LENALIDOMIDE FRESENIUS KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lenalidomide Fresenius Kabi 10 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg tvrdé tobolky
Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 10 mg.
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 15 mg.
Jedna tobolka obsahuje lenalidomidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 132,9 mg laktosy.
Jedna tobolka obsahuje 199,3 mg laktosy.
Jedna tobolka obsahuje 332,2 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Neprůhledné žluté tělo a neprůhledné zelené až světle zelené víčko, o délce přibližně 21,7 mm, označené
„L9NL“ a „10“.
Neprůhledné bílé tělo a neprůhledné modré až světle modré víčko, o délce přibližně 21,7 mm, označené
„L9NL“ a „15“.
Neprůhledné bílé tělo a neprůhledné bílé víčko o délce přibližně 21,7 mm, označené „L9NL“ a „25“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mnohočetný myelom
Lenalidomide Fresenius Kabi je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk.

Lenalidomide Fresenius Kabi je jako kombinovaná terapie s dexamethasonem, nebo s bortezomibem a
dexamethasonem, nebo s melfalanem a prednisonem (viz bod 4.2) indikován k léčbě dospělých pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci.

Lenalidomide Fresenius Kabi je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů
s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.

Myelodysplastické syndromy
Lenalidomide Fresenius Kabi je jako monoterapie indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou
na transfuzi, která vznikla v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním
rizikem I. stupně, asociovaných s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou
ostatní léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.


Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomide Fresenius Kabi je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním lymfomem z plášťových buněk (viz body 4.4 a 5.1).

Folikulární lymfom
Lenalidomide Fresenius Kabi je v kombinaci s rituximabem (protilátka proti CD20) indikován k léčbě
dospělých pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem (stupeň 1 – 3a).

4.2 Dávkování a způsob podání

Na léčbu přípravkem Lenalidomide Fresenius Kabi musí dohlížet lékař se zkušenostmi s onkologickou
léčbou.

Pro všechny indikace popsané níže:
• Dávka je upravována na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).
• Ke zvládnutí trombocytopenie 3. nebo 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně
vyhodnocené jako související s lenalidomidem se v průběhu léčby a při znovuzahájení léčby
doporučuje úprava dávkování.
• V případě neutropenie má být při léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.
• Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít. Pokud
od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nesmí užít vynechanou
dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.
• Pokud je třeba použít dávku 2,5 mg, 5 mg nebo 7,5 mg, musí se použít přípravek jiného držitele
rozhodnutí o registraci.

Dávkování
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (NDMM)
• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou
vhodnými kandidáty k transplantaci.

Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud je absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 x 109/l a/nebo je-li
počet trombocytů < 50 x 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den
opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem pokračovat až
do progrese onemocnění nebo intolerance.

• Kroky při snižování dávky
lenalidomida dexamethasona
Počáteční dávka 25 mg 40 mg
Dávková hladina -1 20 mg 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg 12 mg
Dávková hladina -3 10 mg 8 mg
Dávková hladina -4 5 mg 4 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg Neuplatňuje se
a Snižování dávky obou přípravků může probíhat nezávisle na sobě

• Trombocytopenie
Pokud počet tromboctů Doporučený postup
Klesne na < 25 x 109/l Přerušit dávkování lenalidomidu po zbytek cykluª
Vrátí se na ≥ 50 x 109/l Snížit o jednu dávkovou hladinu při pokračování v dalším cyklu
ª Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku, bude dávkování lenalidomidu přerušeno minimálně po
zbytek stávajícího 28denního cyklu.




• Absolutní počet neutrofilů (ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
Poprvé klesne na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 1 x 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na počáteční
dávce jednou denně
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně
Při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/L
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině jednou denně.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor
stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší
dávkovou hladinu (až na počáteční dávku), pokud došlo ke zlepšení funkce kostní dřeně (žádná
hematologická toxicita po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů: ANC ≥ 1,5 x 109/l s počtem
trombocytů ≥ 100 x 109/l na začátku nového cyklu).

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem následovaný lenalidomidem a
dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci.
Iniciální léčba: lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Podávání lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se nesmí zahájit, pokud je ANC
< 1,0 x 109/l a/nebo je-li počet trombocytů < 50 x 109/l.

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 14. den každého
21denního cyklu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Bortezomib se podává subkutánní
injekcí (v dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu) dvakrát týdně 1., 4., 8 a 11. den každého
21denního cyklu. Další informace ohledně dávky, rozpisu podávání a úpravy dávek léčivých přípravků
podávaných s lenalidomidem viz bod 5.1 a příslušný souhrn údajů o přípravku (SmPC).

Doporučuje se až osm 21denních léčebných cyklů (24 týdnů iniciální léčby).

Pokračovací léčba: Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese
Pokračujte podáváním 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklů v kombinaci s dexamethasonem. Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu
nepřijatelné toxicity.

• Kroky při snižování dávky
Lenalidomida
Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 20 mg
Dávková hladina -2 15 mg
Dávková hladina -3 10 mg
Dávková hladina -4 5 mg
Dávková hladina -5 2,5 mg
a Snížení dávky lze provádět u všech přípravků nezávisle na sobě

• Trombocytopenie
Pokud počet tromboctů Doporučený postup
Klesne na < 30 x 109/l
Vrátí se na ≥ 50 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na dávkové hladině
-1 jednou denně

Při každém následném poklesu na 30 x 109/l
Vrátí se na ≥ 50 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně

Absolutní počet neutofilů (ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
Poprvé klesne na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 1 x 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na počáteční
dávce jednou denně
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
neutropenie
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně
Při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/L
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor
stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií lenalidomidem
u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci.
Léčbu lenalidomidem nelze zahájit, pokud je ANC < 1,5 x 109/l a/nebo je-li počet trombocytů < 75 x
109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných
28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti, kteří
dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli intoleranci, jsou léčeni
lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až do progrese onemocnění.

• Kroky při snižování dávky
lenalidomid melfalan prednison
Počáteční dávka 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg
Dávková hladina -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg
Dávková hladina -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
Dávková hladina -3 2,5 mg Neuplatňuje se 0,25 mg/kg
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte faktor stimulující granulocytární
kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
Poprvé klesne na < 25 x 109/l
Vrátí se na ≥ 25 x 109/l
Přerušit dávkování lenalidomidu
Pokračovat v léčbě lenalidomidem a melfalanem na
dávkové hladině -Při každém následném poklesu pod 30 x
109/l
Vrátí se na ≥ 30 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -3) jednou
denně.

• Absolutní počet neutofilů (ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
Poprvé klesne na < 0,5 x 109/lª
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, pokud je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem počáteční
dávkou jednou denně
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, pokud jsou pozorovány
hematologické toxicity závislé na dávce jiné než
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně

neutropenie
Při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na další nižší
dávkové hladině jednou denně.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor
stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových
buněk (autologous stem cell transplantation – ASCT).
Podávání udržovací dávky lenalidomidu se má zahájit až po patřičné stabilizaci hematologických
parametrů po ASCT u pacientů bez průkazné progrese. Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud je ANC
< 1,0 x 109/l, a/nebo je-li počet trombocytů < 75 x 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně kontinuálně (1. až 28. den
opakovaných 28denních cyklů) podávaná až do progrese onemocnění nebo intolerance. Po 3 cyklech
podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg
perorálně jednou denně.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka (10 mg) Pokud je dávka zvýšena (15 mg)a
Dávková hladina -1 5 mg 10 mg
Dávková hladina -2 5 mg (1. až 21. den každých 28dní) 5 mg
Dávková hladina -3 Neuplatňuje se 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní)
Nepodávejte dávku nižší než 5 mg (1. až 21. den každých 28 dní)
a Po 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg
perorálně jednou denně.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
Klesne na < 30 x 109/l Přerušení léčby lenalidomidem
Vrátí se na ≥ 30 x 109/l Pokračovat v léčbě lenalidomidem na dávkové hladině -jednou denně
Při každém následném poklesu na 30 x 109/l Přerušit léčbu lenalidomidem
Vrátí se na ≥ 30 x 109/l Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
Poprvé klesne na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně
Při každém následném poklesu na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l
Přerušení léčby lenalidomidem
Pokračování v léčbě lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině jednou denně
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor
stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC< 1,0 x 109/l a/nebo je-li počet trombocytů < 75 x
109/l nebo, v závislosti od míry infilitrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů < 30 x
109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je při prvních 4 cyklech léčby 40 mg perorálně

jednou denně 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po prvních 4 cyklech se užívá
40 mg jednou denně v 1. až 4. den každého 28denního cyklu.

Předepisující lékaři mají důkladně vyhodnotit, jaká dávka dexamethasonu se použije, přičemž musí brát v
úvahu zdravotní stav a stav nemoci pacienta.

• Kroky při snižování dávky

Počáteční dávka 25 mg
Dávková hladina -1 15 mg
Dávková hladina -2 10 mg
Dávková hladina -3 5 mg

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
Poprvé klesne na < 30 x 109/l
Vrátí se na ≥ 30 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na dávkové hladině
-Při každém následném poklesu pod 30 x 109/l
Vrátí se na ≥ 30 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem v nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -2 nebo -3) jednou
denně. Nepodávejte méně než 5 mg/den.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postupa
Poprvé klesne na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, když je neutropenie
jedinou pozorovanou toxicitou
Přerušit léčbu lenalidomem
Pokračovat v léčbě počáteční dávkou lenalidomidu
jednou denně
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l, když jsou pozorovány i
jiné hematologické toxicity závislé na dávce než
neutropenie
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na dávkové
hladině -1 jednou denně
Při každém následném poklesu pod < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší nižší
dávkové hladině (dávková hladina -1, -2 nebo -3)
jednou denně. Nepodávejte méně než 5 mg/den.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor
stimulující granulocytární kolonie (G-CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Myelodysplastické syndromy (MDS)
Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC < 0,5 x 109/l a/nebo je-li počet trombocytů
< 25 x 109/l.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 5,0 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 2,5 mg jednou denně 1. až 28. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 2,5 mg obden 1. až 28. den každého 28denního cyklu

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
Klesne na < 25 x 109/l
Vrátí se na ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l , a to
Přerušit léčbu lenalidomidem

nejméně 2krát za ≥ 7 dní nebo pokud se počet
trombocytů kdykoli vrátí na ≥ 50 x 109/l.
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -nebo -3)


• Absolutní počet neutrofilů (ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postup
Klesne na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 0,5 x 109/l

Přerušit léčbu lenalidomem
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1, -nebo -3)

Ukončení léčby lenalidomidem
U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení
léčby, což se projevuje poklesem potřeby transfuze o 50 % nebo u netransfuzovaných zvýšením
hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.

Lymfom z plášťových buněk
Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 25 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -4 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -5 2,5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklunebo 5 mg obden 1. až 21. den každého 28denního cyklu
V zemích, kde je 2,5 mg tobolka dostupná.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
Klesne na < 50 x 109/l

Vrátí se na ≥ 60 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem a vyšetřit krevní
obraz nejméně každých 7 dní. Pokračování léčby
lenalidomidem na nejbližší nižší dávkové hladině
(dávková hladina -1)
Při každém následném poklesu pod 50 x 109/l

Vrátí se na ≥ 60 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem a vyšetřit krevní
obraz nejméně každých 7 dní. Pokračování léčby
lenalidomidem na nejbližší nižší dávkové hladině
(dávková hladina -2, -3, -4 nebo -5). Nepodávejte
nižší dávkovou hladinu než -5.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) – neutropenie
Pokud ANC Doporučený postup
Klesne na < 1 x 109/l po dobu minimálně 7 dní nebo
Klesne na < 1 x 109/l a je doprovázeno horečkou
(tělesná teplota ≥ 38,5°C) nebo
Klesne na < 0,5 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem a vyšetřit krevní
obraz nejméně každých 7 dní

Vrátí se na ≥ 1 x 109/l Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
Při každém následném poklesu pod < 1 x 109/l po
dobu min. 7 dní nebo pokles < 1 x 109/l asociovaný
Přerušit léčbu lenalidomidem



s horečkou (tělesná teplota ≥ 38,5°C) nebo pokles
na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥ 1 x 109/l

Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3, -nebo -5). Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než
-5.

Folikulární lymfom (FL)
Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1 x 109/l a/nebo pokud je počet trombocytů < x 109/l, pakliže nejde o sekundární infiltraci kostní dřeně lymfomem.

Doporučená dávka
Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 20 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů léčby. Doporučená počáteční dávka rituximabu je 375 mg/mintravenózně (i.v.) každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2. až
5. cyklu.

• Kroky při snižování dávky
Počáteční dávka 20 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -1 15 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -2 10 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu
Dávková hladina -3 5 mg jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu

Informace o úpravě dávky v důsledku toxicity rituximabu naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o
přípravku.

• Trombocytopenie
Pokud počet trombocytů Doporučený postup
Klesne na < 50 x 109/l

Vrátí se na ≥ 50 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem a vyšetřit krevní
obraz nejméně každých 7 dní.
Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
Při každém postupném poklesu pod 50 x 109/l
Vrátí se na ≥ 50 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem a vyšetřit krevní
obraz nejméně každých 7 dní.
Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3).
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -3.

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) – neutropenie
Podle ANC Doporučený postup
Klesne na < 1,0 x 109/l po dobu min. 7 dní nebo
Klesne na < 1,0 x 109/l doprovázeno horečkou
(tělesná teplota ≥ 38,5°C) nebo klesne na <0,5 x
109/l
Vrátí se na ≥ 1,0 x 109/l
Přerušit léčbu lenalidomidem a vyšetřit krevní
obraz nejméně každých 7 dní

Pokračovat v léčbě lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -1)
Při každém následném poklesu pod 1,0 × 109/l
nejméně po dobu 7 dní nebo klesne na < 1,0 × 109/l
a je doprovázeno horečkou (tělesná teplota ≥ 38,°C)
nebo klesne na < 0,5 x 109/l
Vrátí se na ≥1,0 × 109/l


Přerušit léčbu lenalidomidem




Pokračování léčby lenalidomidem na nejbližší
nižší dávkové hladině (dávková hladina -2, -3).
Nepodávejte nižší dávkovou hladinu než -3.
a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor
stimulující granulocytární kolonie (G-CSF)

Lymfom z plášťových buněk (MCL) nebo folikulární lymfom (FL)

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)
Všem pacientům bude podána profylaktická léčba z důvodu TLS (alopurinol, rasburikáza nebo
ekvivalentní látky dle pokynů lékařského zařízení) a všichni budou během prvního týdne prvního cyklu
nebo, pokud je to klinicky indikováno, po delší dobu dobře hydratováni (perorálně). Za účelem sledování
TLS se během prvního cyklu každý týden a podle klinické indikace provádí panel biochemických
vyšetření.
V léčbě lenalidomidem lze pokračovat (udržovací dávkou) u pacientů s laboratorně potvrzeným TLS
nebo klinickým stupněm 1 TLS nebo lze, dle uvážení lékaře, snížit dávku o jednu úroveň a pokračovat v
podávání lenalidomidu. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního standardu
péče se provádějí, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Ke snížení hyperurikemie může být
nutná léčba rasburikázou.
Hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře.
U pacientů s klinickým TLS 2. až 4. stupně přerušte podávání lenalidomidu a panel biochemických
vyšetření provádějte každý týden nebo podle klinické indikace. Intenzivní intravenózní hydratace a
odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se provádí, dokud nedojde k úpravě abnormalit
elektrolytů. Léčba rasburikázou a hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře. Pokud TLS ustoupí na
0. stupeň, zahajte, dle uvážení lékaře, podávání lenalidomidu na následující nižší dávce (viz bod 4.4).

Reakce vzplanutí tumoru
V léčbě lenalidomidem lze, podle uvážení lékaře, pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru (tumor
flare reaction, TFR) 1. nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav. Podle uvážení lékaře lze podávat
nesteroidní antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy s omezenou dobou působení a/nebo opioidní
analgetika. U pacientů s TRF 3. nebo 4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem a zahájit léčba
NSAID, kortikosteroidy a/nebo opioidními analgetiky. Pokud dosáhne TFR ≤ 1. stupně, znovu zahajte
léčbu lenalidomidem na stejné dávkové hladině po zbytek cyklu. Léčba pacientů může být vedena
symptomaticky podle pokynů pro léčbu TRF 1. a 2. stupně (viz bod 4.4).

Všechny indikace
V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je nutné
léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře na nejbližší nižší
dávkové hladině.

Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo 3. stupně.
Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně,
exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS),
toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS) a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

Zvláštní populace
•

Pediatrická populace

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se Lenalidomide Fresenius Kabi nemá používat u dětí a dospívajících
od narození do méně než 18 let (viz bod 5.1).

• Starší osoby
V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl v klinických
studiích podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let, pacientům s
myelodysplastickými syndromy do 95 let a pacientům s lymfomem z plášťových buněk do 88 let (viz bod
5.1).

U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat
opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a více mají být před
zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).


Pro pacienty nad 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka
dexamethasonu 20 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních léčebných cyklů.

Pro pacienty nad 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem není
navržena žádná úprava dávky.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl
podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků,
které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byla
méně tolerovaná u pacientů nad 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili léčbu častěji
kvůli intoleranci (nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a závažné nežádoucí účinky) ve srovnání s pacienty
do 75 let.

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou přechozí terapií
Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 let a starších se ve skupinách
lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u
starších osob nelze vyloučit.

Myelodysplastické syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

Lymfom z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový
rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku 65 let a více a pacienty ve věku do 65 let.

Folikulární lymfom
U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku 65 let
a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný. Mezi oběma
věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

• Pacienti s poruchou funkce ledvin
Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšším stupněm poruchy funkce ledvin mohou
hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně a je doporučeno sledovat
funkci ledvin.
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem, myelodysplastickými
syndromy, lymfomem z plášťových buněk nebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku upravit.
Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin. Nejsou
zkušenosti z klinických hodnocení fáze 3 s terminálním stadiem onemocnění ledvin (end stage renal
disease, ESRD) (Clcr < 30 ml/min, vyžadující dialýzu).

• Mnohočetný myelom
Funkce ledvin (clearance kreatininu-Clcr) Úprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
10 mg jednou denně
Těžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Terminální stadium onemocnění ledvin (ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jednou denně. V den provedení dialýzy se má
dávka podat po dialýze.

Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.


Myelodysplastické syndromy
Funkce ledvin (clearance kreatininu – Clcr)

Clcr)

Úprava dávky
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
Počáteční
dávka

mg jednou denně
(1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklů)
Dávková
hladina -1*
2,5 mg jednou denně
(1. až 28. den opakovaných 28denních
cyklů)
Dávková
hladina -2*
2,5 mg obden
(1. až 28. den opakovaných 28denních
cyklů)
Těžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)

Počáteční
dávka

2,5 mg jednou denně
(1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklů)

Dávková
hladina -1*
2,5 mg obden
(1. až 28. den opakovaných 28denních
cyklů)
Dávková
hladina -2*
2,5 mg dvakrát týdně
(1. až 28. den opakovaných 28denních
cyklů)
Terminální stadium onemocnění ledvin
(ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
Ve dnech, kdy je prováděna dialýza, je
třeba dávku podávat až po dialýze
Počáteční
dávka

2,5 mg jednou denně
(1. až 21. den opakovaných 28denních
cyklů)
Dávková
hladina -1*
2,5 mg obden
(1. až 28. den opakovaných 28denních
cyklů)

Dávková hladina -2* 2,5 mg dvakrát týdně (1. až 28. den opakovaných 28denních
cyklů)

* Doporučené kroky při snižování dávky během léčby a jejího opětovného zahájení, k léčbě neutropenie nebo
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem,
jak je popsáno výše.

Lymfom z plášťových buněk
Funkce ledvin (clearance kreatininu-Clcr) Úprava dávky (1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů)
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
10 mg jednou denně
Těžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
7,5 mg jednou denně15 mg obden
Terminální stadium onemocnění ledvin (ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
mg jednou denně. V den provedení dialýzy se má
dávka podat po dialýze.

Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.
V zemích, kde je 7,5 mg tobolka dostupná.


Folikulární lymfom
Funkce ledvin (clearance kreatininu-Clcr) Úprava dávky (1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů)
Středně těžká porucha funkce ledvin
(30 ≤ Clcr < 50 ml/min)
10 mg jednou denně1,

Těžká porucha funkce ledvin
(Clcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
Údaje nejsou k dispozici
Terminální stadium onemocnění ledvin (ESRD)
(Clcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)
Údaje nejsou k dispozici
Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.
V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných
toxicit 3. nebo 4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg
dávky nižší než 5 mg každý druhý den nebo 2,5 mg jednou denně.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD byli z účasti ve studie vyloučeni.

Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou
funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

• Pacienti s poruchou funkce jater
Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou funkce jater studovány a pro tuto skupinu
neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání
Perorální podání.
Tobolky přípravku Lenalidomide Fresenius Kabi se mají užívat perorálně každý den přibližně ve stejnou
dobu dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani kousat. Tobolky je třeba polykat celé, nejlépe zapít
vodou, mohou se užívat s jídlem nebo bez něho.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jeden konec tobolky, aby se minimalizovalo
riziko její deformace nebo rozlomení.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotné ženy.
• Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (PPP)
(viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné před zahájením
léčby pročíst příslušný souhrn údajů o přípravku.

Varování před těhotenstvím
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka,
která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace
podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během
těhotenství, očekávají se u člověka jeho teratogenní účinky.
Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý
důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět
Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň
jedno z následujících kritérií:
• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok (amenorea po protinádorové terapii nebo během
kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky).
• předčasné selhání vaječníků potvrzené specializovaným gynekologem
• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie
• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství

U žen ve fertilním věku je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující
kritéria:
• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě
• Chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně 4 týdny před začátkem léčby,
po celou dobu léčby a nejméně 4 týdny po jejím ukončení
• I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci
• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření
• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle informovat
lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství
• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní
těhotenský test
• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě případů
potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů
• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním
lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby přítomen
ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání
látky ve spermatu nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní
populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni muži užívající
lenalidomid splňovat následující podmínky:
• Být si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou,
která může otěhotnět
• Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou, která
může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil vasektomii),
během léčby a nejméně 7 dní po přerušení a/nebo ukončení léčby.
• Být si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka otěhotní v
období, kdy užívají přípravek Lenalidomide Fresenius Kabi, nebo krátce poté, co přestanou užívat
přípravek Lenalidomide Fresenius Kabi, a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se
specializací nebo zkušenostmi v teratologii ke zhodnocení a dalšímu doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:
• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a potvrdila, že si je nutnosti
antikoncepce patřičně vědoma je schopna jim dostatečně porozumět.
• Pacientka uzná výše uvedené podmínky

Antikoncepce
Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce nejméně týdny před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného
přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc
potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána ke specializovanému
lékaři, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:
• implantát
• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel
• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu
• sterilizace podvazem vejcovodů
• pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma
negativními testy spermatu
• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel)

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících
lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s mnohočetným myelomem, s
myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících lenalidomid v monoterapii,
se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti

používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních
metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po vysazení kombinované
perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může být během současného
podávání dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v
době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik,
zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v
době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek s
neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml
pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen ve
fertilním věku, které praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný den
proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám které, mohou otěhotnět, se
má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby
Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid
předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka
používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při zahájení
léčby lenalidomidem těhotná.

Následné kontroly a konec léčby
Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je třeba
provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření
Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky
vrátili na konci léčby do lékárny za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev během terapie a nejméně 7 dní po vysazení lenalidomidu.

Zdravotničtí pracovníci a pečovatelé musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové
rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani
tobolkou manipulovat (viz bod 6.6).

Vzdělávací materiály, omezení týkající se preskripce a výdeje
Držitel rozhodnutí o registraci poskytne lékařům edukační materiály, aby posílil varování o očekávané
teratogenitě lenalidomidu. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními účinky
lenalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o nutnosti provádění
těhotenských testů. Předepisující lékař musí informovat pacienty, muže i ženy, o očekávaném
teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a
poskytnout pacientům příslušné edukační materiály pro pacienty, kartu pacienta a/nebo odpovídající
pomůcky v souladu se zavedeným národním systémem karet pacientů. Ve spolupráci s jednotlivými
příslušnými národními orgány byla zavedena národní kontrolovaná distribuce. Tento kontrolovaný
distribuční systém zahrnuje použití karet pacienta a/nebo obdobného nástroje pro kontrolu preskripce
a/nebo výdeje a shromážďování podrobných údajů vztahujících se k indikaci za účelem pečlivého
sledování off-label použití na území státu. V ideálním případě se má těhotenský test, vydání lékařského
předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve fertilním věku je třeba
provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu provedeného pod
lékařským dozorem. Ženám ve fertilním věku může být přípravek předepsán na maximálně 4 týdny podle

schválených dávkovacích režimů pro dané indikace (viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům na
maximální dobu 12 týdnů léčby.

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití
Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem.
Pacienti se známými rizikovými faktory - včetně dříve prodělané trombózy - mají být důkladně sledováni
a má být zajištěna minimalizace všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze,
hyperlipidémie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody
U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se
zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie). Riziko žilní
tromboembolie bylo zaznamenáno v menší míře u lenalidomidu v kombinované terapii s melfalanem a
prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk
byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní
trombózy a plicní embolie) než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v
kombinované terapii (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se
zvýšeným rizikem tepenné tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody) a
byla zaznamenána v menší míře u lenalidomidu v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem.
Riziko arteriální tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených monoterapií
lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované
terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory souvisejícími s tromboembolií – včetně dříve prodělané
trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Má být zajištěna snaha o minimalizaci všech
modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné podávání
přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou u
těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které
mohou zvýšit riziko trombózy (například hormonální substituční terapie), je proto třeba u pacientů s
mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem používat se zvýšenou opatrností.
Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků podporujících erytropoezu
přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba poučit
pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost, bolest na
hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik a to
zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém nasazení antitrombotik
má být u jednotlivých pacientů rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být
zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován a
veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem na základě
vyhodnocení přínosu a rizika opět zahájena v původním dávkování. V průběhu léčby lenalidomidem má
pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální.
Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska
výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Neutropenie a trombocytopenie

Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Před léčbou je
třeba stanovit úplný krevní obraz, včetně počtu leukocytů a diferenciálního počtu, počtu trombocytů,
množství hemoglobinu a hematokritu. Tyto testy je třeba opakovat jednou týdně prvních 8 týdnů léčby
lenalidomidem, a později jednou měsíčně, kvůli sledování cytopenií. U pacientů s lymfomem z
plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na začátku každého
cyklu. U pacientů s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden během prvních 3 týdnů
1. cyklu (28 dní), každé dva týdny během 2. až 4. cyklu a poté na začátku každého cyklu. Může být nutné
přerušit podávání a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).
V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta. Pacienty je třeba poučit,
aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.
Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a
epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz
bod 4.8 Hemoragické poruchy).
Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky
melfalanu a ASCT (HDM/ASCT), jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza odhalila
příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze
v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili
ASCT, byla v ramenech léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána neutropenie 4.
stupně ve vyšší míře v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 %
[16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii
IFM 2005-02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby
lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM
2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností v ramenech
léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v udržovací léčbě (v
uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB
100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02). Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy
výskytu febrilií, může být potřebné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT,
byla trombocytopenie 3. nebo 4. stupně hlášena s vyšší četností v ramenech léčených udržovací dávkou
lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs.
30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve
studii IFM 2005-02). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení,
včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna
vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla vramenu léčeném lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem (RVd) pozorována neutropenie 4. stupně méně často než v kontrolním ramenu Rd (2,% oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena v ramenu RVd i Rd s obdobnou četností (0,% oproti 0,4 %). Pacienti musí být poučeni, aby bezodkladně hlásili výskyt febrilních epizod; může být
nutné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností v ramenu RVd ve srovnání
s kontrolním ramenem Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
V ramenu léčeném lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu byla zaznamenána
neutropenie 4. stupně v menší míře než v kontrolním ramenu (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd
[léčba po dobu 18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % v ramenu melfalan/prednison/thalidomid, viz
bod 4.8). Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolním ramenem (0,6 % v Rd a
Rd18 pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % v ramenu
melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Trombocytopenie 3.nebo 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u ramen Rd a Rd18 než v kontrolním
ramenu (8,1 % vs 11,1 %, v uvedeném pořadí).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických hodnoceních u pacientů s nově
diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (34,1 %
u skupiny melfalanu, prednisonu and lenalidomidu, následované lenalidomidem [MPR+R] a pacientů
léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p] v porovnání se
7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8). Nepravidelně byly pozorovány epizody febrilní neutropenia 4.
stupně (1,7 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů léčených MPp+p; viz
bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je spojena
s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p, v
porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou
předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz
bod 4.8). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším
výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících s
placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

• Myelodysplastické syndromy
Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem
trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (viz
bod 4.8).

• Lymfom z plášťových buněk
Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolního ramene (viz bod 4.8).

• Folikulární lymfom
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším
výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího placebo/rituximab.
Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem (viz bod 4.8).

Porucha štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat
kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a
průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní
neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem a

prednisonem nebo s monoterapií lenalidomidem nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k léčbě
nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní neuropatie.

Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů s
mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud byl
bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Lenalidomid má antineoplastickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového
rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Byly hlášeny případy TLS a reakce vzplanutí tumoru (tumour
flare reaction, TFR) včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Riziko vzniku TLS a TFR je u pacientů s
vysokou nádorovou zátěží před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů se má
přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu léčby
nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.

• Lymfom z plášťových buněk
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. U pacientů s vysokým
mezinárodním prognostickým indexem pro lymfom z plášťových buněk (MIPI) v době diagnózy nebo se
zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s
nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být riziko TFR. Reakce vzplanutí tumoru může napodobovat progresi
onemocnění. Pacienti ve studiích MCL-002 a MCL-001, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým
opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého pacienta
(viz body 4.2 a 4.8).

• Folikulární lymfom
Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může
napodobovat pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni
kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým
opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého pacienta
(viz body 4.2 a 4.8).

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře
hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního cyklu
nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (viz body 4.2 a
4.8),

Nádorová zátěž
• Lymfom z plášťových buněk
Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné
možnosti léčby.

Časná úmrtí
Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko časného úmrtí; v ramenu s lenalidomidem
bylo 16/81 (20 %) časných úmrtí a v kontrolním ramenu 2/28 (7 %) časných úmrtí. V 52. týdnu byly
odpovídající údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky
Během 1. léčebného cyklu studie MCL-002 byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou
nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině.
Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu
ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).
Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků
(viz bod 4.8), včetně známek reakce vzplanutí tumoru (TFR). Úpravy dávky při TFR jsou uvedeny v bodě
4.2. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze o
průměru ≥ 3 cm.


Alergické reakce a závažné kožní reakce
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS (viz bod 4.8).
Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích těchto reakcí a mají být poučeni, aby ihned
vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich tyto příznaky rozvinou. Lenalidomid se musí přestat užívat v
případě výskytu angioedému, anafylaktické reakce, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo pokud
existuje podezření na SJS, TEN nebo DRESS a nesmí se začít znovu podávat po vysazení z těchto
důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí je třeba v závislosti na jejich závažnosti zvážit
přechodné nebo trvalé ukončení léčby lenalidomidem. Pacienti, u kterých se dříve objevila alergická
reakce při léčbě thalidomidem, mají být pečlivě sledováni, protože v literatuře již byly popsány případy
zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacientům se závažnou vyrážkou spojenou s
léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid podáván.

Laktózová intolerance
Tobolky Lenalidomide Fresenius Kabi obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.

Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván
lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit (second primary
malignancies, SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na pacientoroků). Neinvazivní další primární malignity zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom
kůže (basal cell carcinoma, BCC) a squamous cell carcinoma, SCC). Většina invazivních SPM byly
solidní maligní tumory.

V klinických hodnoceních pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou
vhodnými kandidáty k transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických SPM
(případy AML, MDS) u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem až
do progrese (1,75 na 100 pacientoroků) v porovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,36 na
100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem bylo
pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků) ve srovnání
s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM zvýšen (0,16 na 100 pacientoroků) v porovnání s
thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po
dobu 18 měsíců bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,58 na pacientoroků), v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na pacientoroků).

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid v
kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00–0,16 na pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů 0,21–1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko dalších primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také v kontextu
NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je třeba to mít
na paměti při zvažování a používání přípravku Lenalidomide Fresenius Kabi u těchto pacientů.

Četnost výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B-buněk (včetně
Hodgkinova lymfomu), byla 1,31 na 100 pacientoroků pro ramena užívající lenalidomid a 0,58 na pacientroků pro ramena užívající placebo (1,02 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu

po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT). Četnost výskytu
solidních nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientroků pro ramena užívající lenalidomid a 1,05 na pacientroků pro ramena užívající placebo (1,26 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu
po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT).

Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké
dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař má před
léčbou a v jejím průběhu pacienta pečlivě vyšetřit za použití standardního screeningu na odhalení SPM a
zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukemie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně
• Karyotyp
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů, kteří
jsou závislí na transfuzích a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou klinických
hodnocení lenalidomidu u myleodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem I. stupně měli
pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML (38,%). Odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q byl 13,%, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedného není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu u MDS, souvisejícího s delecí
5q a komplexní cytogenetikou.

• TP53 stav
Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je spojena s vyšším
rizikem progrese do akutní myeloidní leukemie (AML). V post-hoc analýze údajů z klinického hodnocení
lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem I. stupně (MDS-004) byl
odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou (1% hraniční
hladina silného barvení jádra, za použití imunohistochemického vyhodnocení proteinu p53 jako
náhradního parametru pro stav mutace TP53) a 3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou (p = 0,0038) (viz
bod 4.8).

Progrese do jiných malignit u lymfomu z plášťových buněk
U lymfomu z plášťových buněk existují identifikovaná rizika AML, B-buněčné malignity a
nemelanomových kožních nádorů (NMSC).

Další primární malignity u folikulárního lymfomu
Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem, nebylo v
ramenu s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem s placebem/rituximabem zaznamenáno
zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem
vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků u
pacientů užívajících placebo/rituximab. Míra výskytu hematologických a solidních nádorových SPM v
rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (s výjimkou nemelanomových nádorových onemocnění
kůže) byla 0,87 na 100 pacientoroků ve srovnání s 1,17 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících
placebo/rituximab s mediánem sledování 30,59 měsíce (rozmezí 0,6 až 50,9 měsíce).

Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární a
bazocelulární karcinom.

Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné vzít v
úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Porucha funkce jater
U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie bylo hlášeno selhání jater, včetně
fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická hepatitida a
smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané hepatotoxicity
zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat přetrvávající virové
onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu antibiotiky.


Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po
přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu nižší
dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky, aby se
předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických
nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při souběžné
virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu v kombinaci
s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s nebo bez neutropenie
Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie. U lenalidomidu
v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s MPT u pacientů
s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci, a s udržovací léčbou lenalidomidem ve
srovnání s placebem u pacientů, kteří podstoupili ASCT. V souvislosti s neutropenií byly zaznamenány
infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými faktory pro vznik
infekcí musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musejí být poučeni, aby neodkladně vyhledali
lékařskou péči při prvních známkách infekce (např. kašel, horečka atd.) a tím umožnili včasné řešení za
účelem snížení závažnosti.

Virová reaktivace
U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů
reaktivace viru způsobujícího herpes zoster nebo viru hepatitidy B (HBV).

Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění herpes
zoster, herpetické meningitidě nebo oční formě herpes zoster. Tyto případy vyžadovaly dočasné
pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Reaktivace hepatitidy B byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve
infikováni virem hepatitidy B. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo
k ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby lenalidomidem se má
určit stav HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace s
odborníkem na léčbu hepatitidy B.
Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou
anti-HBc pozitivní, ale HBsAG negativní, je třeba dbát opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat
kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV v průběhu terapie.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), a to i
fatální. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby lenalidomidem.
Obecně byly hlášeny případy u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo podstoupili dříve
imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a u pacientů s novými nebo
zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy mají při
diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby svého partnera nebo
ošetřující osobu informovali o léčbě, protože mohou zaznamenat symptomy, které pacient přehlédne.
Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou
rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí (PCR)
nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML nevylučuje.
Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a vyhodnocování.
V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML
potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale přerušeno.

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

U pacientů ve věku > 75 let byl vyšší výskyt intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků,
závažných nežádoucích účinků, ukončení), ISS fáze III, ECOG PS ≥ 2 nebo Clcr < 60 ml/min, pokud se
lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti tolerovat
lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS fáze III, ECOG PS ≥ 2 nebo Clcr < 60 ml/min (viz body
4.2 a 4.8).

Katarakta
U pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší četností hlášena
katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola zrakových
schopností.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tobolce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například
hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících
lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4.4 a 4.8).

Perorální antikoncepce
S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů. Ve
studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by
docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce,
pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý jako slabý až středně silný
induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry. Nelze vyloučit snížení
účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Aby se zabránilo těhotenství, musí být přijata účinná
antikoncepčními opatřeními (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin
Současné podávání opakovaných 10mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku jednorázové
dávky R- a S- warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo vliv na
farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém použití
(současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středně silným induktorem enzymů a
jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu warfarinu.

Digoxin
Současné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici digoxinu
(0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90% intervalem spolehlivosti [0,52 % - 28,2 %]. Není známo, zda
tento účinek bude v klinické praxi (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba dexamethasonem) jiný.
Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci digoxinu.

Statiny
Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být i aditivní
povahy. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních týdnů léčby.

Dexamethason
Současné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg jednou denně) nemá klinicky významný
účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg jednou denně).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátem P-gp, není však inhibitorem P-gp. Současné podávání opakovaných
dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného inhibitoru Pgp/
substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku lenalidomidu
(25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Programu
prevence početí (viz bod 4.4), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění
vyloučena.

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená lenalidomidem
otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a
poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid, doporučuje se ji předat
odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen ve spermatu v extrémně malých množstvích a u zdravých
dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky ve spermatu nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z
preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s
poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po celou
dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná nebo
pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit, a pokud nepoužívá žádnou antikoncepci.

Těhotenství
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní látka, která
způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.

Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz bod
5.3). Proto se u člověka očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení je proto během léčby
lenalidomidem nutno přerušit.

Fertilita
Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200 až násobek dávek pro člověka, respektive 25 mg a 10 mg, dle plochy povrchu těla), nevykázaly žádné
nežádoucí účinky na fertilitu ani na rodičovskou toxicitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání lenalidomidu
byly hlášeny závratě, únava, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se doporučuje při řízení
vozidel nebo obsluze strojů opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti,kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou
lenalidomidu
Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi
nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož i příhody z
období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby,
naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně pozorované v průběhu
období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005-02 byly nežádoucí účinky pouze v období udržovací léčby.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve skupině užívající udržovací dávku lenalidomidu častěji (≥ 5 %)
než ve skupině s placebem byly:
• pneumonie (10,6 %, kombinovaný termín) ve studii IFM 2005-• infekce plic (9,4 % [9,4 % po zahájení udržovací léčby]) ve studii CALGB

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo
ve studii IFM 2005-02 byly neutropenie (60,8 %), bronchitida (47,4 %), průjem (38,9 %), nazofaryngitida
(34,8 %), svalové spazmy (33,4 %), leukopenie (31,7 %), astenie (29,7 %), kašel (27,3 %),
trombocytopenie (23,5 %), gastroenteritida (22,5 %) a pyrexie (20,5 %).

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo
ve studii CALGB 100104 byly neutropenie (79,0 % [71,9 % po zahájení udržovací léčby]),
trombocytopenie (72,3 % [61,6 %]), průjem (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekce
horních cest dýchac.ch (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopenie (22,8 % [18,8 %]) a
anémie (21,0 % [13,8 %]).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii SWOG S0777 častěji (≥ 5 %) u lenalidomidu v
kombinaci s intravenózně podaným bortezomibem a dexamethasonem než u lenalidomidu v kombinaci s
dexamethasonem byly:
• hypotenze (6,5 %), infekce plic (5,7 %), dehydratace (5,0 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
než u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly: únava (73,7 %), periferní neuropatie (71,8 %),
trombocytopenie (57,6 %), zácpa (56,1 %), hypokalcemie (50,0 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu
(Rd a Rd18) častěji (≥5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:
• pneumonie (9,8 %)
• renální selhání (včetně akutního) (6,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem (45,5 %), únava (32,8 %),
bolest zad (32,0 %), astenie (28,2 %), insomnie (27,6 %), vyrážka (24,3 %), snížená chuť k jídlu (23,%), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové spazmy (20,5 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci,
léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (≥5 %) s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem
následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem, prednisonem a
lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a placebem následované
placebem (MPp+p) byly:
• febrilní neutropenie (6,0 %)
• anémie (5,3 %)

Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+p než s MPp+p byly: neutropenie (83,3 %),
anémie (70,7 %), thrombocytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa (34,0 %), průjem (33,3 %),
vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel (24,0 %), snížená chuť k jídlu (23,%) a astenie (22,0 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze 3 byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem
podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomid/dexamethason než u
kombinace placebo/dexamethason byly:
• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a plicní embolie (viz bod 4.4)
• neutropenie 4.stupně (viz bod 4.4).


Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba s
dexamethasonem v souhrnných klinických hodnoceních mnohočetného myelomu (MM-009 a MM-010),
byly únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové křeče (33,4 %),
anémie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastické syndromy
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy se zakládá na
údajích získaných z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3, celkem od 286 pacientů (viz bod 5.1). Ve
studii fáze 2 bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo 69 pacientů léčeno mg lenalidomidu, 69 pacientů 10 mg lenalidomidu a 67 pacientů dostávalo placebo během dvojitě
zaslepené fáze této studie.

Většina nežádoucích účinků se spíše vyskytovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem.

Mezi závažné nežádoucí účinky patří:
• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4)
• neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod
4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytovaly častěji ve ramenech
léčených lenalidomidem než v kontrolní skupině, byly neutropenie (76,8 %), trombocytopenie (46,4 %),
průjem (34,8 %), zácpa (19,6 %), nauzea (19,6 %), svědění (25,4 %), vyrážka (18,1 %), únava (18,1 %) a
svalové křeče (16,7 %).

Lymfom z plášťových buněk
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů
randomizované, kontrolované studie MCL-002 fáze 2 s 254 pacienty (viz bod 5.1). V tabulce 3 jsou navíc
zahrnuty nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL-001.

Závažné nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány ve studii MCL-002 (s rozdílem nejméně procentních bodů) v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem
• neutropenie (3,6 %)
• plicní embolie (3,6 %)
• průjem (3,6 %)

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji v ramenu léčeném
lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem ve studii MCL-002, byly neutropenie (50,9 %),
anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %), pyrexie (16,8 %) a vyrážka
(zahrnující alergickou dermatitidu) (16,2 %).

Ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou
nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko časného úmrtí; 16/81 (20 %) časných
úmrtí ve skupině s lenalidomidem a 2/28 (7 %) časná úmrtí v kontrolní skupině. V 52. týdnu byly
odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).
Během 1. léčebného cyklu byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží ve
skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním důvodem pro
vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve skupině s
lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %). Vysoká nádorová zátěž byla definována jako
minimálně jedna léze o průměru ≥ 5 cm nebo 3 léze
o průměru ≥ 3 cm.

Folikulární lymfom
Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů s dříve léčeným
folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze NHL-007. Nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL-008 byly zařazeny do tabulky 5.


Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 nejčastěji (s rozdílem nejméně 1 procentního
bodu) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím
placebo/rituximab byly:
• febrilní neutropenie (2,7 %)
• plicní embolie (2,7 %)
• pneumonie (2,7 %)

Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL-007 častěji v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem
ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab (s nejméně o 2 % vyšší frekvencí mezi rameny)
byly: neutropenie (58,2 %), průjem (30,8 %), leukopenie (28,8 %), zácpa (21,9 %), kašel (21,9 %) a
únava (21,9 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle
tříd orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší četnosti
pozorované v kterémkoliv z hlavních klinických hodnocení.

Souhrn pro monoterapii u MM v tabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT,
léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve
skupinách s léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, v porovnání se
skupinami s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu
Třídy orgánových systémů /
Preferovaný termín
Všechny nežádoucí účinky /
Frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Pneumonie◊,a, infekce horních cest
dýchac.ch, neutropenická infekce,
bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊, sinusitida,
nazofaryngitida, rinitida

Časté
Infekce◊, infekce močových cest◊,*,
infekce dolních cest dýchacích,
infekce plic◊
Velmi časté
Pneumonie◊,a, infekce spojená s
neutropenií

Časté
Sepse◊,b, bakteriemie, infekce plic◊,
bakteriální infekce dolních cest
dýchacích, bronchitida◊, chřipka◊,
gastroenteritida◊, herpes zoster◊,
infekce◊
Novotvary benigní, maligní a blíže
neurčené (zahrnující cysty a
polypy)
Časté
Myelodysplastický syndrom◊,*

Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊,
trombocytopenie^,◊, anémie,
leukopenie◊,, lymfopenie
Velmi časté
Neutropenie^,◊, febrilní
neutropenie^,◊,
trombocytopenie^,◊, anémie,
leukopenie◊, lymfopenie

Časté
Pancytopenie◊

Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté
Hypokalemie
Časté
Hypokalemie, dehydratace
Poruchy nervového systému Velmi časté
Parestezie

Časté
Periferní neuropatie c


Časté
Bolest hlavy
Cévní poruchy Časté
Plicní embolie◊,*
Časté
Hluboká žilní trombóza^,◊,d
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Kašel

Časté
Dyspnoe◊, rinorea
Časté
Dyspnoe◊
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Průjem, zácpa, bolest břicha, nauzea

Časté
Zvracení, bolest v epigastriu
Časté
Průjem, zvracení, nauzea
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
Abnormální testy jaterní funkce
Časté
Abnormální testy jaterní funkce
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Vyrážka, suchá kůže
Časté
Vyrážka, svědění
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy

Časté
Myalgie, muskuloskeletální bolest

bolest

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava, astenie, pyrexie

Časté
Únava, astenie
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT
* Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
a „Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny:
bronchopneumonie, lobární pneumonie, pneumonie zapříčiněná Pneumocystis jiroveci, pneumonie, klebsielová
pneumonie, legionelová pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková
pneumonie, virová pneumonie, poruchy plic, pneumonitida
b „Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse,
pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse
c „Periferní neuropatie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny:
periferní neuropatie, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.
d „Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny:
hluboká žilní trombóza, trombóza, žilní trombóza

Souhrn pro kombinovanou terapii MM v tabulce
Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetných myelomů s kombinovanou
terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách s lenalidomidem, které
pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními skupinami v pivotních studiích
mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).


Tabulka 2. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným
myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem,
dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem

Třídy orgánových
systémů / Preferovaný
termín
Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Pneumonie◊,◊◊, infekce horních cest
dýchacích◊, bakteriální, virové a mykotické
infekce (včetně oportunních infekcí)◊,
nazofaryngitida, faryngitida, bronchitida◊,
rinitida

Časté
Sepse◊,◊◊, infekce plic◊◊, infekce močových
cest◊◊, sinusitida◊
Časté
Pneumonie◊,◊◊, bakteriální, virové a
mykotické infekce (včetně oportunních
infekcí)◊, celulitida◊, sepse◊,◊◊, infekce
plic◊◊, bronchitida◊, infekce dýchacích
cest◊◊, infekce močových cest◊◊, infekční
enterokolitida
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (včetně cyst a
polypů)
Méně časté
Bazocelulární karcinom^,◊, spinocelulární
karcinom^,◊,*
Časté
Akutní myeloidní leukemie◊,
myelodysplastický syndrom◊,
spinocelulární karcinom kůže^,◊,**

Méně časté
akutní leukemie T-buněk◊, bazocelulární
karcinom^,◊, syndrom nádorového
rozpadu
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊, trombocytopenie^,◊,◊◊,
anémie◊, hemoragická porucha^,
leukopenie, lymfopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊, pancytopenie◊

Méně časté
Hemolýza, autoimunní hemolytická anémie,
hemolytická anémie
Velmi časté
Neutropenie^,◊,◊◊, trombocytopenie^,◊,◊◊,
anémie◊, leukopenie, lymfopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊, pancytopenie◊,
hemolytická anémie

Méně časté
Hyperkoagulace, koagulopatie
Poruchy
imunitního systému
Méně časté
Hypersenzitivita^

Endokrinní
poruchy
Časté
Hypotyreóza

Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté
Hypokalemie◊,◊◊, hyperglykemie,
hypoglykemie, hypokalcemie◊,
hyponatremie◊, dehyderatace◊◊, snížená
chuť k jídlu◊◊, pokles tělesné hmotnosti

Časté
Hypomagnezemie, hyperurikemie,
hyperkalcemie+
Časté
Hypokalemie◊,◊◊, hyperglykemie,
hypokalcemie◊, diabetes mellitus◊,
hypofosfatemie, hyponatremie◊,
hyperurikemie, dna, dehydratace◊◊,
snížená chuť k jídlu◊◊, pokles tělesné
hmotnosti
Psychiatrické poruchy Velmi časté
Deprese, insomnie

Méně časté
Ztráta libida
Časté
Deprese, insomnie

Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊, parestezie, závratě◊◊,
třes, dysgeuzie, bolest hlavy

Časté
Ataxie, porucha rovnováhy, synkopa◊◊,
neuralgie, dysestezie
Velmi časté
Periferní neuropatie◊◊

Časté
Cévní mozková příhoda◊, závratě◊◊,
synkopa◊◊, neuralgie

Méně časté
Intrakraniální krvácení^, tranzitorní
ischemická ataka, cerebrální ischemie
Poruchy oka Velmi časté
Katarakta, rozmazané vidění

Časté
Snížená zraková ostrost
Časté
Katarakta

Méně časté
Ztráta zraku
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Ztráta sluchu (včetně hypakuze), tinitus

Srdeční poruchy Časté
Fibrilace síní◊,◊◊, bradykardie

Méně časté
Arytmie, prodloužený QT interval, flutter
síní, komorové extrasystoly
Časté
Infarkt myokardu (včetně akutního)^,◊,
fibrilace síní◊,◊◊, městnavé srdeční
selhání◊, tachykardie, srdeční selhání◊,◊◊,
ischemie myokardu◊
Cévní poruchy Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^, především
hluboká žilní trombóza a plicní
embolie^,◊,◊◊, hypotenze◊◊

Časté
Hypertenze, ekchymóza^
Velmi časté
Žilní tromboembolické příhody^,
především hluboká žilní trombóza a
plicní embolie^,◊,◊◊

Časté
Vaskulitida, hypotenze◊◊, hypertenze

Méně časté
Ischemie, periferní ischemie, trombóza
intrakraniálních venózních sinů
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Dušnost◊,◊◊, epistaxe^, kašel

Časté
Dysfonie
Časté
Syndrom respirační tísně◊, dušnost◊,◊◊,
hypoxie◊◊, bolest pleury◊◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊,◊◊, zácpa◊, bolest břicha◊◊, nauzea,
zvracení◊◊, dyspepsie, sucho v ústech,
stomatitida

Časté
Gastrointestinální krvácení (včetně
rektálního krvácení, hemoroidálního
krvácení, peptického vředu s krvácením a
krvácení z dásní)^,◊◊, dysfagie

Méně časté
Kolitida, zánět slepého střeva
Časté
Gastrointestinální hemoragie^,◊,◊◊,
obstrukce tenkého střeva◊◊, průjem◊◊,
zácpa◊, bolest břicha◊◊, nauzea,
zvracení◊◊

Poruchy jater a
žlučových cest
Velmi časté
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy,
zvýšená hladina aspartátaminotransferázy

Časté
Hepatocelulární poškození◊◊, abnormální
testy jaterní funkce◊, hyperbilirubinemie

Méně časté
Selhání jater^
Časté
Cholestáza◊, hepatotoxicita,
hepatocelulární poškození◊◊, zvýšená
hladina alaninaminotransferázy,
abnormální testy jaterní funkce◊

Méně časté
Selhání jater^
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka◊◊, svědění

Časté
Kopřivka, hyperhidróza, suchá kůže, kožní
hyperpigmentace, ekzém, erytém

Méně časté
Léková vyrážka s eosinofilií a systémovými
příznaky◊◊, změny zbarvení kůže,
fotosenzitivní reakce
Časté
Vyrážka◊◊


Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalová slabost◊◊, svalové spazmy, bolest
kostí◊, bolest a diskomfort svalové a
kosterní soustavy a pojivové tkáně (včetně
bolesti zad◊,◊◊), bolest končetiny, myalgie,
artralgie◊

Časté
Otoky kloubů
Časté
Svalová slabost◊◊, bolest kostí◊, bolest
a diskomfort svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně (včetně
bolesti zad◊,◊◊)

Méně časté
Otok kloubů
Poruchy ledvin a
močových cest
Velmi časté
Renální selhání (včetně akutního)◊, ◊◊

Časté
Hematurie^, retence moči, inkontinence
moči

Méně časté
Získaný Fanconiho syndrom
Méně časté
Renální tubulární nekróza
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Časté
Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Velmi časté
Únava◊,◊◊, edém (včetně periferního edému),
pyrexie◊,◊◊, astenie, příznaky podobné
chřipce (včetně pyrexie, kašle, myalgie,
muskuloskeletální bolesti, bolesti hlavy a
ztuhlosti)

Časté
Bolest na hrudi◊,◊◊, letargie
Velmi časté
Únava◊,◊◊

Časté
Periferní edém, pyrexie◊,◊◊,astenie
Vyšetření Velmi časté
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi

Časté
Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu


Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Časté
Pád, kontuze^

◊◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem (NDMM), kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a
dexamethasonem
^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních u pacientů s mnohočetným myelomem léčeným
pomocí lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem
+ Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
* Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických hodnoceních u pacientů s myelomem dříve léčených
lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami
** Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen v klinickém hodnocení u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem
léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami

Souhrn pro monoterapii v tabulce
Následující tabulky jsou odvozeny z údajů získaných z hlavních studií monoterapie myelodysplastických
syndromů a lymfomu z plášťových buněk.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s
myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem#
Třídy orgánových
systémů / Preferovaný
termín
Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně 3−4/Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊
Velmi časté
Pneumonie◊

Časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí) ◊, bronchitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Trombocytopenie^,◊, neutropenie^,◊,
leukopenie
Velmi časté
Trombocytopenie^,◊, neutropenie^,◊,
leukopenie

Časté
Febrilní neutropenie^,◊
Endokrinní
poruchy
Velmi časté
Hypotyreóza

Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu

Časté
Přetížení železem, pokles tělesné hmotnosti
Časté
Hyperglykemie◊, snížená chuť k jídlu
Psychiatrické
poruchy
Časté
Změněná nálada◊,~
Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Závratě, bolest hlavy

Časté
Parestezie

Srdeční poruchy Časté
Akutní infarkt myokardu^,◊, fibrilace síní◊,
srdeční selhání◊
Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hematom
Časté
Žilní tromboembolické příhody, především
hluboká žilní trombóza a plicní embolie^,◊

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté
Epistaxe^

Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊, bolest břicha (včetně epigastria),
nauzea, zvracení, zácpa

Časté
sucho v ústech, dyspepsie
Časté
Průjem◊, zácpa, bolest zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté
Abnormální testy jaterní funkce
Časté
Abnormální testy jaterní funkce
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka, suchá kůže, svědění
Časté
Vyrážka, svědění
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy, bolest svalové a kosterní
soustavy (včetně bolesti zad◊ a bolesti
končetin), artralgie, myalgie
Časté
Bolest zad◊
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Renální selhání◊
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava, periferní edém, příznaky podobné
chřipce (včetně pyrexie, kašle,
faryngitidy, myalgie, muskuloskeletální
bolesti, bolesti hlavy)
Časté
Pyrexie
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Časté
Pád
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby myelodysplastických syndromů
~ Změněná nálada byla hlášena jako častý závažný nežádoucí účinek ve studii fáze 3 léčby myelodysplastických
syndromů; nebyla hlášena jako nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně.
Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku: všechny nežádoucí účinky vyhovující algoritmu
studie fáze 3 jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena
doplňková kontrola četnosti nežádoucích účinků vyhovujících algoritmu studie fáze 2 a v případě, že četnost
nežádoucích účinků ve studii fáze 2 byla vyšší než ve studii fáze 3, byl daný účinek zahrnut do souhrnu údajů o
přípravku pro EU s tou četností, v jaké se vyskytoval ve studii fáze 2.
# Algoritmus použitý pro myelodysplastické syndromy:
• Studie fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená, bezpečnostní, populační studie, rozdíl
mezi lenalidomidem 5/10 mg a placebem při úvodním dávkovacím režimu vyskytující se alespoň u pacientů).
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl v
podílu mezi lenalidomidem a placebem všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u
% pacientů s lenalidomidem a nejméně 1% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % pacientů s lenalidomidem a nejméně 1%
rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem
• Studie fáze 2 léčby myelodysplastických syndromů
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů léčených lenalidomidem,
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % pacientů léčených lenalidomidem,
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % pacientů léčených lenalidomidem.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s lymfomem z
plášťových buněk léčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systémů / Preferovaný
termín
Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně 3−4/Frekvence

Infekce a infestace Velmi časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊,
nazofaryngitida, pneumonie◊

Časté
Sinusitida
Časté
Bakteriální, virové a mykotické infekce
(včetně oportunních infekcí)◊, pneumonie◊
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Časté
Reakce vzplanutí tumoru
Časté
Reakce vzplanutí tumoru, spinocelulární
karcinom kůže^,◊, bazocelulární
karcinom^,◊
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté
Trombocytopenie^, neutropenie^,◊,
leukopenie◊, anémie◊

Časté
Febrilní neutropenie^,◊
Velmi časté
Trombocytopenie^, neutropenie^,◊, anémie◊

Časté
Febrilní neutropenie^,◊, leukopenie◊
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, pokles tělesné
hmotnosti, hypokalemie

Časté
Dehydratace◊
Časté
Dehydratace◊, hyponatremie,
hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
Časté
Insomnie

Poruchy nervového
systému
Velmi časté
Dysgeuzie, bolest hlavy, periferní
neuropatie
Časté
Periferní senzorická neuropatie, letargie
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Vertigo

Srdeční poruchy Časté
Infarkt myokardu (včetně akutního)^,◊,
srdeční selhání
Cévní poruchy Časté
Hypotenze◊
Časté
Hluboká žilní trombóza◊, plicní embolie^,◊,
hypotenze◊
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Dyspnoe◊
Časté
Dyspnoe◊
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem◊, nauzea◊, zvracení◊, zácpa

Časté
Bolest břicha◊
Časté
Průjem◊, bolest břicha◊, zácpa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Vyrážka (včetně alergické dermatitidy),
svědění

Časté
Noční pocení, suchá kůže
Časté
Vyrážka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy, bolest zad

Časté
Artralgie, bolest končetin, svalová
slabost◊
Časté
Bolest zad, svalová slabost◊, artralgie,
bolest končetin

Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Renální selhání◊
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Velmi časté
Únava, astenie◊, periferní edém, příznaky
podobné chřipce (včetně pyrexie◊, kašle)

Časté
Zimnice
Časté
Pyrexie◊, astenie◊, únava
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby lymfomu z plášťových buněk Algoritmus
použitý pro lymfom z plášťových buněk:
• kontrolovaná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk
• všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně
2% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
• všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u > 1 % pacientů v rameni léčeném
lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
• všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u > 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem a
nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem
• Jednoramenná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk
o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů
o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 2 nebo více pacientů
o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 2 nebo více pacientů

Souhrn pro kombinovanou terapii FL v tabulce
Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií (NHL-007 a NHL-008) od pacientů s
folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických hodnoceních u pacientů s folikulárním
lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem
Třídy orgánových systémů /
Preferovaný termín
Všechny nežádoucí účinky /
Frekvence
Nežádoucí účinky stupně 3−4 /
Frekvence
Infekce a infestace Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích

Časté
Pneumonie◊, chřipka, bronchitida,
sinusitida, infekce močových cest
Časté
Pneumonie◊, sepse◊, plicní infekce,
bronchitida, gastroenteritida,
sinusitida, infekce močových cest,
celulitida (flegmóna)◊
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Velmi časté
Vzplanutí tumoru^

Časté
Spinocelulární karcinom kůže◊,^,+
Časté
Bazocelulární karcinom^,◊
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie^,◊, anémie◊,
trombocytopenie^, leukopenie**
lymfopenie***
Velmi časté
Neutropenie^,◊

Časté
Anémie◊, trombocytopenie^, febrilní
neutropenie◊, pancytopenie,
leukopenie**, lymfopenie***
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu, hypokalemie

Časté
Hypofosfatemie, dehydratace
Časté
Dehydratace, hyperkalcemie◊,
hypokalemie, hypofosfatemie,
hyperurikemie
Psychiatrické poruchy Časté
Deprese, insomnie


Poruchy nervového systému Velmi časté
Bolest hlavy, závratě

Časté
Periferní sensorická neuropatie,
dysgeuzie
Časté
Synkopa
Srdeční poruchy Méně časté
Arytmie◊

Cévní poruchy Časté
Hypotenze
Časté
Plicní embolie^,◊, hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté
Dušnost◊, kašel

Časté
Orofaryngeální bolest, dysfonie
Časté
Dušnost◊
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Bolest břicha◊, průjem, zácpa, nauzea,
zvracení, dyspepsie

Časté
Bolest v epigastriu, stomatitida, sucho
v ústech
Časté
Bolest břicha◊, průjem, zácpa,
stomatitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Vyrážka*, pruritus

Časté
Suchá kůže, noční pocení, erytém
Časté
Vyrážka*, pruritus
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté
Svalové spazmy, bolest zad, atralgie

Časté
Bolest končetin, svalová slabost,
muskuloskeletální bolest, myalgie,
bolest krku
Časté
Svalová slabost, bolest krku
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté
Akutní poškození ledvin◊
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté
Pyrexie, únava, astenie, periferní
edém

Časté
Malátnost, zimnice
Časté
Únava, astenie
Vyšetření Velmi časté
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy

Časté
Pokles tělesné hmotnosti,
zvýšená hladina bilirubinu v krvi

^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
Algoritmus použitý pro folikulární lymfom:
Kontrolované hodnocení fáze 3:
o Nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % pacientů v
rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence (%) v rameni léčeném
lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace) Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve

studii NHL-007 - všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou nejméně u 1 % pacientů v
rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném
lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-007 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou
nejméně u 1 % pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v
rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace)
Jednoramenné hodnocení FL fáze 3:
o Nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5,0 % pacientů
o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL-008 - všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související s
léčbou hlášené u ≥1,0 % pacientů
o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL-008 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou
hlášené u ≥1,0 % pacientů
◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických hodnoceních léčby folikulárního lymfomu
+ Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky
* Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka
** Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů
*** Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů

Souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh v tabulce
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických hodnoceních, je následující
tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 6. Nežádoucí účinky zaznamenané při použití po uvedení přípravku na trh u pacientů
léčených lenalidomidem
Třídy orgánových
systémů / Preferovaný
termín
Všechny nežádoucí účinky/Frekvence Nežádoucí účinky stupně 3−4/Frekvence
Infekce a infestace Není známo
Virové infekce, včetně reaktivace viru
způsobujícího herpes zoster a viru
hepatitidy B
Není známo
Virové infekce, včetně reaktivace viru
způsobujícího herpes zoster a viru
hepatitidy B
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
(včetně cyst a polypů
Vzácné
Syndrom nádorového rozpadu
Poruchy imunitního
systému
Vzácné
Anafylaktická reakce^
Není známo
Rejekce transplantovaného solidního
orgánu
Vzácné
Anafylaktická reakce^
Poruchy krve a
lymfatického systému
Není známo
Získaná hemofílie

Endokrinní
poruchy
Časté
Hypertyreóza

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Méně časté
Plicní hypertenze
Vzácné
Plicní hypertenze

Není známo
Intersticiální pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Není známo
Pankreatitida, perforace v
gastrointestinálním traktu (zahrnující
divertikulární perforaci, perforaci tenkého a
tlustého střeva)^

Poruchy jater a
žlučových cest
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická hepatitida^,
cytolytická hepatitida^, cholestatická
hepatitida^, smíšená
cytolytická/cholestatická hepatitida^
Není známo
Akutní selhání jater^, toxická hepatitida^
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Méně časté
Angioedém
Vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom^, toxická
epidermální nekrolýza^
Není známo
Leukocytoklastická vaskulitida, léková
reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky^
^Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků
Teratogenita
Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka,
která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace
podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během
těhotenství, očekávají se u člověka jeho teratogenní účinky.

Neutropenie a trombocytopenie
• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací
dávkou lenalidomidu
Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu neutropenie 4.
stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,% po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM 2005-02).
Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby
lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM
2005-02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností v ramenech
léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání s rameny léčenými placebem v udržovací léčbě (v
uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB
100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu trombocytopenie 3.
a 4. stupně oproti placebu v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po
zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem
Ve studii SWOG S0777 byla v ramenu RVd pozorována neutropenie 4. stupně v menší míře než
v kontrolním ramenu Rd (2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena v ramenech
RVd i Rd s obdobnou četností (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorována s vyšší četností v ramenu RVd ve srovnání
s kontrolním ramenem Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT (%). Febrilní neutropenie 4. stupně byla pozorována nepravidelně (0,6 % u Rd a Rd18 v porovnání s 0,7 %
u MPT).


Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným
myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (8,1 % u Rd a Rd18) v porovnání s
MPT (11,1 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem
Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností neutropenie 4. stupně (34,1 % u MPR+R/MPR+p) v
porovnání s MPp+p (7,8 %). Byla pozorována vyšší četnost febrilní neutropenie 4. stupně (1,7 % u
MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným
mnohočetným myelomem je spojena s vyšší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u
MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (13,7 %).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií
Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším
výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v
porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy febrilní
neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u
pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším
výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených
lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících
placebo/dexamethason).

• Pacienti s myelodysplastickými syndromy
U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie 3.
nebo 4. stupně (74,6 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9 % u pacientů užívajících placebo
ve studii fáze 3). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 2,2 % pacientů
léčených lenalidomidem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo. Lenalidomid je spojen s vyšším
výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 1,5 % u
pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3).

▪ Pacienti s lymfomem z plášťových buněk
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. nebo 4. stupně (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7 % u pacientů
z kontrolního ramene ve studii fáze 2). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u
6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4 % u pacientů z kontrolního ramene.

• Pacienti s folikulárním lymfomem
Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u folikulárního lymfomu spojena s vyšším výskytem
neutropenie 3. nebo 4. stupně (50,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s
12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximab). Všechny neutropenie 3. nebo 4. stupně byly
reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/nebo poskytnutí podpůrné péče zahrnující
růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie (2,7 % u pacientů léčených
lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Podávání lenalidomidu v kombinaci s rituximabem je také spojováno s vyšším výskytem
trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s
% u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Žilní tromboembolie
Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace lenalidomidu
s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem a v menší míře u pacientů léčených

lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem, nebo u pacientů s mnohočetným myelomem, s
myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem v monoterapii
(viz bod 4.5).
Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza v
anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými
rizikovými faktory.

Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými následujícími třídami orgánových systémů:
poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení); respirační,
hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní, hemoroidální
krvácení, rektální krvácení); poruchy ledvin a močových cest (hematurie); poranění, otravy a procedurální
komplikace (kontuze) a cévní poruchy (ekchymóza).

Alergické reakce a závažné kožní reakce
V souvislosti s použitím lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém,
anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS. V literatuře byly
popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem. Pacientům se závažnou vyrážkou
spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid podáván (viz bod 4.4).

Další primární malignity
V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací
lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními skupinami, se vyskytují hlavně bazocelulární a
spinocelulární karcinomy kůže.

Akutní myeloidní leukemie
• Mnohočetný myelom
V klinických hodnoceních léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl
podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozorovány
případy AML (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických hodnoceních nově
diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v kombinaci s
dexamethasonem v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem.

• Myelodysplastické syndromy
Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53, jsou spojeny s progresí do AML u
pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q (viz bod 4.4). Odhadované 2leté
kumulativní riziko progrese do AML bylo u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q 13,8 %, ve
srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientů
s komplexním karyotypem.
V post-hoc analýze údajů z klinického hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů byl
odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientů s
IHC-p53 negativitou (p = 0,0038). U pacientů s IHC-p53 pozitivitou byl pozorován nižší výskyt progrese
do AML u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi při nezávislosti na transfuzi (11,1 %) než u pacientů bez
odpovědi (34,8 %).

Porucha funkce jater
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa): akutní
selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida, cytolytická hepatitida
a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.

Rhabdomyolýza
Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se
statinem.


Porucha štítné žlázy
Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Porucha štítné žlázy).

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu
Ve studii MCL-002 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem v porovnání s % pacientů v kontrolním ramenu. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu, všechny případy byly
hodnoceny jako související s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. U pacientů s vysokým MIPI
v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby
(minimálně jedna léze s nejdelším průměrem ≥ 7 cm) může být vysoké riziko TFR. Ve studii MCL byl TLS zaznamenán u jednoho pacienta v každém z obou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL-zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů; všechna hlášení měla závažnost 1. nebo 2. stupně a byla
hodnocena jako související s léčbou. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu. Ve studii MCL-001 nebyl
hlášen žádný výskyt TLS (viz bod 4.4).

Ve studii NHL-007 bylo TFR hlášeno u 19/146 (13,0 %) pacientů v rameni léčeném
lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 (0,7 %) pacientů v rameni placebo/rituximab. Většina případů
TFR (18 z 19) hlášených v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem se vyskytla během prvních dvou
cyklů léčby. Jeden pacient s FL v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem zaznamenal příhodu TFR
3. stupně oproti žádné příhodě u pacientů v rameni užívajícím placebo/rituximab. Ve studii NHL-zaznamenalo TFR 7/177 (4,0 %) pacientů s FL; (3 hlášení byla 1. stupně a 4 hlášení bylo 2. stupně
závažnosti); přičemž 1 hlášení bylo považováno za závažné. Ve studii NHL-007 se TLS vyskytla u pacientů s FL (1,4 %) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a u žádného pacienta s FL v rameni
užívajícím placebo/rituximab; ani jeden pacient neměl příhodu 3. nebo 4. stupně. Ve studii NHL-008 se
TLS vyskytla u 1 pacienta s FL (0,6 %). Tato jediná příhoda byla rozpoznána jako závažná nežádoucí
reakce 3. stupně. Ve studii NHL-007 nemusela být u žádného pacienta přerušena léčba
lenalidomidem/rituximabem z důvodu TFR nebo TLS.

Gastrointestinální poruchy
V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace v
gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s fatálními
následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až 150 mg, a
ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg, neexistují specifické
zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. Toxicita limitující dávku v těchto studiích byla v podstatě
hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje zajistit podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX
Mechanismus účinku

Lenalidomid se váže přímo na cereblon, komponentu enzymového komplexu cullin-RING E3 ubikvitin
ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA), cullin 4 (CUL4) a
regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lenalidomid vazbou na cereblon zvyšuje vazbu
substrátových proteinů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripčních faktorů, což vede k jejich ubikvitinaci
a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických nádorových
buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního lymfomu a buněk
s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK (Natural Killer)
buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk. U myelodysplastických syndromů s delecí (5q)
lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí (5q).
Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou cytotoxicitu
závislou na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) a přímou apoptózu nádoru.
Mechanismus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a proerytropoetické
vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a
vytvářením vlásečnic, zvyšuje produkci fetálního hemoglobinu CD34+ hematopoetickými kmenovými
buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze 3 u nově diagnostikovaných
mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze 3 u relabovaného refrakterního mnohočetného myelomu,
jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 2 u myelodysplastického syndromu, jedné studie fáze 2 u lymfomu
z plášťových buněk a jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3 b u iNHL, jak je popsáno níže.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom
• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT
Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických,
randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s
paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých
dříve po iniciální terapii nenastala progrese.

Během 90–100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou
lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou denně 1. až
28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě
absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od randomizace do
data progrese nebo úmrtí, (cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového
přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro užívání lenalidomidu a 229 pacientů
pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se
k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům v ramenu s placebem
umožněno přejít do druhého ramene a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýzy s uzavírkou dat k 17. prosinci 2009 (15,měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch
lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % CI 0,27; 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS byl
33,9 měsíců (95 % CI NE; NE) v ramenu s lenalidomidem versus 19,0 měsíců (95 % CI 16,2; 25,6)
v ramenu s placebem.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR), tak i v
podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.


V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016:

Tabulka 7: Souhrn údajů celkové účinnosti
lenalidomid
(n = 231)
placebo
(n = 229)
PFS posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95 % CI)b 56,9 (41,9; 71,7) 29,4 (20,7; 35,5)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,76); < 0,PFS2e
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI)b 80,2 (63,3; 101,8) 52,8 (41,3; 64,0)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,78); < 0,Celkové přežití
Mediána času OS, měsíce (95 % CI)b 111,0 (101,8; NE) 84,2 (71,0; 102,7)
Četnost přežití po 8 letech, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad 0,61 (0,46; 0,81); < 0,Následné sledování
Mediánf (min, max), měsíce: všichni
přeživší pacienti
81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS =
celkové přežití; PFS = přežití bez progrese;
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými
léčebnými skupinami.
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
e Průzkumový parametr (PFS2) Užívání lenalidomidu pacienty z ramene s placebem, kteří přešli do druhého ramene
před progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.
f Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.
Uzavírky údajů: 17. prosince 2009 a 1. února
IFM 2005-Vhodnými kandidáty byli diagnostikovaní pacienti ve věku < 65 let, kteří podstoupili léčbu ASCT a
dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických parametrů.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo k užívání
placeba v udržovací léčbě. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem (25 mg/den 1. až 21. den 28denního
cyklu) byla udržovací dávka 10 mg jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů, zvýšená až
na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku. Léčba měla pokračovat
až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí,
(cokoliv nastane dříve); studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo
randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro užívání placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro
předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo přešli před progresí
onemocnění na léčbu lenalidomidem. Léčba v ramenu užívajícím lenalidomid byla přerušena v rámci
proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci 2010 (31,měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch
lenalidomidu: (HR = 0,52; 95 % CI 0,41; 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 40,1 měsíců (95 %
CI 35,7; 42,4) v ramenu užívajícím lenalidomid versus 22,8 měsíců (95 % CI 20,7; 27,4) v ramenu
užívajícím placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v podskupině
pacientů, kteří CR nedosáhli.


Aktualizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování)
nadále ukazuje výhodu PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS byl 44,měsíců (39,6; 52,0) v ramenu užívajícím lenalidomid versus 23,8 měsíců (95% CI 21,2; 27,3) v ramenu
užívajícím placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95 % CI 0,66; 0,98; p = 0,026) pro
lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI 58,1; 80,0) v ramenu
užívajícím lenalidomid versus 58,4 měsíců (95% CI 51,1; 65,0) v ramenu užívajícím placebo. Pro OS
byla pozorovaná hodnota HR 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) pro lenalidomid versus placebo.
Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI 88,8; NE) v ramenu užívajícím lenalidomid
versus 88,1 měsíců (95% CI 80,7; 108,4) v ramenu s placebem.

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými
kandidáty k transplantaci kmenových buněk
Studie SWOG S0777 hodnotila přidání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu, jako
iniciální léčbě, s následným pokračováním Rd až do progrese onemocnění u pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, kteří buď nebyli vhodnými kandidáty k transplantaci nebo byli vhodnými
kandidáty, ale nebyla u nich zamýšlena okamžitá transplantace.

Pacientům v ramenu dostávajícím lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván perorálně
lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenózně bortezomib 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11. den a perorálně
dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovaných 21denních cyklů až po dobu osmi
21denních cyklů (24 týdnů). Pacientům v ramenu užívajícím lenalidomid a dexamethason (Rd) byl
podáván perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a
22. den opakovaných 28denních cyklů až po dobu šesti 28denních cyklů (24 týdnů). Pacienti v obou
ramenech pokračovali v užívání Rd: perorálně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorálně
dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů. Léčba pokračovala do
progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie byl
zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty randomizovanými do RVd a 260 pacienty
randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní charakteristiky související s
onemocněním byly u pacientů mezi rameny dobře vyváženy.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response
Adjudication Committee), vykazovaly v době primární analýzy, s datem uzávěrky údajů 5. listopadu (50,6 měsíce následného sledování), 24% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch
RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS byl 42,5 měsíce (95% CI 34,0;
54,8) v ramenu užívajícím RVd oproti 29,9 měsíce (95% CI 25,6; 38,2) v ramenu Rd. Přínos byl
pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzávěrky údajů 1. prosince 2016, kde byl medián doby
následného sledování pro všechny přeživší pacienty 69,0 měsíců. Přínos ve prospěch RVd byl pozorován
bez ohledu na vhodnost kandidáta k transplantaci kmenových buněk.

Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti
Iniciální léčba
RVd
(3týdenní cykly x 8)
(n = 263)
Rd
(4týdenní cykly x 6)
(n = 260)
PFS (měsíce) posouzené IRAC
Mediána času PFS, měsíce (95% CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,76 (0,62; 0,94); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána času OS, měsíce (95% CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% CI]c; p-hodnotad 0,72 (0,56; 0,94); 0,Odpověď – n (%)

Celková odpověď: CR, VGPR nebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Následné sledování (měsíce)
Mediáne (min, max): všichni pacienti 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS =
celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi
dobrá parciální odpověď;
a Medián je založený na Kaplanově-Meierově odhadu.
b Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.
c Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s
léčebnými skupinami (RVd:Rd).
d p-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu.
e Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.
Datum uzávěrky údajů: 1. prosince
Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného sledování
přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR = 0,73 (95% CI
0,57; 0,94; p=0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % v ramenu RVd oproti 44,7 % v
ramenu Rd.

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k
transplantaci kmenových buněk.
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii
fáze 3 se 3 rameny (MM-020) pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší 65 let, nebyli
kandidáty k transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk zamítli nebo pro ně
transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu. Studie (MM-020)
porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávaný po dvě různě dlouhá časová období (tj. do
progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů [72 týdnů, skupina Rd18]) s
melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu dvanácti 42denních cyklů (týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do 1 ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli rozdělení v
randomizovaném režimu podle věku (≤ 75 versus > 75 let), stadia (ISS stadia I a II versus stadium III), a
země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den
28denního cyklů dle protokolu. Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a 22. den
každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly upraveny dle věku a
renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka dexamethasonu 20 mg denně
1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie profalykticky
podávána antikoagulancia (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny
acetylsalicylové).
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo
zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do Rd, 541 pacienty randomizovanými
do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT. Demografické parametry a charakteristiky vztahující
se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve 3 skupinách vyrovnané: Všeobecně měli pacienti
zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: Z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS
stadium III, 9 % mělo závažnou renální insuficienci (clearance kreatininu ([Clcr] < 30 ml/min). Medián
věku byl 73 ve 3 ramenech.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3. březnu
2014, kde byl medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 45,5 měsíců:

Tabulka 9. Souhrn údajů celkové účinnosti
RD Rd18 MPT
(n = 535) (n = 541) (n = 547)
PFS – (měsíce) posouzené zkoušejícím
Mediánª PFS času, měsíce (95 % CI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)
Poměr rizika [95 % CI]c, p-hodnotad

Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,PFS2e - (měsíce)
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)
HR [95 % CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,Mediána času OS –měsíce (95 % CI)b 58,9 (56,0; NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0)
Poměr rizika [95 % CI] c, p-hodnotad
Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,Následné (měsíce)
Mediánf (min, max): všichni
pacienti
40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)
Myelomová odpověďg n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)
VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)
PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)
Celková odpověď: CR, VGPR, or PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvání odpovědi - (měsíce)h
Mediána (95 % CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)
AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason;
HR = poměr rizika; IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group);
IRAC = Nezávislá revizní a posudková komise (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan;
max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez
progrese; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentovámí progrese onemocnění;
Rd18 = Rd podané po dobu ≤ 18 cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná
odpověď; vs = versus.
a Medián je založený na Kaplan-Meierově odhadu.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými
skupinami.
d P-hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými
skupinami.
e Průzkumový parametr (PFS2)
f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzurované úpravy.
g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy,
uzavírka údajů = 24. květen 2013)
h Uzavírka údajů 24. května
• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u
pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty k transplantaci
Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené
studii (MM-015) fáze 3, se 3 paralelními rameny u pacientů, kterým bylo 65 let nebo více a jejich hladina
sérového kreatininu byla < 2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci s melfalanem a
prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie lenalidomidem až do progrese onemocnění s
melfalanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do
jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku (≤ 75 vs. > 75 let) a stadia (ISS,
stadium I a II vs. stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den
opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů;
a lenalidomid 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční terapii, až po

cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli intoleranci, přešli na
udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů
až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo
zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k
onemocnění pacientů byly ve 3 ramenech vyrovnané: především přibližně 50 % pacientů zařazených do
každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance kreatininu < 60 ml/min.
Medián věku byl 71 v ramenech MPR+R a MPR+p a 72 v ramenu MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl
medián doby následného sledování všech přeživších pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10. Souhrn údajů celkové účinnosti
MPR+R
(n = 152)
MPR+p
(n = 153)
MPp +p
(n = 154)
PFS - (měsíce) posouzené zkoušejícím
Mediána PFS času, měsíce (95 % CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,MPR+p vs MPp+p 0,78 (0,60; 1,01); 0,PFS2 - (měsíce) ¤
Mediána PFS2 času, měsíce (95 % CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,MPR+p vs MPp+p 0,92 (0,71; 1,19); 0,Celkové přežití (měsíce)
Mediána OS času, měsíce (95 % CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)
Poměr rizika [95 % CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,MPR+p vs MPp+p 1,07 (0,79; 1,45); 0,Sledování (měsíce)
Medián (min, max): všichni pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)
Myelomová odpověď – posouzená zkoušejícím
n (%)

CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)
PR 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7)
Stabilní onemocnění (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)
Nevyhodnotitelná odpověď (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvání odpovědi posouzené zkoušejícím
(CR+PR) - (měsíce)

Mediána (95 % CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = neodhadnutelné; OS =
celkové přežití; p = placebo; P = prednison; PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid;
SD = stabilní onemocnění, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď.
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu
¤ PFS2 (průzkumový parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3.
linie antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu

Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze 3 (ECOG E4A03) byla provedena u 445 pacientů s
nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene
lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene s
lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den
každých 28 dní a dexamethason 40 mg/den 1. až 4., 9. až 12. a v 17. až 20. den každých 28 dní po dobu
prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a nízká dávka
dexamethasonu – 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní.
V ramenu s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň jedno
přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) ve skupině s lenalidomidem/standardní dávkou
dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou
dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní
dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při
mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenalidomidu/nízké dávky
dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MM-009 a MM-010) kontrolovaných
paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu, byl
podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů ve
studiích MM-009 a MM-010 užívajících lenalidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let nebo
starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM-009 a MM-010 bylo 44,6 % ve věku 65 let nebo
starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu
perorálně jednou denně 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. – 28. den každého
28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali 1 tobolku placeba 1. –
28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně 40 mg
dexamethasonu jednou denně 1. – 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého 28denního cyklu po první 4 cykly
terapie. Dávka dexamethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně v 1. – 4. den
každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese onemocnění. V obou
studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byla doba do progrese (time to progression,
TTP). Celkem bylo v rámci studie MM-009 hodnoceno 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex a 176 ve
skupině placebo/dex. Ve studii MM-010 bylo celkem hodnoceno 351 pacientů; 176 ve skupině len/dex a
175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění u skupin
len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a srovnatelný
poměr mužů a žen. Stav dle ECOG) byl u obou skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích
terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že kombinace len/dex je statisticky
významně účinnější (p < 0,00001) než dexamethason samotný, co se týče primárního cílového parametru
účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů). Výskyt úplných odpovědí a celkových
odpovědí v ramenu len/dex byl také významně vyšší než v ramenuplacebo/dex, a to v obou studiích.
Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby pacienti ve skupině placebo/dex
mohli užívat léčbu kombinací len/dex.


Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena s mediánem pokračovací léčby 130,7 týdne. Tabulka
11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-009 a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95 % interval
spolehlivosti: 44,3; 73,1) u pacientů léčených len/dex (n = 353) oproti 20,1 týdnům (95 % interval
spolehlivosti: 17,7; 20,3) u pacientů léčených placebem/dex (n = 351). Medián přežití bez progrese činil
48,1 týdne (95 % interval spolehlivosti: 36,4; 62,1) u pacientů léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95 %
interval spolehlivosti: 16,1; 20,1) u pacientů léčených placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny
(min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex 23,1 týdne (min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost úplných
odpovědí (CR), částečných odpovědí (PR) a celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex zůstává
významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v obou studiích. Medián celkového přežití v rozšířené
analýze pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny (95 % interval spolehlivosti: 145,1; 192,6) u
pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům (95 % interval spolehlivosti: 113,1; 161,7) u pacientů
léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo po
progresi onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití prokázala
statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené len/dex oproti skupině léčené
placebem/dex (HR = 0,833, 95 % interval spolehlivosti = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabulka 11. Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby –
souhrnné studie MM-009 a MM-010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto pořadí)
Cílový parametr len/dex
(n=353)
placebo/dex
(n=351)

Čas do události HR [95 % interval
spolehlivosti]
Hodnota pa
Čas do progrese
Medián [95 % interval
spolehlivosti], týdny
60,[44,3; 73,1]
20,[17,7; 20,3]
0,350 [0,287; 0,426],
p < 0,Přežití bez progrese
Medián [95 % interval
spolehlivosti, týdny
48,1 [36,4;62,1] 20,0 [16,1;20,1] 0,393 [0,326; 0,473],
p < 0,Celkové přežití
Medián [95 % interval
spolehlivosti], týdny
164,3 [145,1; 192,6] 136,4 [113,1; 161,7] 0,833 [0,687; 1,009],
p = 0,Četnost celkového přežití po roce
82 % 75 %
Výskyt odpovědí Pravděpodobnost [95 %
interval spolehlivosti], p-
hodnota b
Celková odpověď [n, %] 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 [3,97; 7,71], p < 0,Úplná odpověď [n, %] 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,a Dvoustranný log-rank test, který porovnává křivky přežití mezi léčebnými skupinami.
b Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku
myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s
cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich, ve
dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná,
3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky lenalidomidu (10 mg a mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS-004), a multicentrická, jednoramenná, otevřená
studie fáze 2 s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené níže zahrnují „intent to treat“ populaci hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS-004,
samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.


Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících 10 mg
lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání výskytu
odpovědi při nezávislosti na transfuzi v ramenech s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti ramenu s placebem
(16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi). U pacientů, u kterých
nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba ukončena. Pacienti, u
kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě pokračovat, pokud nedošlo k
erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. U pacientů, kteří v úvodu dostávali
placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl
povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračování v léčbě vyššími dávkami
lenalidomidu (přechod z 5 mg na 10 mg).

Primární analýza účinnosti studie MDS-003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce 10 mg,
sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení u pacientů
s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně.

Tabulka 12. Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS-004 (dvojitě zaslepená fáze)
a MDS-003, „intent to treat“ populace
Cílový parametr MDS-004
n = MDS-003
n = 10 mg†
n = 5 mg††
n = Placebo*
n = 10 mg
n = Nezávislost na transfuzi (≥ 182 dní)# 38
(55,1 %)
24
(34,8 %)
(6,0 %)
(58,1 %)
Nezávislost na transfuzi (≥ 56 dní)# 42
(60,9 %)
(47,8 %)
(7,5 %)
(65,5 %)
Medián do nezávislosti na transfuzi
(týdny)
4,6 4,1 0,3 4,Medián trvání nezávislosti na
transfuzi (týdny)
NR∞ NR NR 114,Medián zvýšení hemoglobinu, g/dl 6,4 5,3 2,6 5,† Pacienti léčení 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech.
†† Pacienti léčení 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.
* Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu ve dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti po
16 týdnech léčby, ještě před zahájením otevřené fáze.
# Spojené se zvýšením hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.
∞ Nedosaženo (tzn. medián nebyl dosažen).

Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo u
významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg lenalidomidu v
porovnání s placebem (55,1 % vs. 6,0 %). Ze 47 pacientů s cytogenetickou abnormalitou izolované delece
5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na transfuzi erytrocytů 27 pacientů (57,%).

Medián času do nezávislosti na transfuzi v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdnů. Mediánu
doby trvání nezávislosti na transfuzi nebylo dosaženo v žádném léčebném ramenu, u pacientů léčených
lenalidomidem by však mohla překročit 2 roky. Medián zvýšení hemogloginu (Hgb) oproti výchozí
hodnotě činil v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.

Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď (v ramenu léčeném 10 mg
lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 % pacientů),
hodnocení kvality života (Health Related Quality of Life – HRQoL) a progrese do akutní myeloidní
leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního cílového
parametru, ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.

Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi (> 182 dní) dosaženo při léčbě 10 mg lenalidomidu u
velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy (58,1 %). Medián času do nezávislosti na
transfuzi činil 4,1 týdnů. Medián trvání nezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdnů. Medián zvýšení

hemogloginu (Hgb) činil 5,6 g/dl. Výrazné a mírné cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u 40,9 %, resp.
30,7 % pacientů.

Velký počet pacientů zařazených do studií MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) byl dříve léčený
erytropoetickými stimulancii.

Lymfom z plášťových buněk
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s lymfomem z plášťových buněk v
multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 2 oproti monoterapii lékem zvoleným zkoušejícím u
pacientů, kteří byli refrakterní k poslednímu režimu nebo relabovali jednou až třikrát (studie MCL-002).

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli ve věku minimálně 18 let, s histologicky potvrzeným
lymfomem z plášťových buněk a na CT patrným onemocněním. Pacienti museli podstoupit předchozí
adekvátní léčbu nejméně jednou kombinací chemoterapeutického režimu. V době zařazení do studie také
museli být pacienti nezpůsobilí k intenzivní chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 2:1 do ramene léčeného lenalidomidem nebo do kontrolního ramene. Léčba
zvolená zkoušejícím byla vybrána před randomizací a sestávala buď z monoterapie chlorambucilem,
cytarabinem, rituximabem, fludarabinem nebo gemcitabinem.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 25 mg jednou denně po dobu prvních 21 dnů (D1 až D21)
opakujících se 28denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacientům se
středně těžkou renální insuficiencí byla podávána nižší počáteční dávka lenalidomidu, 10 mg jednou
denně ve stejném dávkovacím režimu.

Výchozí demografické hodnoty byly srovnatelné mezi ramenem léčeným lenalidomidem a kontrolním
ramenem. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 68,5 let se srovnatelným poměrem mužů a
žen. Stav tělesné výkonnosti ECOG byl mezi oběma skupinami srovnatelný, stejně jako počet
předchozích terapií.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii MCL-002 bylo přežití bez progrese (PFS).

Výsledky účinnosti pro populaci „intent-to-treat“ (ITT) byly hodnoceny nezávislou revizní komisí
(independent review committee – IRC), a jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka 13. Souhrn výsledků účinnosti – studie MCL-002, „intent-to-treat“ populace
Lenalidomidové
rameno
n = Kontrolní
rameno
n = PFS
PFS, mediána [95 % CI]b (týdny) Sekvenční HR [% CI]e Sekvenční log-rank test, p-hodnotae

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]
0,61 [0,44; 0,84]
0,Odpověďa, n (%)
Úplná odpověď (CR)

(4,7)

(0,0)
Částečná odpověď (PR)
Stabilní onemocnění (SD)b
Pokročilé onemocnění (PD)
Neprovedené/Chybějící
60 (35,3)
50 (29,4)
34 (20,0)
18 (10,6)
(10,7)
44 (52,4)
26 (31,0)
(6,0)
ORR (CR, Cru, PR), n (%) [95 % CI]c
p-hodnotae
68 (40,0)
[32,58; 47,78]
(10,7)d
[5,02; 19,37]
< 0,CRR (CR, Cru), n (%) [95 % CI]c
p-hodnotae
(4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00]
0,Trvání odpovědi, mediána [95 % CI] (týdny) 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]
Celkové přežití HR [95 % CI]c
Log-rank test, p-hodnota
0,89 [0,62; 1,28]
0,
CI = interval spolehlivosti; CRR = poměr úplné odpovědi; CR = úplná odpověď; CRu = úplná odpověď
nepotvrzená; DMC = Výbor pro monitorování dat (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR = poměr
rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = mezinárodní prognostický index lymfomu z plášťových buněk (Mantle Cell
Lymphoma International Prognostic Index); NA = nestanovitelné; ORR = poměr celkové odpovědi; PD = pokročilé
onemocnění; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; SCT = transplantace kmenových buněk; SD:
stabilní onemocnění; SE = standardní chyba.
a Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Rozsah byl vypočítán jako 95% CI kolem mediánu doby přežití.
c Průměr a medián jsou jednorozměrné statistické údaje bez úpravy k cenzorování.
d Stratifikace proměnných zahrnovala dobu od diagnózy do první podané dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), dobu od
poslední předchozí systémové protilymfomové terapie do první podané dávky (< 6 měsíců a ≥ 6 měsíců), předchozí
transplantaci kmenových buněk (ano nebo ne) a index MIPI na počátku studie (nízké, střední a vysoké riziko).
e Sekvenční test vycházel z váženého průměru statistického log-rank testu za použití nestratifikovaného log-rank
testu nárůstu velikosti vzorku a nestratifikovaného log-rank testu primární analýzy. Vážený průměr vycházel ze
sledování událostí v době, kdy se konalo třetí setkání DMC, a z rozdílu mezi pozorovanými a očekávanými
událostmi v čase hlavní analýzy. Přidružený sekvenční poměr rizika a tomu odpovídající 95 % interval spolehlivosti
jsou zobrazeny.

V ITT populaci ve studii MCL-002 bylo celkové zjevné zvýšení časných úmrtí do 20 týdnů v ramenu s
lenalidomidem 22/170 (13 %) případů v porovnání s 6/84 (7 %) případy v kontrolním ramenu. U pacientů
s vysokou nádorovou zátěží byly odpovídající údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (viz bod 4.4).

Folikulární lymfom
AUGMENT-CC-5013-NHL-
Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly
hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované,
dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, 2 nebo
3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení zkoušejícího nebo
místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni nejméně jednou předcházející
systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných 28denních
cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu
(1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu. Všechny výpočty dávek
rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (BSA) při použití skutečné tělesné
hmotnosti pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi léčebnými skupinami obdobné.

Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem, s rituximabem a
placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL. Stanovení účinnosti
bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za použití kritérií
Mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG) z roku 2007, ale bez pozitronové
emisní tomografie (positron emission tomography, PET).

Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem a s
rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu
a lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti: poměru
celkové odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET, a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného
sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika (HR) (95% interval
spolehlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p-hodnota < 0,0001. Výsledky účinnosti v populaci
s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 14.


Tabulka 14: Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem - studie CC-5013-NHL-
FL
(n = 295)
lenalidomid a rituximab
(n = 147)
placebo a rituximab
(n = 148)
Přežití bez progrese (PFS) (Pravidla upravená dle EMA)
Medián PFSa (95% CI) (měsíce) 39,4 13,(25,1; NE) (11,2; 16,0)
HR [95% CI] 0,40 (0,29; 0,55)b
p-hodnota <0,0001c
Objektivní odpověďd (CR + PR),
n (%) (IRC, 2007 IWGRC)
95% CIe

118 (80,3)
(72,9; 86,4)

82 (55,4)
(47,0; 63,6)


Úplná odpověďd, 51 (34,7) 29 (19,6)
n (%) (IRC, 2007 IWGRC) (27,0; 43,0) (13,5; 26,9)
95% CIf
Trvání odpovědid (medián) (měsíce) 36,6 15,95% CIa (24,9; NE) (11,2; 25,0)
Celkové přežitíd,e (OS)
Poměr OS ve 2 letech 139 (94,8) 127 (85,8)
% (89,5; 97,5) (78,5; 90,7)
HR [95% CI] 0,45 (0,22; 0,92)b
Následné sledování
Medián trvání sledování (min, max) 29,2 27,(měsíce) (0,5; 50,9) (0,6; 50,9)
ª Medián je založen na Kaplan-Meierově odhadu.
b Poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu
proporcionálních rizik.
c p-hodnota je založená na log-rank testu
d Sekundární a průzkumové cílové parametry nejsou α-kontrolovány
e S mediánem následného sledování 28,6 měsíce bylo zaznamenáno11 úmrtí ve skupině R2 a 24 úmrtí v kontrolní
skupině.
f Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.

Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu
MAGNIFY-CC-5013-NHL-
Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno celkem
232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a) nebo MZL, dle
hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR nebo SD do konce
období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného období. Všichni pacienti
zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou léčbou lymfomu. Na
rozdíl od studie NHL-007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty, kteří byli refrakterní k rituximabu (žádná
odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo dvojitě refrakterní k rituximabu a
chemoterapii).

Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných
28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do
progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1.
den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby. Všechny výpočty
dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (BSA) při použití skutečné tělesné
hmotnosti pacienta.


Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby u jednoho
ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako primárního
cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní skupiny (IWGRC) z
roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např. DoR.

Tabulka 15: Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) - studie CC-5013-NHL- Všichni pacienti Pacienti s FL
Celkem
n=187a
Refrakterní k
rituximabu:
Ano
n=Refrakterní k
rituximabu:
Ne
n=Celkem
n=Refrakterní k
rituximabu:
Ano
n=Refrakterní k
rituximabu:
Ne
n=ORR, n (%)
(CR+CRu+PR)
127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3)
CRR, n (%) (CR+CRu) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3)
Počet pacientů
s odpovědí
n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=% pacientů s DoRb
≥ 6 měsíců (95% CI)c
93,(85,1; 96,8)
90,(73,0; 96,8)
94,(83,9; 98,2)
94,(85,5; 97,9)
96,(74,8; 99,4)
93,(81,0; 97,9)
% pacientů s DoR b
≥ 12 měsíců (95% CI)c
79,(67,4; 87,0)
73,(51,2; 86,6)
82,(67,5; 90,9)
79,(65,5; 88,3)
73,(43,0; 89,8)
81,(64,8; 91,0)
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom
a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby
(induction efficacy evaluable, IEE)
b Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované
progrese onemocnění nebo úmrtí, cokoliv nastalo dříve.
c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy-Meierovy metody. 95% CI je založené na vzorci dle Greenwooda.

Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první
dávky indukčního období a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií
lymfomu v indukční období. Procentuální hodnota je založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) udělila výjimku pro referenčníLenalidomide Fresenius
Kabi, která se vztahuje na všechny podskupiny pediatrické populace v případech nádorových onemocnění
zralých B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách, S(-)
a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs obou. Lenalidomid je obecně rozpustnější v
organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a maximální
plazmatické koncentrace dosahuje po 0,5 až 2 hodinách po podání. U pacientů i u zdravých dobrovolníků
roste maximální koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou koncentrací v čase (AUC) úměrně se
zvyšováním dávky. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého přípravku. Relativní
expozice S- a R- enantiomerům lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 %, respektive 44 %.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení absorpce, což je důvodem zhruba 20% poklesu plochy pod křivkou
koncentrace v čase (AUC) a 50% poklesu u Cmax v plazmě. V hlavních registračních studiích u pacientů s
mnohočetným myelomem a myelodysplastickými syndromy, při kterých byla stanovena účinnost a
bezpečnost lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy. Lenalidomid
tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je podobná u
pacientů s MM, MDS a MCL.

Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná vazba
činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen ve spermatu člověka (< 0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý přípravek
je ve spermatu zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky (viz bod 4.4).

Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k metabolickým
interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá inhibiční účinek na
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto je nepravděpodobné, že
by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při podávání se substráty těchto
enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu
(BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3,
transportérů organických aniontů (OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických aniontů
1B1 (OATP1B1), přenašečů organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2, proteinu mnohočetné lékové a
toxinové extruze (MATE – multidrug and toxin extrusion) MATE1 a neobvyklých přenašečů organických
kationtů (OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových solí u
člověka (BSEP, bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.

Větší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance byl u
osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě močí.
Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky. Renální
clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté míry aktivně
secernován.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a u
pacientů s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy nebo s lymfomem
z plášťových buněk se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší lidé
Žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky lenalidomidu u starších osob
nebyly provedeny. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém rozmezí 39 až let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). U starších pacientů je
snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je vhodné
funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u subjektů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální clearance
kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce. Výsledky
naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (< 50 ml/min) úměrně klesá celková clearance lenalidomidu s
následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin, 4násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a 5násobně u subjektů v
terminálním stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou zahrnující subjekty s normální funkcí
ledvin i subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin. Poločas lenalidomidu se zvýšil z přibližně 3,5 hodin u

subjektů s clearance kreatininu > 50 ml/min na více než 9 hodin u subjektů se sníženou funkcí ledvin (<
50 ml/min). Porucha funkce ledvin neměla vliv na absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty
Cmax byly u zdravých jedinců a pacientů s poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého
přípravku distribuovaného v těle bylo vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy
dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s lehkou poruchou funkce jater (n = 16, celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu) a naznačují, že lehká
porucha funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). Nejsou dostupné žádné
údaje týkající se pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater.

Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33-135 kg), pohlaví, rasa a typ
hematologických malignit (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky významný vliv na clearance
lenalidomidu u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v dávkách od
0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid způsobuje vnější
malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních končetin (zahnuté,
zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo- a/nebo polydaktylie) u potomků
samic opic, které během březosti dostávaly tuto léčivou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální účinky (změny barvy, červená ložiska na
různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník, zdeformovaná
bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky po perorálním podání u
hlodavců byly > 2 000 mg/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům po
dobu až 26 týdnů přineslo reverzibilní a s léčbou související nárůst v mineralizaci v ledvinných
pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků (no
observed adverse effect level, NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato hodnota
je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC expozice).
Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily mortalitu a významné
toxické účinky (podstatný úbytek hmotnosti, snížení počtů erytrocytů, leukocytů a trombocytů, krvácení
řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii kostní dřeně a lymfatické tkáně). Opakované
perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo za následek reverzibilní změny
celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních buněk a atrofii thymu. Při dávce mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na základě srovnání AUC, byla zjištěna mírná
suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace
embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné účinky na
úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly realizovány.

Studie vývojové toxicity byly předtím prováděny u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně
podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. Nepřítomnost středního plicního laloku byla pozorována při dávce
10 a 20 mg/kg/den s četností závislou na dávce. Dislokace ledvin byla pozorována při dávce mg/kg/den. Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl být i
přímý. Odchylky ve stavbě kostry a měkkých tkání plodu byly při dávkách 10 a 20 mg/kg/den zjištěny
také.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
laktosa
mikrokrystalická celulosa (E 460 (i))
sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
magnesium-stearát (E 470)

Tobolka
želatina
oxid titaničitý (E 171)
Pouze 10 mg, 15 mg: indigokarmín (E 132)
Pouze 10 mg: žlutý oxid železitý (E 172)

Potiskový inkoust
šelak (E 904)
propylenglykol (E 1520)
černý oxid železitý (E 172)
hydroxid draselný (E 525)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

blistry oPA/Al/PVC//Al.

Velikost balení: 7 nebo 21 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek lenalidomidu dostane do kontaktu s kůží, je nutné ji
okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se lenalidomid dostane do kontaktu se sliznicemi, je
nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřovatelé musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové
rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit do uzavíratelného
plastového polyethylenového pytle a zlikvidovat v souladu s místními požadavky. Ruce je poté nutné
důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že mohou být těhotné,
nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být vrácen do lékárny kvůli bezpečné likvidaci
v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lenalidomide Fresenius Kabi 10 mg tvrdé tobolky: 44/041/21-C
Lenalidomide Fresenius Kabi 15 mg tvrdé tobolky: 44/042/21-C
Lenalidomide Fresenius Kabi 25 mg tvrdé tobolky: 44/043/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 10.