz solidních tumorů (např. karcinomu prsu, prostaty a štítné žlázy)
do kostí nebo při hemoblastózách (např. mnohočetný myelom).
- Hyperkalcemie při metastázách nádorů do kostí nebo tumorem indukovaná destrukce kostí bez
metastáz do kostí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Kyselina klodronová je eliminována zejména ledvinami, proto je během léčby kyselinou klodronovou
nutný adekvátní příjem tekutin.

Dávkování

Dospělí
Doporučená denní dávka jsou 2 potahované tablety (odpovídající 1 040 mg dinatrium-klodronátu).
V jednotlivých případech může být nutné vyšší denní dávkování až do maxima 4 potahovaných tablet
denně (odpovídající 2 080 mg dinatrium-klodronátu).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Kyselina klodronová je eliminována zejména ledvinami, proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin
nutná opatrnost; denní dávky přesahující 1 040 mg nemají být podávány nepřetržitě.

Doporučená redukce dávek kyseliny klodronové je následující:

Porucha funkce ledvin Clearance kreatininu
v ml/min
Dávka
Lehká 50-80 ml/min 1 040 mg denně (není
doporučeno žádné snížení
dávky)
Středně těžká 30-50 ml/min 75 % doporučené denní dávky
Těžká* < 30 ml/min 50 % doporučené denní dávky

* Pro perorálně podávanou kyselinu klodronovou nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje u
pacientů s renálním poškozením s clearance kreatininu pod 10 ml/min. V těchto případech nemá být
kyselina klodronová podávána s výjimkou krátkodobého použití při čistě funkční insuficienci ledvin
vyvolané zvýšenými sérovými hladinami vápníku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku nebyla u pediatrických pacientů stanovena.

Starší pacienti
Pro starší pacienty není doporučeno žádné zvláštní dávkování. Do klinických studií byli zahrnuti
i pacienti starší 65 let a žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto skupinu nebyly hlášeny.

Způsob podání
Perorální podání

Potahované tablety mohou být užity v jedné dávce, nebo pokud je to potřebné ke zvýšení
gastrointestinální tolerance rozděleně ve dvou stejných dávkách.

Po užití přípravku Lodronat si pacient nemá lehnout, ale má zůstat ve vzpřímené poloze po dobu 30 až
60 minut, aby se předešlo poškození horní části trávicího ústrojí, především jícnu, které se může objevit
v důsledku podráždění sliznice (viz také bod 4.4).

Jednotlivá denní dávka a první rozdělená dávka se mají přednostně užívat ráno na lačno a mají se zapít
sklenicí vody. Pacient po následující hodinu nemá jíst, pít (jiné nápoje než čistou vodu) ani užívat jiné
perorální léčivé přípravky.

Pokud je aplikováno rozdělené dávkování, pak první dávka se má užít dle výše uvedených instrukcí.
Druhá dávka se pak má užít mezi jídly, více než dvě hodiny po posledním jídle, pití (nápoje jiné než
čistá voda) či užití jiných perorálních léčivých přípravků a jednu hodinu před dalším jídlem, pitím
(nápoje jiné než čistá voda) či užitím jiných perorálních léčivých přípravků.

Kyselina klodronová se nikdy nemá užívat s mlékem, jídlem nebo léčivými přípravky obsahujícími
vápník nebo jiné dvojmocné kationty, protože mohou narušit absorpci kyseliny klodronové.

Léčba přípravkem Lodronat je obvykle dlouhodobá a její trvání závisí na průběhu onemocnění.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- současná léčba jinými bisfosfonáty
- porucha funkce ledvin s clearance kreatininu pod 10 ml/min vyjma krátkodobého užití u čistě
funkční renální insuficience vyvolané zvýšenými hladinami vápníku v séru
- těžký akutní zánět gastrointestinálního traktu
- v době těhotenství a kojení

Stejně jako některé další bisfosfonáty je i kyselina klodronová kontraindikovaná u pacientů
s abnormalitami jícnu, které vedou k jeho zpomalenému vyprazdňování, jako je např. striktura nebo
achalázie (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Během léčby kyselinou klodronovou je nutný adekvátní příjem tekutin. Toto je obzvláště důležité u
pacientů s hyperkalcemií nebo poruchou funkce ledvin.

Před léčbou a během léčby přípravkem Lodronat musí být v pravidelných intervalech monitorována
funkce ledvin pomocí hladin sérového kreatininu (doporučeno každé 4 týdny).

Kyselina klodronová má být podávána s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.Dávkování a způsob podání).

Před perorální léčbou a během perorální léčby kyselinou klodronovou musí být pravidelně
monitorována hladina sérového vápníku. V případě nástupu hypokalcemie se musí dávky přípravku
snížit podle individuální potřeby.

Přípravek Lodronat nemá být užíván dětmi, protože chybí klinické zkušenosti s podáváním přípravku
pacientům této věkové skupiny.

Také je třeba pravidelně kontrolovat krevní obraz, funkce jater a sérovou hladinu fosfátu před léčbou a
během léčby. Je doporučeno monitorovat sérové aminotransferázy.

Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti obvykle spojená s extrakcí zubu a/nebo místní infekcí (včetně osteomyelititidy)
byla hlášena u onkologických pacientů léčených intravenózními a perorálními bisfosfonáty. Velký počet
těchto pacientů podstoupil také chemoterapii a léčbu kortikosteroidy. U pacientů s přítomnými
rizikovými faktory (např. nádor, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy, špatná zubní
hygiena) má být před zahájením léčby bisfosfonáty zváženo preventivní stomatologické ošetření a u
pacintů léčených bisfosfonáty nemají být prováděny invazivní stomatologické zákroky.

Stav pacientů, u nichž dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, se z důvodu
stomatologické operace může zhoršit. Pro pacienty, jejichž stav vyžaduje stomatologický zásah, nejsou
k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko
výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každého pacienta ošetřujícím lékařem na základě
individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku, má být vodítkem ke stanovení léčebného
plánu.

Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání
steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost
vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají
ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo
třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny
(neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až
měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je
nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i
kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých
je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení
léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku
nebo třísla a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na
možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Podráždění sliznice horní části gastrointestinálního traktu
Perorálně podávané bisfosfonáty mohou způsobovat lokální podráždění sliznice horní části
gastrointestinálního traktu. Vzhledem k těmto možným dráždivým účinkům a možnosti zhoršení již
existujícího onemocnění je třeba pacientům s aktivním onemocněním horní části gastrointestinálního
traktu (např. prokázaný Barrettův jícen, dysfagie, další onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida nebo
vředy) podávat kyselinu klodronovou s opatrností.

U pacientů léčených perorálními bisfosfonáty byly hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou ezofagitida,
jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci, ve vzácných
případech pak doprovázené krvácením nebo vedoucí ke striktuře nebo perforaci jícnu. Riziko závažných
nežádoucích účinků v oblasti jícnu se zdá vyšší u pacientů, kteří nepostupují podle dávkovacích pokynů
a/nebo kteří pokračují v užívání perorálních bisfosfonátů po rozvinutí příznaků nasvědčujících
podráždění jícnu. Pacienti mají dávkování věnovat zvýšenou pozornost a mají být schopni toto
dávkování dodržovat.

Lékaři si mají být vědomi všech známek a příznaků, které by mohly naznačovat na možnou reakci jícnu,
a pacienti mají být poučeni, aby přerušili léčbu kyselinou klodronovou a vyhledali lékařskou pomoc,
pokud se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo pokud se objeví nebo zhorší
pálení žáhy.

I přesto, že v kontrolovaných klinických studiích nebylo pozorováno zvýšení rizika, po uvedení
přípravku na trh byly v souvislosti s užíváním perorálních bisfosfonátů hlášeny případy žaludečních a
duodenálních vředů, z nichž některé byly závažné a s komplikacemi.

Pomocné látky
Léčivý přípravek Lodronat obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsopcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje 83,4 mg sodíku v jedné potahované tabletě, což odpovídá 4 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání jiných bisfosfonátů je kontraindikováno.

Vzhledem k tomu, že kyselina klodronová tvoří špatně rozpustné komplexy s dvojmocnými kationty, je
absorpce perorálně podané kyseliny klodronové snížena potravou s vysokým obsahem vápníku, jako je
např. mléko a mléčné výrobky a všechny přípravky obsahující železo, vápník nebo hořčík (např.
antacida).

Účinek kyseliny klodronové na snižování koncentrace vápníku v krvi může být zesílen podáním
aminoglykosidů (a to jak současném, tak s odstupem jednoho až několika týdnů). V ojedinělých
případech byla zaznamenána závažná hypokalcemie. Pozornost má být také věnována možnému
simultánnímu výskytu hypomagnesemie.

V případě současného podání kyseliny klodronové a NSAID, nejčastěji diklofenaku, byla hlášena
renální dysfunkce.

Při současném podání estramustin-fosfátu s kyselinou klodronovou bylo hlášeno zvýšení sérových
koncentrací estramustin-fosfátu až o 80 %.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
U zvířat kyselina klodronová prochází přes placentární bariéru, avšak není známo, zda přechází do
lidského plodu. Také není známo, zda kyselina klodronová poškozuje plod nebo ovlivňuje reprodukci u
lidí. Existují pouze omezená data o použití kyseliny klodronové u těhotných žen. Použití kyseliny
klodronové v těhotenství a u fertilních žen, které nepoužívají účinnou antikoncepci, je kontraindikováno.

Kojení
Není známo, zda je kyselina klodronová vylučována do mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze
vyloučit.
Kojení musí být po dobu léčby kyselinou klodronovou přerušeno.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nezpůsobila kyselina klodronová žádné poškození plodu, avšak ve vysokých
dávkách snížila plodnost samců. O působení kyseliny klodronové na plodnost u lidí nejsou dostupné
žádné klinické údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lodronat nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem, který je obvykle mírný a vyskytuje se častěji při
podávání vyšších dávek.
V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA
s uvedením frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Třídy orgánových
systémů
Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)
Vzácné
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)
Velmi vzácné
(< 1/10 000)
Není známo
(z dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy imunitního
systému
Alergická reakce Bronchokonstrikce
Poruchy
metabolismu
a výživy
Asymptomatická
hypokalcemie
Symptomatická
kalcemie, zvýšená
hladina sérového
parathormonu ve
spojení se sníženou
hladinou sérového
vápníku, zvýšená
hladina sérové
alkalické fosfatázy*

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea$, zvracení$
a průjem$
Podráždění sliznice
horní části
gastrointestinálního
traktu, ezofagitida,
ezofageální vředy,
ezofageální eroze,
vředy žaludku a
duodena#
Poruchy jater
a žlučových cest
Zvýšené hladiny
aminotransferáz
obvykle v mezích
normálu
Zvýšené hladiny
aminotransferáz na
více než
dvojnásobek
normálu bez dalších
abnormalit
hepatických funkcí

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Hypersensitivní
reakce manifestující
se jako kožní reakce

Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Atypické zlomeniny
subtrochanterické
a diafyzární
zlomeniny femuru
(skupinový
nežádoucí účinek
bisfosfonátů)
Osteonekróza
zevního zvukovodu
(skupinový
nežádoucí účinek
bisfosfonátů)
Osteonekróza čelistí
Poruchy ledvin
a močových cest
Zhoršení renálních
funkcí

Třídy orgánových
systémů
Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)
Vzácné
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)
Velmi vzácné
(< 1/10 000)
Není známo
(z dostupných údajů
nelze určit)
Vyšetření Snížení sérového
fosfátu, zvýšení
sérové laktát
dehydrogenázy


* U pacientů s metastázami může být také způsobeno onemocněním jater a kostí
$ Obvykle mírného charakteru
# Někdy závažné a s komplikacemi

Postmarketingové sledování
- Poruchy oka
V rámci postmarketingového sledování byla hlášena uveitida ve spojení s podáváním kyseliny
klodronové. S dalšími bisfosfonáty byly hlášeny následující reakce: konjunktivitida,
espiskleritida a skleritida. Konjunktivitida byla hlášena pouze v případě pacienta užívajícího
současně další bisfosfonát. Při podávání kyseliny klodronové zatím nebyla hlášena episkleritida
a skleritida (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů).

- Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Porucha respiračních funkcí u pacientů s aspirinsenzitivním astmatem. Hypersensitivní reakce
manifestující se jako respirační porucha.

- Poruchy ledvin a močových cest
Porucha renálních funkcí (zvýšení sérového kreatininu a proteinurie), závažné poškození ledvin
zejména po rychlé intravenózní infuzi vysokých dávek.
Byly hlášeny jednotlivé případy selhání ledvin, vzácně s fatálním koncem, obzvláště při
současném užití NSAID, nejčastěji po použití diklofenaku.

- Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hlášeny byly ojedinělé případy osteonekrózy čelisti, primárně u pacientů s předchozí léčbou
amino-bisfosfonáty jako je zoledronát a pamidronát (viz také bod 4.4). U pacientů užívajících
kyselinu klodronovou byly hlášeny závažné bolesti kostí, kloubů a/nebo bolesti svalů. Tato
hlášení však byla ojedinělá a v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích nebyl
pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi pacienty užívajícími placebo a pacienty užívajícími
léčivý přípravek. Počátek výskytu symptomů se pohyboval v rozmezí dnů až několika měsíců po
zahájení léčby kyselinou klodronovou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Očekávanými příznaky jsou nauzea a zvracení. Teoreticky se může rozvinout i hypokalcemie jako
důsledek tvorby komplexů s vápníkem.
Při podávání vysokých dávek kyseliny klodronové nitrožilně bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu
a renální dysfunkce. Po náhodném požití 20 000 mg (50× 400 mg) kyseliny klodronové byl hlášen
případ celkového selhání ledvin a poškození jater.

Léčba
Léčba předávkování má být symptomatická. Je zapotřebí zajistit adekvátní hydrataci a monitorovat
renální a hepatické funkce a sérový vápník.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, kyselina
klodronová
ATC kód: M05BA
Bisfosfonáty jsou svou strukturou analogické anorganickým pyrofosforečnanům, jsou však odolné vůči
enzymatickému a chemickému rozkladu. Bisfosfonáty vykazují vysokou vazebnou afinitu k vápníku,
takže jsou selektivně absorbovány do minerálního povrchu kostí. Během přirozené remodelace kosti
jsou pak inkorporovány osteoklasty zajišťujícími resorpci kostní tkáně, což v konečném důsledku tlumí
odbourávání kosti. Podle chemické struktury a molekulárního způsobu účinku se rozlišují dvě skupiny
bisfosfonátů: amino-bisfosfonáty a non-aminové bisfosfonáty.
Kyselina klodronová patří mezi non-aminové bisfosfonáty. Nahrazuje v biochemických pochodech
osteoklastů funkční fosfátovou skupinu, takže v nich vznikají analogy adenosintrifosfátu (ATP), které
nejsou hydrolyzovatelné. Tím se zhoršuje zásobování osteoklastů energií a tlumí jejich činnost. Může
také dojít k jejich apoptóze. Amino-bisfosfonáty naproti tomu selektivně inhibují některé enzymy
potřebné k posttranslační modifikaci bílkovin, což následně vyvolává apoptózu osteoklastů. In vivo
dinatrium-klodronát zabraňuje experimentálně vyvolané destrukci kostí způsobené poruchou funkce
gonád, imobilizací, kortikosteroidy, heparinem, parathyreoidálním hormonem, retinoidy, tumory nebo
tumorovými extrakty. Inhibice endogenního vstřebávání kostí byla dokumentována kinetickými
studiemi s 45Ca, vylučováním hydroxyprolinu a uvolňováním radioaktivního tetracyklinu dříve
uloženého v kostech. V koncentracích, které vedly k inhibici osteolýzy, nemá kyselina klodronová žádný
vliv na normální mineralizaci kostí. Po intravenózním podání kyseliny klodronové byl zjištěn pokles
hyperkalcemie ve všech studiích, kde byl tento parametr sledován. Účinek kyseliny klodronové začíná
po 2 až 3 dnech, normokalcemie byla dosažena po 2 až 3 týdnech. Ve většině případů účinek přetrvává
až 3 týdny.
U normokalcemických pacientů se antiosteolytické působení kyseliny klodronové projeví sníženou
exkrecí kalcia a hydroxyprolinu do moči. Různé studie prokázaly, že kyselina klodronová též snižuje
výskyt zlomenin. Ve studii u pacientů s mnohočetným myelomem nebo metastázami ze solidních
tumorů přípravek zmírnil bolesti kostí a zlepšil subjektivní pocit, ať už byl podáván intravenózně nebo
perorálně. Denní užívání přípravku Lodronat snižuje tvorbu nových osteolytických ložisek v kostech a
další růst již existujících.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jako u všech bisfosfonátů je střevní resorpce kyseliny klodronové při perorálním užívání nízká
(1-3 %). Z absorbovaného množství je 70 % vylučováno ledvinami. Většina zbývajícího množství je
vázána na kostní tkáň. Pro vysokou afinitu k minerálu kostí působí kyselina klodronová selektivně na
kostní tkáň. Látka se nemetabolizuje, ale je nezměněná vylučována močí.
Když je koncentrace kyseliny klodronové stanovována po dostatečně dlouhém období, nalezneme
několik poločasů, svědčících o jejím multikompartmentálním chování. Byly nalezeny tři poločasy:
hod., 5-6 hod. a 10-16 hod. Na základě zjištěných poločasů a dlouhodobých pozorování se při
doporučených denních dávkách neočekává žádná kumulace. Zvýšená úvodní dávka není nutná, neboť
účinného léčení je možno dosáhnout perorálním užíváním a doporučených denních dávek. Pro nízkou
absorpci kyseliny klodronové je silnější a rychlejší účinek dosahován počáteční intravenózní dávkou.
Klinický účinek kyseliny klodronové závisí na koncentraci látky v místě působení, tj. v kostní tkáni. U
pacientů s metastázami do kostí a s různým stupněm poškození ledvin je renální clearance kyseliny
klodronové závislá na funkci ledvin. U pacientů s clearance kreatininu mezi 10 až 50 ml/min je nutno
snížit dávkování.
Poločas kyseliny klodronové v kostech závisí na rychlosti změn v kostní tkáni. Když je léčivá látka
vázaná na kostní tkáň uvolňována během resorpce z kosti, místně působící koncentrace vzrůstají v místě
osteolýzy a to má přímý inhibiční účinek na osteoklast a jiné buňky resorbující kosti.

Biologická dostupnost
Medián biologické dostupnosti kyseliny klodronové ve formě tablet je přibližně 3 až 7,5 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
myš, samice LD50 236 mg/kg i.v.
 2000 mg/kg p.o.
myš, samec LD50 238 mg/kg i.v.
 2000 mg/kg p.o.
potkan, samice LD50 i.v. nezjišťováno
 1798 mg/kg p.o.
potkan, samec LD50 65 mg/kg i.v.
1635 mg/kg p.o.

Subchronická a chronická toxicita
Při i.v. dávkování déle než 4 týdny byly dávky 45 mg/kg (psi) a 80 mg/kg (potkani) stále v tolerovaných
mezích.
Kyselina klodronová vykazuje relativně malou toxicitu při denním perorálním podání. U psů byla dávka
40mg/kg chronicky (9 měsíců perorálního podání) v tolerovaném rozmezí.
Při denním perorálním užívání v časovém období delším než 52 týdnů u potkanů se ukázala dávka mg/kg jako mezní v rámci tolerance. U selat (1 rok) byla denní dávka 300 mg/kg perorálně snášena bez
známek toxicity.
Při vyšším dávkování, v závislosti na druhu a způsobu užívání, se projevily změny mukózy a submukózy
gastrointestinálního traktu a rovněž známky začínající jaterní parenchymatozní reakce spojené se
zvýšenou aktivitou jaterních enzymů v séru. Poškození ledvin je spojeno se vzrůstem koncentrace BUN
nebo výskytem proteinů v tubulech (jen při vysokých i.v. dávkách). V toxikologických studiích nebyly
nalezeny významnější hematologické změny.

Kancerogenita a mutagenita
Ve studiích provedených na potkanech a myších při použití dávek, které jsou již částečně toxické a
vyvolávají výrazné změny kostní struktury (dávky do 200 mg/kg/den u potkanů a do 400 mg/kg/den u
myší) nebyl prokázán jakýkoli onkogenní potenciál kyseliny klodronové.
Nebyly zjištěny žádné mutagenní vlastnosti většího rozsahu kyseliny klodronové při zkouškách in vitro
a in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, mastek, magnesium-
stearát, hypromelóza 2910, polyakrylátová disperze 30%, monohydrát laktózy, oxid titaničitý,
polysorbát 80, dihydrát natrium-citrátu, makrogol 10000.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr AL/PVC, krabička.
Velikost balení: 60 potahovaných tablet, 120 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-14199 Berlín
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/139/99-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.3.Datum posledního prodloužení registrace: 21.7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 6.