ICATIBANT GLENMARK - souhrn údajů a příbalový leták

1
Sp. zn. sukls

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Icatibant Glenmark 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka os objemu 3 ml obsahuje icatibanti acetas odpovídající icatibantum
30 mg.
Jeden ml roztoku obsahuje icatibantum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Roztok je čirá a bezbarvá tekutina, pH 5,2 až 5,8, osmolalita 270 až 330 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Icatibant Glenmark je indikován k symptomatické léčbě akutních atak hereditárního
angioedému (HAE) u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s deficitem inhibitoru C1-esterázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Icatibant Glenmark je určen k použití pod vedením zdravotnického pracovníka.

Dávkování
U


Dospělí
Doporučená dávka pro dospělé je jedna subkutánní injekce přípravku Icatibant Glenmark 30 mg.

Ve většině případů stačí k léčbě ataky jediná injekce přípravku Icatibant Glenmark. Pokud nedojde k
dostatečnému ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, lze po 6 hodinách podat druhou injekci
přípravku Icatibant Glenmark. V případě, že ani po podání druhé injekce nedojde k dostatečnému
ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, lze po dalších 6 hodinách podat třetí injekci přípravku
Icatibant Glenmark. V průběhu 24 hodin nemají být podány více než 3 injekce přípravku Icatibant
Glenmark.

V rámci klinických studií nebylo podáváno více než 8 injekcí ikatibantu měsíčně.

Pediatrická populace

Doporučená dávka přípravku Icatibant Glenmark na základě tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících
(ve věku 2 až 17 let) je uvedena v tabulce 1 níže.




2
Tabulka 1: Dávkovací režim pro pediatrické pacienty

Tělesná hmotnost Dávka (objem injekce)
12 kg až 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26 kg až 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41 kg až 50 kg 20 mg (2,0 ml)
51 kg až 65 kg 25 mg (2,5 ml)
> 65 kg 30 mg (3,0 ml)

V klinické studii nebyla podána více než 1 injekce ikatibantu v průběhu jedné ataky HAE.

U dětí mladších 2 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 12 kg nelze doporučit žádný režim
dávkování, protože bezpečnost a účinnost u této pediatrické skupiny nebyla stanovena.

Starší osoby
Zkušenosti s podáváním přípravku u pacientů ve věku nad 65 let jsou omezené.

U starších osob byla prokázána zvýšená systémová expozice ikatibantu. Není známo, zda je tato
skutečnost významná ve vztahu k bezpečnosti ikatibantu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání

Icatibant Glenmark je určen k subkutánnímu podání, nejlépe do břišní oblasti.

Injekční roztok přípravku Icatibant Glenmark má být injikován pomalu kvůli objemu, který se podává.

Stříkačka přípravku Icatibant Glenmark je určena pouze k jednorázovému použití.

Pokyny pro použití jsou uvedeny v příbalové informaci pro pacienta.

Podávání ošetřující osobou nebo samotným pacientem
O zahájení podávání přípravku Icatibant Glenmark ošetřující osobou nebo samotným pacientem má
rozhodnout pouze lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě hereditárního angioedému (viz bod 4.4).

Dospělí
Icatibant Glenmark může být podáván samotným pacientem nebo ošetřující osobou pouze po
proškolení v technice aplikace subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem.

Děti a dospívající ve věku 2- 17 let
Přípravek Icatibant Glenmark může podávat ošetřující osoba pouze po proškolení v technice aplikace
subkutánní injekce provedeném zdravotnickým pracovníkem.

4.3 Kontraindikace

3

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laryngeální ataky

Pacienty s laryngeálními atakami je třeba po podání injekce pečlivě sledovat ve vhodném
zdravotnickém zařízení, dokud lékař nerozhodne, že pacienta lze bez rizika propustit.

Ischemická choroba srdeční

V případě ischémie může antagonismus bradykininových receptorů typu 2 teoreticky způsobit zhoršení
srdeční funkce a snížení průtoku krve koronárními cévami. Při podávání přípravku Icatibant Glenmark
pacientům s akutní ischemickou chorobou srdeční nebo nestabilní anginou pectoris je proto zapotřebí
opatrnosti (viz bod 5.3).

Cévní mozková příhoda

Ačkoli existují důkazy, které podporují pozitivní vliv blokády B2 receptorů bezprostředně po vzniku
cévní mozkové příhody, teoreticky je možné, že ikatibant může oslabit pozitivní neuroprotektivní
účinek bradykininu v pozdní fázi. Proto je zapotřebí opatrnosti při podávání ikatibantu pacientům
během několika týdnů po vzniku cévní mozkové příhody.

Samostatné podávání pacientem nebo ošetřující osobou

Pacientům, kteří ikatibant nikdy dříve nedostali, má být první dávka podána ve zdravotnickém zařízení
nebo pod dohledem lékaře.

Pokud po samostatném podání pacientem nebo podání ošetřující osobou nedojde k dostatečnému
ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, doporučuje se, aby pacient nebo ošetřující osoba
vyhledali lékařskou pomoc. Dospělým mají být následné dávky, které jsou nutné ke zvládnutí stejné
ataky, podány ve zdravotnickém zařízení (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici údaje o podávání
následných dávek ke zvládnutí stejné ataky u dospívajících nebo dětí.

Pacienti s laryngeální atakou mají vždy vyhledat lékařskou pomoc a být sledováni ve zdravotnickém
zařízení, a to i poté, co si aplikovali injekci v domácím prostředí.

Pediatrická populace

Existují omezené zkušenosti s léčbou více než jedné ataky HAE s použitím ikatibantu u pediatrické
populace.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neočekávají se žádné farmakokinetické lékové interakce týkající se CYP450 (viz bod 5.2).

4
Současné podávání ikatibantu s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebylo
hodnoceno. ACE inhibitory jsou kontraindikovány u pacientů s hereditárním angioedémem vzhledem
k možnému zvýšení hladiny bradykininu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání ikatibantu během těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly, že přípravek ovlivňuje implantaci v děloze a porod (viz bod 5.3), potenciální riziko pro
člověka však není známé.

Během těhotenství lze ikatibant podávat pouze v odůvodněných případech, jestliže potenciální léčebný
přínos převáží možná rizika pro plod (např. k léčbě potenciálně život ohrožujících laryngeálních atak).

Kojení

Ikatibant se vylučuje do mléka kojících potkanů v podobných koncentracích, v jakých se nachází v
krvi matek. Nebyl zaznamenán žádný vliv na postnatální vývoj potkaních mláďat.

Není známo, zda je ikatibant vylučován do lidského mateřského mléka, doporučuje se však, aby kojící
ženy, které chtějí použít přípravek Icatibant Glenmark, nekojily po dobu 12 hodin po podání
přípravku.

Fertilita

Opakované používání ikatibantu mělo účinky na reprodukční orgány jak u potkanů, tak u psů.
Ikatibant neovlivňoval plodnost samců myší a potkanů (viz bod 5.3). Ve studii u 39 zdravých
dospělých mužů a žen, kterým byly podávány 3 dávky po 30 mg každých 6 hodin každé 3 dny do
celkového počtu 9 dávek, nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny bazální koncentrace
reprodukčních hormonů nebo jejich koncentrace po stimulaci GnRH oproti výchozí koncentraci, a to
ani u žen, ani u mužů. Nebyly zjištěny žádné významné účinky ikatibantu na koncentraci progesteronu
v luteální fázi a na luteální funkci ani na délku menstruačního cyklu u žen a nebyly zaznamenány
žádné významné účinky ikatibantu na počet, motilitu a morfologii spermií u mužů. Není
pravděpodobné, že by dávkovací režim použitý v této studii byl udržován v rámci klinické praxe.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ikatibant má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po použití ikatibantu byla hlášena
únava, letargie, vyčerpanost, somnolence a závrať. Tyto příznaky se mohou vyskytnout v důsledku
ataky hereditárního angioedému. Pacientům je třeba doporučit, aby neřídili dopravní prostředky a
neobsluhovali stroje, jestliže se cítí unaveni nebo mají-li závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích použitých pro registraci bylo celkem 999 atak hereditárního angioedému léčeno
30 mg ikatibantu podanými subkutánně zdravotnickým pracovníkem. Ikatibant 30 mg s.c. byl podán
zdravotnickým pracovníkem 129 zdravým subjektům a 236 pacientům s hereditárním angioedémem.

5
Téměř u všech jedinců, kteří byli v rámci klinických studií léčeni subkutánně podávaným ikatibantem,
se vyskytly reakce v místě podání injekce (charakterizované podrážděním kůže, otokem, bolestí,
svěděním, erytémem, pocitem pálení). Tyto reakce byly zpravidla mírné až středně závažné,
přechodné a vymizely bez nutnosti další intervence.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků uvedených v tabulce 1 je definována následujícím způsobem: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až <
1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).

Všechny nežádoucí účinky získané na základě zkušeností po uvedení na trh jsou vyznačeny kurzívou.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s podáváním ikatibantu

Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný termín
Poruchy nervového systému Časté Závrať
Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea
asté Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Erytém
Pruritus
Není známo Kopřivka
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Reakce v místě injekce *
Časté Pyrexie
Vyšetření Časté Zvýšení transamináz
* Podlitina v místě injekce, hematom v místě injekce, pálení v místě injekce, erytém v místě injekce,
hypestezie místa injekce, podráždění v místě injekce, znecitlivění v místě injekce, edém v místě
injekce, bolest v místě injekce, pocit tlaku v místě injekce, pruritus v místě injekce, zduření v místě
injekce, kopřivka v místě injekce a zteplání místa injekce.

Pediatrická populace

Celkem 32 pediatrických pacientů (8 dětí ve věku 2 až 11 let a 24 dospívajících ve věku 12 až 17 let) s
HAE bylo během klinických studií vystaveno léčbě ikatibantem. Třicet jedna pacientů dostalo jednu
dávku ikatibantu a 1 pacient (dospívající) dostal ikatibant k léčbě dvou atak HEA (celkem dvě dávky).
Přípravek Ikatibant byl podáván subkutánní injekcí v dávce 0,4 mg/kg na základě tělesné hmotnosti do
maximální dávky 30 mg.

Většina pediatrických pacientů, kteří byli léčeni subkutánně podaným ikatibantem měla reakci v místě
injekce, jako je erytém, otok, pocit pálení, bolest kůže a svědění nebo pruritus. Tyto reakce byly mírné
až středně závažné a odpovídaly reakcím, které byly hlášené u dospělých. Dva pediatričtí pacienti měli
reakci v místě injekce, která byla hodnocena jako závažná a zcela ustoupila během 6 hodin. Tyto
reakce zahrnovaly erytém, otok, pálení a pocit tepla.

Během klinických studií nebyly pozorovány žádné významné změny reprodukčních hormonů.

6
Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunogenita
Při opakované léčbě u dospělých v rámci kontrolovaných studií fáze III byla ve vzácných případech
pozorována přechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všech pacientů byla zachována
účinnost. Jeden pacient léčený ikatibantem měl pozitivní test na protilátky proti ikatibantu před léčbou
ikatibantem i po ní. Tento pacient byl sledován po dobu 5 měsíců a další vzorky byly negativní na
protilátky proti ikatibantu. U ikatibantu nebyly hlášeny žádné hypersenzitivní ani anafylaktické reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se předávkování.

Dávka 3,2 mg/kg podaná intravenózně (přibližně 8krát vyšší než terapeutická dávka) způsobila u
zdravých jedinců přechodný erytém, svědění, návaly horka/zrudnutí nebo hypotenzi. Nebyla zapotřebí
žádná terapeutická intervence.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému,
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

HAE (autosomálně dominantní onemocnění) je způsoben chybějícím nebo dysfunkčním inhibitorem
C1-esterázy. Ataky hereditárního angioedému jsou provázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu,
což je klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků.

HAE se projevuje jako intermitentní ataky subkutánního anebo submukózního edému, který postihuje
horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2-5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2 (B2). Je to
syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních
aminokyselin. U hereditárního angioedému je zvýšená koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem
rozvoje klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky

U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg během 4 hodin a 1,mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dní rozvoji bradykininem navozené hypotenze,
7
vasodilatace a reflexní tachykardie. Při čtyřnásobném zvýšení provokační dávky bylo prokázáno, že
ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o účinnosti přípravku byly získány v rámci iniciální otevřené studie fáze II a v rámci tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované
studie, které měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou
tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo
randomizováno do skupin, kterým byl podáván buď ikatibant v dávce 30 mg (63 pacientů), nebo
komparátor (kyselina tranexamová u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody
hereditárního angioedému byly léčeny v rámci otevřené rozšířené studie. Pacientům s příznaky
laryngeálního angioedému byl ikatibant podáván v otevřené studii. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS).
Tabulka 3 uvádí výsledky účinnosti v těchto studiích.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď ikatibantu 30 mg nebo
placeba subkutánní injekcí. U podskupiny pacientů v této studii se vyskytly akutní ataky hereditárního
angioedému během užívání androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým
parametrem byla doba do počátku úlevy od příznaků hodnocená pomocí kompozitního skóre
třípoložkové vizuální analogové škály (VAS-3) sestávající z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a
bolesti břicha. Tabulka 4 uvádí výsledky účinnosti ve studii FAST-3.

V těchto studiích byl u pacientů používajících ikatibant zaznamenán kratší medián doby do počátku
úlevy od příznaků (v první studii 2,0 hodiny, ve druhé 2,5 hodiny a ve třetí 2,0 hodiny) ve srovnání s
kyselinou tranexamovou (12,0 hodin) a s placebem (4,6 a 19,8 hodiny). Léčebný efekt ikatibantu byl
potvrzen sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do počátku úlevy od příznaků a
doba do počátku úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu,
tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika nebo ne.

Odpověď na léčbu byla rovněž konzistentní při opakovaných atakách v kontrolovaných studiích fáze
III. Celkem bylo u 237 pacientů léčeno 1278 atak akutního hereditárního angioedému podáním dávek 30 mg ikatibantu. V hodnocení prvních 15 atak léčených ikatibantem (1114 dávek pro atak) byla střední doba do počátku úlevy od příznaků podobná pro všechny ataky (2,0 až 2,5 hodin).
92,4 % těchto atak hereditárního angioedému bylo léčeno jedinou dávkou ikatibantu.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-2

Kontrolovaná klinická studie srovnávající IKATIBANT s kyselinou tranexamovou nebo
placebem: výsledky týkající se účinnosti léčby
FAST-2 FAST-1
Ikatibant Kyselina tranexamová Ikatibant Placebo
Počet jedinců v
ITT populaci 36 38
Počet jedinců v
ITT populaci 27 29
Základní hodnoty
na vizuální
analogové škále
(mm)
63,7 61,5
Základní hodnoty
na vizuální
analogové škále
(mm)
69,3 67,7
8
Změna od
výchozích hodnot
do 4 hodin
-41,6 -14,6
Změna od
výchozích hodnot
do 4 hodin
-44,8 -23,5
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002
Změna od
výchozích hodnot
do 12 hodin
-54,0 -30,3
Změna od
výchozích hodnot
do 12 hodin
-54,2 -42,4
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% interval
spolehlivosti, p-
hodnota)
-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků (hodiny)

Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků (hodiny)

Všechny epizody (n
= 74) 2,0 12,0
Všechny epizody
(n = 56) 2,5 4,6
Výskyt odpovědi
(%, CI) po hodinách od
zahájení léčby

Výskyt odpovědi
(%, CI) po hodinách od
zahájení léčby

Všechny epizody (n
= 74)
80,0
(63.1; 91,6)
30.6
(16,3; 48,1)
Všechny epizody
(n = 56)
66,7
(46,0; 83,5)
46,4
(27,5; 66,1)
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: všechny
příznaky (hodiny):

Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: všechny
příznaky (hodiny):

Bolest břicha 1,6 3,5 Bolest břicha 2,0 3,3
Otok kůže 2,6 18,1 Otok kůže 3,1 10,2
Bolestivost kůže 1,5 12,0 Bolestivost kůže 1,6 9,0
Medián doby do
téměř úplného
odeznění příznaků
(hodiny)

Medián doby do
téměř úplného
odeznění příznaků
(hodiny)

Všechny epizody (n
= 74) 10,0 51,0
Všechny epizody
(n = 56) 8,5 19,4
Medián doby do
regrese příznaků,
podle pacienta
(hodiny)

Medián doby do
regrese příznaků,
podle pacienta
(hodiny)

Všechny epizody (n
= 74) 0,8 7,9
Všechny epizody
(n = 56) 0,8 16,9
Medián doby do
celkového zlepšení
stavu pacienta,
podle lékaře
(hodiny)

Medián doby do
celkového
zlepšení stavu
pacienta, podle
lékaře (hodiny)

Všechny epizody (n
= 74) 1,5 6,9
Všechny epizody
(n = 56) 1,0 5,7

9
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-3

Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – ITT populace
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)
Primární cílový parametr
Doba do začátku odeznívání
příznaků – kompozitní VAS
(h)
Medián 2,0 19,8 <0,001
Ostatní cílové parametry
Doba do začátku odeznívání
primárních příznaků (h)
Medián 1,5 18,5 < 0,001
Změna v kompozitním skóre
VAS 2 hodiny po léčbě
Průměr -19,74 -7,49 < 0,001
Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném subjektem
Průměr -0,53 -0,22 < 0,001
Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném zkoušejícím
Průměr -0,44 -0,19 < 0,001
Doba do téměř úplného
odeznění příznaků (h)
Medián 8,0 36,0 0,012
Doba do počátečního zlepšení
příznaků hodnoceného
subjektem (h)
Medián 0,8 3,5 < 0,001
Doba do počátečního
viditelného zlepšení příznaků
hodnoceného zkoušejícím (h)
Medián 0,8 3,4 < 0,001

Celkem bylo v těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III léčeno 66 pacientů s atakami
hereditárního angioedému postihujícími hrtan. Výsledky ohledně doby do počátku úlevy od příznaků
byly podobné jako u pacientů s nelaryngeálními atakami hereditárního angioedému.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem pacienty. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do
maximální dávky 30 mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. Jedenáct
pacientů bylo prepubertálních a 21 pacientů bylo pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti byla tvořena 22 pacienty, kteří byli léčení ikatibantem (prepubertálních a 11 pubertálních/postpubertálních) pro ataku HAE.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do počátku úlevy od příznaků (TOSR) měřená
pomocí kompozitního skóre příznaků hodnoceného zkoušejícím. Doba do úlevy od příznaků byla
definována jako časový úsek (v hodinách) nutný pro zlepšení příznaků o 20 %.
10

Celkově byl medián doby do počátku úlevy od příznaků 1,0 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0 –
1,1 hodiny).Po 1 resp. 2 hodinách nastal počátek úlevy od příznaků u 50 %, resp. 90 % pacientů.
Celkově byl medián doby do minimálních příznaků (nejkratší čas po léčbě, kdy byly všechny příznaky
již jen mírné nebo zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0 – 2,0 hodiny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ikatibantu byla popsána studiemi, v nichž byl ikatibant podáván intravenózně a
subkutánně zdravým dobrovolníkům a pacientům. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientů s
hereditárním angioedémem je podobný jako u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost ikatibantu 97 %. Doba potřebná k dosažení
maximální sérové koncentrace je přibližně 30 minut.

Distribuce

Distribuční objem ikatibantu v rovnovážném stavu (Vss) je přibližně 20 - 25 l. Na proteiny v plazmě
se váže 44 % ikatibantu.

Biotransformace

Ikatibant je rozsáhle metabolizován proteolytickými enzymy na inaktivní metabolity, které jsou
vylučovány především močí.

In vitro studie potvrdily, že ikatibant není degradován oxidačními metabolickými cestami, není
inhibitorem izoenzymů nejvýznamnějšího cytochromu P450 (CYP): CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 a není induktorem CYP 1A2 a 3A4.

Eliminace

Ikatibant je vylučován převážně ve formě metabolitů, méně než 10 % dávky se vylučuje v nezměněné
formě močí. Hodnota clearance je přibližně 15 - 20 l/h nezávisle na dávce. Plazmatický poločas
eliminace je přibližně 1 - 2 hodiny.

Zvláštní populace

Starší lidé
Získané údaje naznačují, že dochází k poklesu clearance v souvislosti s věkem, důsledkem čehož je o
50-60 % vyšší expozice u starších osob (ve věku 75-80 let) ve srovnání s pacienty ve věku 40 let.

Pohlaví
Z údajů vyplývá, že není žádný rozdíl v clearance mezi muži a ženami po korekci na tělesnou
hmotnost.

Porucha funkce jater a ledvin
Na základě omezených dat se lze domnívat, že expozice ikatibantu není ovlivňována poruchami funkce
jater nebo ledvin.

Rasa
Informace o individuálním vlivu rasy jsou omezené. Dostupné údaje o expozici neukazují žádný rozdíl
v clearance mezi pacienty jiné než bílé rasy (n=40) a pacienty bílé rasy (n=132).

Pediatrická populace

11
Farmakokinetika ikatibantu byla charakterizována u pediatrických pacientů s HAE ve studii HGTFIR-
086 (viz bod 5.1). Po jednom subkutánním podání (0,4 mg/kg do maximálně 30 mg) je čas do
maximální koncentrace asi 30 minut a terminální poločas je asi 2 hodiny. Nebyl pozorován žádný
rozdíl v expozici ikatibantu mezi pacienty s HAE s atakou a bez ataky. Populační farmakokinetické
modelování pomocí údajů od dospělých a dětí ukazuje, že clearance ikatibantu souvisí s tělesnou
hmotností s nižšími hodnotami clearance zaznamenanými u pediatrické populace s HAE. Na základě
modelování pro dávkování dle tělesné hmotnosti je predikovaná expozice ikatibantu u pediatrické
populace s HAE (viz bod 4.2) nižší než pozorovaná expozice ve studiích provedených u dospělých
pacientů s HAE.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie po opakovaném podání dávky trvající až šest měsíců u potkanů a devět měsíců
u psů. U potkanů i u psů bylo zaznamenáno na dávce závislé snížení hladin cirkulujících pohlavních
hormonů, a opakované podávání ikatibantu reverzibilně zpozdilo pohlavní dozrávání.

V devítiměsíční studii u psů byla maximální denní expozice definovaná plochou pod křivkou (AUC)
při dávkách, při kterých nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect
Levels, NOAEL), 2,3krát vyšší než AUC u dospělých osob po subkutánním podání dávky 30 mg. Ve
studii u potkanů nebyla hodnota NOAEL měřitelná, nicméně všechna zjištění této studie prokázala
buď plně nebo částečně reverzibilní účinky u léčených potkanů. Při všech dávkách testovaných na
potkanech byla pozorována hypertrofie nadledvin. Hypertrofie nadledvin odezněla po ukončení
podávání ikatibantu. Klinický význam nálezů týkajících se nadledvin není znám.

Ikatibant neměl žádný vliv na fertilitu samců myší (maximální dávka 80,8 mg/kg/den) a potkanů
(maximální dávka 10 mg/kg/den).

V 2leté studii, která hodnotila kancerogenní potenciál ikatibantu u potkanů, neměly denní dávky na
úrovni přibližně dvojnásobně vyšší expozice, než je expozice dosažená terapeutickou dávkou u
člověka, žádný vliv na výskyt či morfologii nádorů. Z výsledků nevyplývá kancerogenní potenciál
ikatibantu.

Standardní série in vitro a in vivo testů neprokázala genotoxicitu ikatibantu.

Ikatibant neměl teratogenní vlastnosti při podávání formou subkutánní injekce během časného
embryonálního a fetálního vývoje potkanům (v maximální dávce 25 mg/kg/den) a králíkům (v
maximální dávce 10 mg/kg/den). Ikatibant je silný antagonista bradykininu, proto ve vysokých
dávkách může ovlivňovat implantaci v děloze a následně děložní stabilitu v časné fázi těhotenství.
Tento vliv na dělohu se projevuje také v pozdní fázi těhotenství, kdy se objevují tokolytické účinky
ikatibantu, což má u potkanů za následek zpoždění porodu s častějším ohrožením plodu a ve vysokých
dávkách (10 mg/kg/den) perinatálním úmrtím.

Dvoutýdenní studie subkutánního podávání hledající dávkové rozmezí u mladých potkanů
identifikovala dávku 25 mg/kg/den jako maximálně tolerovanou dávku. V pivotní studii toxicity u
mláďat, ve které byly pohlavně nezralým potkanům podávány dávky 3 mg/kg/den po dobu 7 týdnů,
byla pozorována atrofie varlat a nadvarlat. Pozorované mikroskopické nálezy byly částečně
reverzibilní. Podobné účinky ikatibantu na reprodukční tkáň byly zaznamenány u pohlavně zralých
potkanů a psů. Tyto nálezy ve tkáních byly konzistentní s popsanými účinky na gonadotropiny a
během následného období bez léčby se jevily jako reverzibilní.

Ikatibant nevyvolal žádné změny převodního systému srdce in vitro (hERG kanál) ani in vivo u
zdravých psů, ani u různých modelů psů (programovaná stimulace komor, fyzická námaha a ligatura
koronární artérie), kde nebyly pozorovány žádné přidružené hemodynamické změny. Bylo potvrzeno,
že ikatibant zhoršuje vyvolanou srdeční ischémii u několika neklinických modelů, ačkoli u akutní
ischémie nebyl konzistentně zjišťován škodlivý účinek.

12

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Ledová kyselina octová
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ○C. Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku v 3ml předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s šedým chlorbutylovým pístovým
uzávěrem (plunžr) s bílým polypropylenovým uzávěrem.
Součástí přípravku je samostatně balená jehla (25 G, 16 mm) určená k podání injekce.

Velikost balení: jedna předplněná injekční stříkačka s jednou jehlou nebo vícečetné balení obsahující
tři předplněné injekční stříkačky se třemi jehlami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok musí být čirý a bezbarvý, bez jakýchkoli viditelných částic.

Použití u pediatrické populace

Vhodná dávka pro podání vychází z tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Pokud je požadovaná dávka menší než 30 mg (3 ml), je pro odběr a podání vhodné dávky nutné
následující vybavení:
• Adaptér (proximální anebo distální samičí luer lock konektor nebo spojka)
• 3ml (doporučeno) stříkačka se stupnicí

Předplněná injekční stříkačka s ikatibantem a všechny další součásti jsou jen na jedno použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Všechny jehly a stříkačky se musí zlikvidovat v nádobě určené pro ostré předměty.



13

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

87/264/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 3.