ENZOLA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enzola 0,25 mikrogramu měkké tobolky
Enzola 1 mikrogram měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Enzola 0,25 mikrogramu měkká tobolka: Jedna měkká tobolka obsahuje 0,25 mikrogramu
alfakalcidolu.
Enzola 1 mikrogram měkká tobolka: Jedna měkká tobolka obsahuje 1 mikrogram alfakalcidolu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna měkká tobolka obsahuje 98,7 mg podzemnicového oleje (arašídový olej), 1 mg ethanolu a
10 mg sorbitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka (tobolka)

Enzola 0,25 mikrogramu: Červenohnědá, oválná, měkká želatinová tobolka obsahující světle
žlutou čirou olejovou tekutinu. Velikost je přibližně 10,4 mm × 5,6 mm.
Enzola 1 mikrogram: Bledě žlutá, oválná, měkká želatinová tobolka obsahující světle žlutou
čirou olejovou tekutinu. Velikost je přibližně 10,4 mm × 5,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Enzola je indikován u dětí starších než 4 roky, dospívajících a dospělých.

Přípravek Enzola je indikován při stavech spojených s poruchou metabolismu vápníku v důsledku
poruchy 1-α hydroxylace, jako v případě snížené funkce ledvin. Hlavními indikacemi jsou:

a) renální osteodystrofie
b) hyperparatyreóza (s onemocněním kostí)
c) hypoparatyreóza
d) pseudodeficitní (D-dependentní) křivice a osteomalácie
e) hypofosfatemická vitamin D rezistentní křivice a osteomalácie

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Iniciální dávka pro všechny indikace:
Dospělí: 0,25–0,50 mikrogramu/den
Dávkování u starších pacientů: 0,25–0,50 mikrogramu/den
Děti starší než 4 roky: 0,25–0,50 mikrogramu/den

Dávka přípravku Enzola se má následně upravit podle biochemické odpovědi, aby se předešlo
hyperkalcemii. Známky odpovědi zahrnují plazmatické hladiny vápníku (ideálně korigované na
vazbu na bílkoviny), alkalickou fosfatázu, fosfáty a kalciofosfátový součin, parathormon a také
radiografické a histologické vyšetření.

Plazmatické hladiny se mají na počátku měřit v týdenních intervalech. Denní dávka přípravku
Enzola se může zvyšovat po 0,25–0,5 mikrogramech. Po nastavení dávky se mají kontrolovat
plazmatické hladiny vápníku, fosforu a kreatininu každé 2–4 týdny.

Pokud jsou přítomné biochemické nebo radiografické známky kostního hojení (a u pacientů
s hypoparatyreózou při normálních hladinách vápníku v plazmě), dávka se obecně snižuje.
Udržovací dávky jsou obecně v rozmezí 0,25 až 1 mikrogram denně. Pokud dojde k hyperkalcemii,
má se podávání přípravku Enzola přerušit do návratu plazmatických hladin vápníku k normě (asi týden) a pak zahájit s polovinou předchozí dávky.

Počáteční dávka přípravku Enzola je podobná pro děti starší než 4 roky, dospělé a starší pacienty.
V případě, že je potřeba podat dávku v síle nižší než 0,25 mikrogramu, jsou na trhu k dispozici
přípravky v jiné lékové formě.

(a) Renální osteodystrofie:

Před a během léčby přípravkem Enzola je třeba zvážit podávání přípravků vázajících fosfáty, aby
se předešlo hyperfosfatemii. Je obzvlášť důležité provádět časté měření plazmatického vápníku
u pacientů s chronickým renálním selháním, protože dlouhodobá hyperkalcemie může zhoršovat
pokles renálních funkcí.

(b) Hyperparatyreóza:

U pacientů s primární nebo terciární hyperparatyreózou, kteří mají podstupovat odstranění
příštítných tělísek, nezhoršuje předoperační léčba přípravkem Enzola po dobu 2–3 týdny
předoperační hyperkalcemii. Pro úpravu pooperační hypokalcemie má být přípravek Enzola
podáván nadále do doby, kdy plazmatická hladina alkalické fosfatázy klesne k normě nebo dojde
k hyperkalcemii.

(c) Hypoparatyreóza:

Závažná hypokalcemie se koriguje rychleji vyššími dávkami přípravku Enzola (např. 3–mikrogramů) společně s doplňky vápníku.

(d) Pseudodeficitní (D-dependentní) křivice a osteomalácie:

K léčbě se doporučuje 0,5 až 2,0 mikrogramu/den. Alfakalcidol má být součástí léčby zahrnující
vitamin D, 25(OH) vitamin D a 1α(OH) vitamin D.


(e) Hypofosfatemická vitamin D rezistentní křivice a osteomalácie:

Velké dávky vitaminu D nebo doplňky fosfátu nejsou zcela nutné. Léčba alfakalcidolem (1 až mikrogramu/den) rychle ulevuje myopatii, pokud je přítomná, a zvyšuje retenci vápníku a fosfátu. U
některých pacientů mohou být také nutné doplňky fosfátu.

Pediatrická populace

Není určeno pro děti do 4 let. Malé děti nemusí být schopny tobolku spolknout a je třeba zvážit
alternativní lékovou formu, např. perorální kapky.

Způsob podání
Perorální podání.
Tobolka se nesmí žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy, sóju, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
Známky toxicity vitaminu D.
Hyperkalcemie, hyperfosfatemie (kromě hypoparatyreózy), hypermagnesemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Během léčby přípravkem Enzola je třeba pravidelně monitorovat sérové hladiny vápníku a fosfátu,
zejména u dětí, pacientů s poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří dostávají vysoké dávky.
Parathormon (PTH), alkalická fosfatáza, kreatinin, kalciurie (u pacientů, kteří nejsou na dialýze)
a kalciofosfátový součin (produkt) mají být sledovány, pokud je to klinicky indikováno.

Léčba vyžaduje pravidelné sledování (na začátku každý týden) hladiny vápníku a fosforu, aby bylo
možné kontrolovat vápník – vápenatý produkt.

Také kreatinin, hořčík, sérová alkalická fosfatáza mají být měřeny každé 2–4 týdny a při absenci
renální insuficience nebo kalciurie.

Sledování má být častější:
• během období do stanovení potřebné dávky;
• a když účinnost léčby vede ke snížení hladiny alkalické fosfatázy nebo k jasnému radiologickému
zlepšení: dávky potřebné k léčbě kostních poruch musí být obecně sníženy.

Enzola se má používat s opatrností u:
• pacientů léčených srdečními glykosidy nebo digitalisem, protože hyperkalcemie může
u takových pacientů vést k arytmii (viz bod 4.5).
• pacientů s nefrolitiázou.

Hyperkalcemie se může objevit u pacientů léčených přípravkem Enzola. Časné příznaky jsou:
• polyurie
• kovová chuť v ústech
• anorexie, polydipsie
• sucho v ústech, nauzea, zvracení, zácpa a průjem
• bolest svalů a kostí,
• slabost a únava,
• pocení,
• hypertenze,

• ospalost, závrať bolest hlavy

V případě sekundární hyperkalcemie po podání vitaminu D zvyšuje současné užívání srdečních
glykosidů riziko srdeční arytmie (viz bod 4.5).

Ve všech případech je třeba se vyvarovat nástupu hyperkalcemie, hyperfosfatemie a hyperkalciurie.

Dlouhodobá hyperkalcemie může zhoršit aterosklerózu a sklerózu srdeční chlopně nebo nefrolitiázu;
proto je třeba se při používání přípravku Enzola u pacientů vyvarovat dlouhodobé hyperkalcemie.
Bylo pozorováno dočasné nebo dokonce trvalé zhoršení funkce ledvin. Alfakalcidol má být používán
s opatrností u pacientů s kalcifikacemi v plicích, protože to může vést k onemocnění srdce.

Hyperkalcemie ve spojení s hyperfosfatemií zvyšuje riziko metastatických kalcifikací.
U onemocnění, kde by mohlo dojít k hyperfosfatemii, například u pacientů se sníženou funkcí ledvin,
u pacientů s renální osteodystrofií, nebo se závažnou poruchou funkce ledvin, je třeba používat látky
vázající fosfáty.

Alfakalcidol má být používán s opatrností u pacientů s granulomatózními onemocněními, jako je
sarkoidóza, kde je zvýšená citlivost k vitaminu D v důsledku zvýšené hydroxylační aktivity.

Pacienti s relativně vysokými počátečními hladinami vápníku v plazmě mohou mít autonomní
hyperparatyreózu, která často nereaguje na přípravek Enzola. Mohou být nutná další terapeutická
opatření.

Pomocné látky se známým účinkem:
Enzola obsahuje podzemnicový olej (arašídový olej) a sójový lecitin. V případě alergie na arašídy
nebo sóju, se tento léčivý přípravek nesmí užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje jako pomocnou látku také sorbitol.
Tento léčivý přípravek obsahuje malé množství ethanolu (alkohol), méně než 100 mg v jedné
tobolce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedoporučená použití
Alfakalcidol se nemá podávat souběžně s vitaminem D nebo jeho analogy a s vápníkem nebo
přípravky obsahujícími vápník kvůli možnosti vedlejších účinků a zvýšenému riziku hyperkalcemie.

Antacida a laxativa na bázi hořčíku se během léčby alfakalcidolem nemají používat kvůli zvýšenému
riziku hypermagnesemie.

Kombinace pro použití vyžadující opatrnost
Hyperkalcemie u pacientů užívajících digitalisové přípravky může vyvolat srdeční arytmie. Pacienti
užívající digitalis v kombinaci s alfakalcidolem proto mají být pečlivě sledováni.
Pacienti užívající barbituráty nebo antikonvulziva mohou vyžadovat větší dávky alfakalcidolu
k dosažení požadovaného účinku v důsledku indukce jaterních detoxifikačních enzymů.

Používejte s opatrností u pacientů léčených thiazidovými diuretiky, protože mohou mít zvýšené
riziko vzniku hyperkalcemie.

Souběžné perorální podávání sekvestrantů žlučových kyselin, jako je kolestyramin, kolestipol,
sukralfát, hydroxid hlinitý a antacida na bázi hliníku, může zhoršit střevní absorpci přípravků
obsahujících alfakalcidol podávaných perorálně. Přípravek Enzola má být podáván alespoň hodinu před nebo 4 až 6 hodin po užití sekvestrantu žlučových kyselin, aby se minimalizovalo
potenciální riziko interakce.

Použití, která je třeba vzít v úvahu
Orlistat snižuje vstřebávání vitaminu D.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:
Adekvátní údaje o používání alfakalcidolu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Při
předepisování přípravku těhotným ženám je třeba opatrnosti, protože hyperkalcemie během
těhotenství může způsobovat kongenitální poruchy u potomků.

Alfakalcidol se nemá v průběhu těhotenství užívat, pokud to není zcela nezbytné.

Kojení:
Alfakalcidol se vylučuje do mateřského mléka. Je třeba rozhodnout o ukončení kojení nebo
o zdržení se léčby přípravkem Enzola s ohledem na přínos kojení pro dítě ve srovnání s přínosem
léčby pro matku.
Kojené děti narozené matkám užívajícím alfakalcidol mají být pečlivě sledovány kvůli riziku
hyperkalcemie.

Fertilita:
Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě při použití alfakalcidolu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Enzola nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Pacient si však má být vědom toho, že se během léčby mohou objevit závratě, a je třeba to
vzít v úvahu při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Odhad frekvence nežádoucích účinků je založen na souhrnné analýze údajů z klinických studií
a spontánních hlášení.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou různé kožní reakce, jako je svědění a vyrážka,
hyperkalcemie, gastrointestinální bolest/diskomfort a hyperfosfatemie.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy selhání ledvin.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle třídy orgánového systému MedDRA a jednotlivé nežádoucí
účinky jsou uvedeny počínaje nejčastěji hlášenými. V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí
účinky uvedeny v pořadí dle snižující se závažnosti.

Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1 000 až < Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné < 1/10
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Hyperkalcemie
Hyperfosfatemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: Stav zmatenosti

Poruchy nervového systému
Méně časté: Bolest hlavy
Vzácné: Závrať
Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha a břišní diskomfort
Méně časté: Průjem
Zvracení
Zácpa
Nauzea
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka*
Pruritus
*Byly hlášené různé typy vyrážky jako je erytematózní,
makulopapulózní a pustulózní vyrážka.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Hyperkalciurie
Méně časté: Porucha funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin)
Nefrolitiáza/nefrokalcinóza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Únava/astenie/malátnost
Kalcinóza

Pediatrická populace

Pozorovaný profil bezpečnosti je podobný u dětí i dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hyperkalcemie se léčí přerušením podávání přípravku Enzola. Nadměrný příjem vitaminu D může
vést k rozvoji hyperkalcemie.
Příznaky předávkování mohou být únava, nauzea, zvracení, polyurie a bolest hlavy. Pokud dojde
k mírné hyperkalcemii, lze ji rychle upravit pouhým ukončením léčby; normalizace kalcemie trvá asi
týden.

V závažných případech hyperkalcemie musí být pacient hospitalizován na jednotce intenzivní
péče. Je třeba zavést celková podpůrná opatření. Udržujte pacienta dostatečně hydratovaného
pomocí intravenózních infuzí fyziologického roztoku (forsírovaná diuréza), měřte elektrolyty,
vápník a renální funkce. Vyhodnocujte abnormality na elektrokardiogramech, zejména u pacientů
užívajících digitalis. Specificky je třeba zvážit léčbu glukokortikoidy, kličkovými diuretiky,
bisfosfonáty, kalcitoninem a případně hemodialýzu s nízkým obsahem vápníku.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vitaminy, vitamin D a analoga. ATC kód: A11CC
Mechanismus účinku
Alfakalcidol podstupuje rychlou jaterní konverzi na 1,25-dihydroxyvitamin D3, což je
metabolit vitaminu D3, který reguluje metabolismu vápníku a fosfátu. Vzhledem k rychlé
konverzi jsou terapeutické přínosy alfa D3 (alfakalcidolu) prakticky stejné jako u 1,dihydroxyvitaminu D3. Hlavními účinky jsou zvýšení cirkulujících hladin 1,dihydroxyvitaminu D3 a tím zvýšení střevní absorpce vápníku a fosfátu, podpora kostní
mineralizace, zvýšení plazmatických hladin parathormonu a také snížení kostní resorpce s
úlevou od bolesti kostí a svalů.

Porucha 1α-hydroxylace ledvinami snižuje endogenní produkci 1,25-dihydroxyvitaminu D.
V ledvinách alfakalcidol stimuluje tubulární reabsorpci vápníku a fosforu. Porucha 1α-hydroxylace
přispívá k poruchám metabolismu minerálů, ke kterým dochází při různých onemocněních,
zahrnujících renální osteodystrofii, hypoparatyreózu a vitamin D dependentní křivici. Tyto poruchy,
které vyžadují léčbu vysokými dávkami vitaminu D, budou reagovat na malé dávky přípravku Enzola.

Farmakodynamické účinky
Opožděná odpověď a nutnost vysoké dávky vitaminu D při léčbě těchto poruch způsobuje, že je
úprava dávky obtížná. To může vést k nepředvídatelné hyperkalcemii, jejíž korekce může trvat
několik týdnů nebo měsíců. Hlavní výhoda přípravku Enzola je rychlejší nástup účinku, který
umožňuje přesnější titraci dávky. Pokud by se vyskytla náhodná hyperkalcemie, je možné ji korigovat
během několika dnů zastavením léčby.

U pacientů se selháním ledvin zvýšila dávka 1–5 mikrogramů 1α- hydroxyvitaminu D (1α-
OHD3) denně střevní absorpci vápníku a fosforu v závislosti na dávce. Tento účinek byl
pozorován během 3 dnů od zahájení podávání léku a naopak, při ukončení ustoupil během 3 dnů.

U pacientů s chronickým renálním selháním byly prokázány zvýšené hladiny vápníku v séru během
dnů od podání 1α-OHD3 v dávce 0,5– 1 mikrogram/den. Při zvýšení vápníku v séru se hladiny
PTH a alkalické fosfatázy vrátily k normě.

Farmakodynamické vlastnosti alfakalcidolu jsou podobné jako u kalcitriolu, který je prekurzorem
syntézy alfakalcidolu. Kalcitriol tedy podporuje zadržování vápníku, fosforu a hořčíku v těle, což
způsobuje zvýšení těchto iontů v plazmě. Toto zvýšení je o to důležitější, že je snížena funkce
ledvin, protože všechny tyto ionty jsou nejprve filtrovány, aby byly vyloučeny močí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Alfakalcidol se vstřebává pasivně a téměř zcela v tenkém střevě. 1α- OHD3 produkoval také
zvýšení anorganického fosfátu v plazmě v důsledku zvýšeného střevního vstřebávání a renální
tubulární reabsorpce. Tento druhý účinek je důsledkem suprese PTH prostřednictvím 1α-OHD3.
Účinek léku na vápník byl asi dvojnásobný než jeho účinek na vstřebávání fosforu.
Biotransformace
Alfakalcidol se rychle přeměňuje v játrech na 1,25-dihydroxyvitamin D. To je metabolit vitaminu D,
který reguluje metabolismu vápníku a fosfátu. Vzhledem k tomu, že je tato konverze rychlá, klinické
účinky přípravku Enzola a 1,25 dihydroxyvitaminu D jsou velmi podobné.


Eliminace
Poločas alfakalcidolu je asi 4 hodiny. Farmakologický účinek je asi 3–5 dnů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita:
Neklinická toxicita alfakalcidolu je přisuzována známému účinku vitaminu D kalcitriolu na
homeostázu vápníku, který je charakterizován hyperkalcemií, hyperkalciurií a nakonec kalcifikacemi
měkkých tkání.

Genotoxicita:
Alfakalcidol není genotoxický.

Reprodukční toxicita:
U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné specifické účinky alfakalcidolu na fertilitu
a chování potomstva. V rámci embryofetálního vývoje byla pozorována fetální toxicita
(postimplantační ztráty, nižší velikost vrhu a menší hmotnost mláďat) při dávkách dostatečně
vysokých pro způsobení toxicity u chovných samic. Vysoké dávky vitaminu D jsou
u experimentálních zvířat teratogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Náplň tobolky obsahuje:
kyselina citrónová (E330)
tokoferol-alfa-RRR (E307)
propyl-gallát (E310)
bezvodý ethanol
čištěný podzemnicový olej

Tobolka obsahuje:
želatina (E441)
glycerol (E422)
tekutý částečně dehydratovaný sorbitol (E420)

triacylglyceroly se středním řetězcem
sójový lecitin

oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172) – pouze pro sílu 0,25 mikrogramu
černý oxid železitý (E172) – pouze pro sílu 0,25 mikrogramu
žlutý oxid železitý (E172) – pouze pro sílu 1 mikrogram

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílý neprůhledný HDPE obal s bílým neprůhledným HDPE šroubovacím uzávěrem a indukční
těsnící vložkou: 30 a 50 tobolek
Bílý neprůhledný HDPE obal s bílým neprůhledným PP šroubovacím uzávěrem a indukční
těsnící vložkou: 90 a 100 tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Enzola 0,25 mikrogramu měkké tobolky: 86/133/22-C
Enzola 1 mikrogram měkké tobolky: 86/134/22-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 6.