GEROUSIA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gerousia 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 150 mg (jako natrii ibandronas
monohydricus).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,56 mg laktosy (odpovídá 2,7 mg monohydrátu laktosy).
Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,47 mmol (10,8 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1).

Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku proximálního femuru
nebyla stanovena.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je jedna 150 mg potahovaná tableta jednou měsíčně. Tableta má být užita každý
měsíc ve stejný kalendářní den.

Přípravek Gerousia má být užíván po celonočním lačnění (alespoň 6 hodin) a 1 hodinu před prvním
denním jídlem nebo nápojem (jiným než voda) (viz bod 4.5) nebo jakýmkoli dalším léčivým
přípravkem nebo doplňkem (včetně vápníku).

Pokud dojde k vynechání dávky, musí být pacientka poučena tak, aby poté, co si na dávku vzpomene,
užil další den ráno jednu tabletu přípravku Gerousia, jestliže plánovaný čas užití následující dávky
nenastane dříve než za 7 dní.
Nadále se má pacient opět vrátit k plánovanému užívání jedné dávky měsíčně v původně vybraný den.
V případě, že by k užití následující dávky mělo dojít dříve než za 7 dní od užití opomenuté dávky,
pacientka vyčká do dne užití nové dávky a pak pokračuje v užívání jedné tablety měsíčně podle
původního plánu.

Pacientka nemá užít dvě tablety v průběhu jednoho týdne.
Pacientky mají dostávat doplňky vápníku a/nebo vitamínu D v případě, že jejich příjem potravou není
dostatečný (viz bod 4.4 a 4.5).

Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování
v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku
Gerousia pro jednotlivou pacientku, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

Zvláštní skupiny pacientek

Pacientky s poruchou funkce ledvin
Podávání kyseliny ibandronové se pro nedostatečné klinické zkušenosti nedoporučuje u pacientek
s clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy clearance kreatininu je 30 ml/min
nebo více, není nutné upravovat dávkování.

Pacientky s poruchou funkce jater
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Starší populace (>65 let)
Úprava dávkování není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Kyselina ibandronová nemá u dětí mladších 18 let příslušné užití, proto nebyla kyselina ibandronová u
této populace studována (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání:
Perorální podání.

• Tablety je nutno polykat celé a zapít sklenicí vody (180 až 240 ml), pacient přitom musí sedět
nebo stát ve vzpřímené poloze. Voda s vysokou koncentrací vápníku se nemá používat. Pokud
jsou obavy ohledně možných vysokých hladin vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda),
doporučuje se použít balenou vodu s nízkým obsahem minerálů.
• Po dobu 1 hodiny po užití přípravku Gerousia pacientka nesmí ulehnout.
• Přípravek Gerousia lze zapíjet pouze vodou.
• Pacientky nesmí tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech z důvodu rizika vzniku vředů
orofaryngeální oblasti.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypokalcemie.
• Abnormality jícnu, které vedou k opožďování jeho vyprazdňování, jako např. striktura nebo
achalázie.
• Neschopnost stát nebo sedět ve vzpřímené poloze po dobu alespoň 60 minut.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypokalcemie
Před zahájením léčby přípravkem Gerousia musí být upravena přítomná hypokalcemie. Stejně účinně
mají být léčeny jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu. U všech pacientek je důležitý
dostatečný příjem vápníku a vitamínu D.



Gatrointestinální podráždění
Perorálně podané bisfosfonáty mohou způsobit lokální podráždění sliznice horní části
gastrointestinálního traktu. Vzhledem k těmto možným iritačním účinkům a potenciálu pro zhoršení
již existujícího onemocnění je třeba při podávání přípravku Gerousia pacientkám s aktivními problémy
horního GIT (např. známý Barrettův jícen, dysfagie, další nemoci jícnu, gastritida, duodenitida nebo
vředy) věnovat zvláštní pozornost.
U pacientek užívajících perorálně bisfosfonáty byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako např.
esofagitida, jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci,
vzácně s krvácením nebo následované strikturou jícnu nebo perforací. Riziko závažných nežádoucích
účinků na jícen se zdá vyšší u pacientek, které nepostupují přesně podle dávkovacích instrukcí a/nebo
které i po rozvinutí příznaků, které poukazují na onemocnění jícnu, pokračují v užívání perorálních
bisfosfonátů. Pacientky mají dávkovacím instrukcím věnovat zvláštní pozornost a mají být schopny
podle nich postupovat (viz bod 4.2).

Lékař má aktivně pátrat po všech příznacích, které by mohly ukazovat na možnou reakci jícnu, a
pacientky musí být poučeny, aby léčbu přípravkem Gerousia přerušily a upozornily lékaře, jakmile se
u nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo zhoršení příp. objevení pálení žáhy.
Ačkoliv nebylo v kontrolovaných klinických studiích pozorováno žádné zvýšené riziko, při perorálním
podávání bisfosfonátu byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány žaludeční a duodenální vředy,
v některých případech závažné a s komplikacemi.

Vzhledem k tomu, že podráždění gastrointestinálního traktu mohou kromě bifosfonátů způsobit také
nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAIDs), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich
současném užívání.

Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti byla velmi vzácně hlášena v poregistračním sledování u pacientek s osteoporózou
léčených kyselinou ibandronovou (viz bod 4.8).

U pacientek s nezahojenými otevřenými lézemi měkkých tkání dutiny ústní má být zahájení léčby
nebo nového cyklu léčby odloženo.

U pacientek se souběžnými rizikovými faktory se před léčbou přípravkem Gerousia doporučuje zubní
vyšetření s případným preventivním ošetřením a zhodnocení přínosů a rizik pro danou pacientku.

Při hodnocení rizika vzniku osteonekrózy čelisti u dané pacientky mají být zohledněny následující
rizikové faktory:
- účinnost léčivého přípravku, který inhibuje kostní resorpci (vyšší riziko u vysoce účinných
přípravků), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulativní dávka bisfosfonátů
- nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření
- souběžná léčba: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a
krku
- nedostatečná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatně padnoucí zubní protéza,
předchozí zubní onemocnění, invazivní stomatochirurgické zákroky např. trhání zubů.

Lékař má všem pacientkám doporučit správnou ústní hygienu, pravidelné zubní prohlídky a okamžité
hlášení jakýchkoliv příznaků v ústní dutině, jako je kývání zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se
rány nebo výtok během léčby přípravkem Gerousia. Během léčby mají být invazivní
stomatochirurgické zákroky prováděny pouze po pečlivém zvážení a mají být prováděny s časovým
odstupem od podání přípravku Gerousia.

Plán léčby pacientek s osteonekrózou čelisti má být vytvořen v těsné spolupráci mezi ošetřujícím
lékařem a stomatologem nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí osteonekrózy čelisti. Je-li to
možné, má být zváženo dočasné vysazení přípravku Gerousia, dokud se stav nevyřeší a dokud nedojde
ke zmírnění souvisejících rizikových faktorů.


Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo
trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených
bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientek dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientek se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé
nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), a to týdny až měsíce
před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je
nutné u pacientek léčených bisfosfonáty, které utrpěly zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i
kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientek,
u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i
přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivé
pacientky.
Pacientky je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásily jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle
nebo třísla, a všechny pacientky, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné
neúplné zlomeniny femuru.

Porucha funkce ledvin
Pro nedostatek klinických zkušeností není přípravek Gerousia doporučován u pacientek s hodnotami
clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 5.2).

Intolerance galaktosy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi léčivými přípravky a potravinami
Biologická dostupnost perorálně podané kyseliny ibandronové je obecně v přítomnosti potravy
snížena. V souladu s nálezy ze studií na zvířatech interferují s absorpcí kyseliny ibandronové zvláště
výrobky obsahující vápník, včetně mléka, a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík,
železo). Pacientky tedy mají před požitím kyseliny ibandronové dodržet celonoční lačnění (alespoň hodin) a nemají přijímat potravu další hodinu po požití kyseliny ibandronové (viz bod 4.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Metabolické interakce nejsou pravděpodobné, protože kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské
jaterní izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém cytochromu P(viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné biotransformaci.

Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty

Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty
(jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí kyseliny ibandronové.
Pacientky tedy nemají užít jiný perorální léčivý přípravek alespoň 6 hodin před a 1 hodinu po požití
kyseliny ibandronové.

Kyselina acetylsalicylová a NSAIDs
Vzhledem k tomu, že podání kyseliny acetylsalicylové, nesteroidních protizánětlivých léčivých
přípravků (NSAIDs) a bisfosfonátů je spojeno s gastrointestinálním podrážděním, je třeba při
souběžném podání dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy
Při porovnávání měsíčního a denního dávkovacího režimu u více než 1500 pacientek zahrnutých do
studie BM 16549 bylo zjištěno, že po jednom roce 14 % z nich užívá blokátory histaminu (H2) nebo
inhibitory protonové pumpy a po dvou letech užívá tyto léky 18 % pacientek. V této skupině pacientek
byly účinky kyseliny ibandronové na horní část gastrointestinálního traktu při podávání dávky 150 mg
jednou měsíčně podobné jako u pacientek léčených kyselinou ibandronovou v dávce 2,5 mg jednou
denně.

U zdravých mužů-dobrovolníků a u postmenopauzálních žen vedlo intravenózní podání ranitidinu ke
zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové zhruba o 20 %, pravděpodobně v důsledku
snížené kyselosti žaludku. Protože však toto zvýšení je v mezích normální variability biologické
dostupnosti kyseliny ibandronové, není při podání přípravku Gerousia současně s H2 blokátory nebo
jinými léčivými látkami zvyšujícími pH žaludku nutná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Gerousia je určen pouze pro ženy v postmenopauze a nesmí ho užívat ženy ve fertilním
věku.
Neexistují dostatečné údaje o užívání kyseliny ibandronové u těhotných žen. Studie na potkanech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Přípravek Gerousia nemá být podáván během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech v laktaci
prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízkých hladin kyseliny ibandronové v mléce.
Přípravek Gerousia nemá být podáván během kojení.

Fertilita
Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích
s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním
podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze
předpokládat, že kyselina ibandronová nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru,
osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění, zánět oka (viz odstavec „Popis vybraných
nežádoucích účinků“ a bod 4.4).
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou artralgie a příznaky podobné chřipce. Tyto příznaky jsou
obvyklé ve spojitosti s podáním první dávky, obecně mají krátké trvání, jsou mírné nebo středně
závažné intenzity a obvykle odezní během pokračující léčby bez potřeby zvláštních opatření (viz bod
“Onemocnění podobné chřipce“).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
V tabulce 1 je uveden úplný seznam známých nežádoucích účinků. Bezpečnost perorální léčby
kyselinou ibandronovou 2,5 mg denně byla hodnocena u 1251 pacientek léčených ve 4 placebem
kontrolovaných klinických studiích, z nichž většina pacientek pocházela z pivotní tříleté studie se
zlomeninami (MF 4411).

Ve dvouleté studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou (BM 16549) byla celková bezpečnost
kyseliny ibandronové podávané v dávce 150 mg jednou měsíčně podobná jako při podávání kyseliny
ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně. Celkový podíl pacientek, u kterých se vyskytl nežádoucí
účinek, byl 22,7 % pro kyselinu ibandronovou podávanou v dávce 150 mg jednou měsíčně po jednom
roce a 25,0 % po dvou letech. Většina případů nevedla k ukončení léčby.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle databáze MedDRA podle tříd orgánových systémů a četnosti
výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou
nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se objevily u postmenopauzálních žen léčených kyselinou
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně nebo kyselinou ibandronovou 2,5 mg denně ve fázi III studií
BM 16549 a MF 4411 a po uvedení přípravku na trh.

Třída
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Exacerbace
astmatu
reakce
přecitlivělosti
anafylaktická
reakce/šok*†
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy závratě
Poruchy oka zánět oka *†
Gastrointestinální
poruchy *
ezofagitida,
gastritida,
gastroezofageální
refluxní choroba,
dyspepsie,
průjem, bolest
břicha, nauzea
ezofagitida včetně
ezofageálních
ulcerací nebo
striktur a
dysfagie,
zvracení,
flatulence
duodenitida
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka angioedém, otok
obličeje, kopřivka
Stevens-
Johnsonův
syndrom†,
erythema
multiforme†,
bulózní
dermatitida†

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
artralgie, myalgie,
muskuloskeletální
bolest, svalové
křeče,
muskuloskeletální
ztuhlost
bolest zad Atypické
subtrochanterické
a diafyzální
zlomeniny
femuru†
Osteonekróza
čelisti*†,
Osteonekróza
zevního
zvukovodu
(skupinový
nežádoucí účinek
bisfosfonátů) †
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
onemocnění
podobné chřipce*
únava
* Viz další informace níže
† Identifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Skupině pacientek s onemocněním postihujícím gastrointestinální trakt v anamnéze včetně pacientek
s peptickým vředem bez krvácení nebo hospitalizace v poslední době a včetně pacientek s dyspepsií
nebo refluxem, kterým byla aplikována příslušná medikace, byl v rámci klinické studie podáván léčivý
přípravek jednou měsíčně. U těchto pacientek nebyl nalezen žádný rozdíl v incidenci nežádoucích
účinků postihujících horní část gastrointestinálního traktu při léčebném režimu s dávkami 150 mg
jednou měsíčně oproti dávkovacímu režimu s 2,5 mg jednou denně.

Onemocnění podobné chřipce
Hlášené příznaky chřipkového typu v akutní fázi nebo symptomy zahrnovaly bolest svalů, bolest
kloubů, horečku, třesavku, únavu, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest kostí.

Osteonekróza čelisti
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti převážně u pacientek s nádorovým onemocněním léčených
přípravky, které inhibují kostní resorpci, jako je kyselina ibandronová (viz bod 4.4). Byly hlášeny
případy osteonekrózy čelisti v poregistračním sledování pro kyselinu ibandronovou.

Zánět oka
Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce jako uveitida, episkleritida
a skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny
ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok
U pacientek léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy
anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistují žádné specifické informace o léčbě v případě předávkování kyselinou ibandronovou.


Na základě známých vlastností této terapeutické skupiny může perorální předávkování vyvolat
nežádoucí reakce v oblasti horní části trávicí soustavy (např. žaludeční podráždění, dyspepsii,
ezofagitidu, gastritidu nebo vznik vředu) nebo hypokalcemii. K vyvázání kyseliny ibandronové má být
podáno mléko nebo antacida a má být zahájena symptomatická léčba všech nežádoucích reakcí.
Vzhledem k riziku podráždění jícnu nemá být vyvoláváno zvracení a pacientka má zůstat ve
vzpřímené poloze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty
ATC kód: M05BA06

Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému
přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do
premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů.
Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke
zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.
Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů.
U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani
v dávkách 5 000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím
obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se
zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách
toxického rozsahu. U pacientek v klinické studii (MF 4411) byla potvrzena účinnost podávání
kyseliny ibandronové proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním podávání kyseliny
ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s obdobím 9-10 týdnů bez podání
dávky.

Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny
vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N- telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly orálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %),
přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí
a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté
dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě
supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost a bezpečnost

Užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných
zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index, by
mělo být zváženo z důvodu identifikace žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických
zlomenin.

Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně

Denzita kostní hmoty (bone mineral density, BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné
u postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři
pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je
z hlediska zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce
2,5 mg jednou denně. Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce,
tak v konfirmační analýze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (tabulka 2).

Tabulka 2: Medián relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře,
u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární
účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.








Údaje ze studie BM 16549
po jednom roce
Údaje ze studie BM 16549
po dvou letech
Medián relativní
hodnoty změny BMD
ve srovnání se vstupní
hodnotou % [95% CI]
kyselina
ibandronová
2,5 mg
jednou denně
(N=318)
kyselina
ibandronová
150 mg
jednou měsíčně
(N=320)
kyselina
ibandronová
2,5 mg
jednou denně
(N=294)
kyselina
ibandronová
150 mg
jednou měsíčně
(N=291)
BMD bederní páteře
L2-L4
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
BMD celého
proximálního femuru
2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
BMD v krčku femuru 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]

Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře
má kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně lepší účinek než kyselina ibandronová 2,5 mg
jednou denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech léčby.

Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3 % (p=0,005) pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší
hodnotu (odpověď na léčbu), u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
k odpovědi na léčbu došlo v 84,0 % případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině
léčené kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně 93,5 % (p=0,004) pacientek a ve skupině
léčené kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4 % pacientek.

Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0 % (p<0,001)
pacientek užívajících kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek

užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru
na vstupní nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % (p<0,001) pacientek užívajících
kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo
vyšší hodnotu.

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního
femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % (p<0,001) pacientek užívajících kyselinou
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kriteria 87,1 % (p<0,001) pacientek užívajících
kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících kyselinou
ibandronovou 2,5 mg jednou denně.

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie,
tedy v měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní
změny ve srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou
měsíčně 76 % a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně 67 %. Po dvou
letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68 % ve skupině s dávkou
150 mg jednou měsíčně a 62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.
Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % (p= 0,006) pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg
jednou měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
k odpovědi na léčbu (definována jako snížení o ≥ 50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou
letech byla odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7 % (p=0,002) pacientek a ve
skupině léčené 2,5 mg denně u 65,6 % pacientek.

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová podávaná v dávce
150 mg jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin jako kyselina
ibandronová podávaná v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně

V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence
nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této
studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a 20 mg
periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním
denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve
věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do 5 SD pod
průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi
předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitamínu D
denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek.
Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně
relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt
nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno
snížení relativního rizika o 61 % (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl
zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný
náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.

Incidence klinických zlomenin obratlů byla také signifikantně snížena o 49 % (p=0,011). Výrazný
účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky
ve srovnání s placebem (p<0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI)


Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika
nové morfometrické vertebrální
fraktury
62 % (40,9, 75,1)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
9,56 % (7,5, 11,7) 4,68 % (3,2,6,2)
Snížení relativního rizika klinických
vertebrálních fraktur
49 %
(14,03, 69,49)
Incidence klinických vertebrálních
fraktur
5,33 % (3,73, 6,92) 2,75 % (1,61, 3,89)
BMD - průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,26 % (0,8, 1,7) 6,54 % (6,1, 7,0)
BMD - průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním
femuru ve 3. roce
-0,69 % (-1,0, -0,4) 3,36 % (3,0, 3,7)

Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi
obdobné jako u celé sledované populace.

Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5

Placebo
(N=587)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika
nové morfometrické vertebrální
fraktury
59 % (34,5, 74,3)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
12,54 % (9,53, 15,55) 5,36 % (3,31, 7,41)
Snížení relativního rizika klinických
vertebrálních fraktur
50 % (9,49, 71,91)
Incidence klinických vertebrálních
fraktur
6,97 % (4,67, 9,27) 3,57 % (1,89, 5,24)
BMD - průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,13 % (0,6, 1,7) 7,01 % (6,5, 7,6)
BMD - průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním
femuru ve 3. roce
-0,70 % (-1,1, -0,2) 3,59 % (3,1, 4,1)

V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF 4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost
u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3,0 v krčku proximálního femuru), kde
bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.

Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na
ostatních místech skeletu.


Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti
vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru bylo zaznamenáno zvýšení oproti vstupním hodnotám
2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.
Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 3 -
měsíců.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální
osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

Podávání přípravku Gerousia nebylo studováno v pediatrické populaci, proto nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Různé studie u zvířat i lidí prokázaly, že primární farmakologické účinky kyseliny ibandronové na
kost nejsou v přímém vztahu k jejím aktuálním plazmatickým koncentracím.

Absorpce
Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointestinálního traktu je po perorálním podání rychlá
a plazmatické koncentrace se zvyšují v závislosti na dávce až do perorální dávky 50 mg, přičemž při
dávkách nad 50 mg byl vzestup vyšší, než by odpovídalo zvýšení dávky. Maximální pozorované
plazmatické koncentrace byly dosaženy během 0,5 až 2 hodin (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a
absolutní biologická dostupnost byla okolo 0,6 %. Stupeň absorpce je porušen, je-li přípravek podán
s jídlem nebo nápojem (jiným než voda). Biologická dostupnost je při podání kyseliny ibandronové
se standardní snídaní snížena zhruba o 90 % ve srovnání s biologickou dostupností
pozorovanou u lačných osob. Žádný významný pokles biologické dostupnosti není pozorován, je-li
kyselina ibandronová podána 60 minut před prvním denním jídlem. V případě požití jídla nebo nápoje
dříve než za 60 minut po podání kyseliny ibandronové jsou sníženy jak biologická dostupnost, tak
přírůstky BMD.

Distribuce
Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže v kosti nebo je vyloučena do
moči. Konečný distribuční objem u člověka je alespoň 90 l a velikost dávky, která se dostane do kosti
je odhadována na 40-50 % cirkulující dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně
85 % - 87 % (zjištěno in vitro při terapeutických koncentracích) a tudíž potenciál pro interakce
s jinými léčivými přípravky způsobené vytěsněním z vazby je nízký.

Biotransformace
Metabolizace kyseliny ibandronové nebyla prokázána u zvířat ani lidí.

Eliminace
Absorbovaný podíl kyseliny ibandronové je odstraněn z cirkulace vychytáním v kosti (absorpce
v kosti je odhadována u postmenopauzálních žen na 40-50 %) a zbývající podíl je vyloučen
v nezměněném stavu ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové je vyloučena
v nezměněném stavu stolicí.
Rozmezí pozorovaných poločasů je široké a terminální poločas se obecně pohybuje v rozmezí 10-hodin. Vypočtené hodnoty jsou z velké části závislé na trvání studie, použité dávce a citlivosti
stanovení, proto je skutečný terminální poločas stejně jako u jiných bisfosfonátů pravděpodobně

mnohem delší. Časně dosažené plazmatické koncentrace se však rychle snižují a dosahují 10 %
vrcholových hodnot během 3 a 8 hodin po intravenózním, resp. perorálním podání.
Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí 84-160 ml/min.
Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá 50-60 % celkové
clearance a je v relaci s clearance kreatininu. Rozdíl mezi celkovou a renální clearance odráží
vychytávání přípravku kostí.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů,
které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní
lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pohlaví
Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen obdobné.

Rasa
Neexistují žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové u příslušníků
jednotlivých etnických skupin asijského a bělošského původu. U pacientek afrického původu jsou
k dispozici pouze omezená data.

Pacientky s poruchou funkce ledvin
Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientek s různým stupněm renální insuficience je přímo
úměrná clearance kreatininu.
U pacientek s mírnou nebo středně těžkou renální insuficiencí (CLcr rovna nebo vyšší 30 ml/min) není
nutná žádná úprava dávky. Tato skutečnost byla prokázána ve studii BM 16549, která zahrnovala
většinu pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Pacientky s těžkou renální insuficiencí (CLcr nižší než 30 ml/min), kteří denně dostávali 10 mg
kyseliny ibandronové v perorální formě po dobu 21 dnů, měli 2-3krát vyšší plazmatické koncentrace
než osoby s normální funkcí ledvin a celková clearance kyseliny ibandronové činila 44 ml/min. Po
intravenózním podání dávky 0,5 mg se u osob s těžkou renální insuficiencí snížila celková, renální a
nerenální clearance o 67 %, 77 %, resp. 50 %, nebyl však pozorován pokles snášenlivosti spojený se
zvýšenou expozicí. Pro nedostatečné klinické zkušenosti není kyselina ibandronová doporučována
u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2 a bod 4.4). Farmakokinetika kyseliny
ibandronové nebyla posuzována u pacientek v konečné fázi onemocnění ledvin léčených jinými
způsoby než hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandronové u těchto pacientek není známá,
proto nemá být kyselina ibandronová za těchto okolností podávána.

Pacientky s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Neexistují žádné údaje o farmakokinetice kyseliny ibandronové při podávání u pacientek s poruchou
funkce jater. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny ibandronové, která není
metabolizována, ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientek s poruchou funkce
jater není tedy úprava dávky nutná.

Starší populace (viz bod 4.2)
V multivariační analýze nebyl prokázán věk jako nezávislý faktor žádného ze sledovaných
farmakokinetických parametrů. Jediným faktorem, který je nutné vzít v úvahu, je pokles funkce ledvin
s věkem (viz bod Pacientky s poruchou funkce ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

Neexistují žádné údaje o užívání kyseliny ibandronové v těchto věkových skupinách.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxické účinky, např. známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích
dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém
použití.

Mutagenita/Kancerogenita
Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily
žádný důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita
Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové
u perorálně léčených potkanů a králíků a nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na rozvoj Fgenerace u potkanů v expozici extrapolované na alespoň třicetipětinásobek expozice u člověka.
V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze
zvýšených preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s
intravenózním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a
mg/kg/den a snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách
1,2 mg/kg/den.
Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové ve studiích reprodukční toxicity se u potkanů nelišily od
nežádoucích účinků pozorovaných u bisfosfonátů jako celé skupiny. Zahrnují snížený počet
implantačních míst, interferenci s přirozeným způsobem porodu (dystocie) a zvýšení výskytu
viscerálních variací (renal pelvis ureter syndrom).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
povidon
mikrokrystalická celulosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
krospovidon
koloidní bezvodý oxid křemičitý
glycerol-dibehenát

Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry II OY-LS-28908 bílá sestávající z:
hypromelosy
monohydrátu laktosy
oxidu titaničitého (E171)
makrogolu 4000



6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

let


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Gerousia 150 mg potahované tablety je dodáván v papírových krabičkách obsahujících
příslušný počet PA/Al/PVC blistrů s Al folií, (Al/Al blistr) obsahujících 1 nebo 3 potahované tablety.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky. Uvolnění léčiv do životního prostředí by mělo být minimalizováno.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o.
Reinerova 163 00 Praha 6 - Řepy
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/077/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2.2.Datum posledního prodloužení registrace: 3.2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.