ENOXAPARIN SODIUM LEDRAXEN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls233895/2021, sukls233897/2021, sukls233899/2021, sukls236373/2021,
sukls236374/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enoxaparin sodium Ledraxen 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Enoxaparin sodium Ledraxen 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Enoxaparin sodium Ledraxen 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Enoxaparin sodium Ledraxen 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Enoxaparin sodium Ledraxen 10 000 IU (100 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

10 000 IU/ml (100 mg/ml) injekční roztok v předplněné injekční stříkačce:

Předplněné injekční stříkačky:
000 IU (20 mg) /0,2 ml
Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje sodnou sůl enoxaparinu 2 000 IU anti-Xa aktivity
(odpovídá 20 mg) v 0,2 ml vody pro injekci.
000 IU (40 mg) /0,4 ml
Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje sodnou sůl enoxaparinu4 000 IU anti-Xa aktivity (to
odpovídá 40 mg) v 0,4 ml vody pro injekci.
000 IU (60 mg) /0,6 ml
Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje sodnou sůl enoxaparinu 6 000 IU anti-Xa aktivity
(odpovídá 60 mg) v 0,6 ml vody pro injekci.
000 IU (80 mg) /0,8 ml
Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje sodnou sůl enoxaparinu 8 000 IU anti-Xa aktivity (to
odpovídá 80 mg) v 0,8 ml vody pro injekci.
10 000 IU (100 mg) /1,0 ml
Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje sodnou sůl enoxaparinu 10 000 IU anti-Xa aktivity
(odpovídá 100 mg) v 1,0 ml vody pro injekci.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Sodná sůl enoxaparinu je biologická látka získaná alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu
získaného z prasečí střevní sliznice.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Bezbarvá nebo světle žlutá průhledná kapalina, pH roztoku je mezi 5,5 a 7,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Enoxaparin sodium Ledraxen je indikován u dospělých:
• Profylaxe venózní tromboembolické nemoci v chirurgii u pacientů se středním nebo vysokým
rizikem, zejména v ortopedické nebo všeobecné chirurgii, včetně chirurgie nádorových
onemocnění.
• Profylaxe venózní tromboembolické nemoci u interních pacientů s akutním onemocněním
(jako je akutní srdeční nedostatečnost, respirační selhání, těžké infekce nebo revmatické
onemocnění) a sníženou pohyblivostí a zvýšeným rizikem vzniku venózní tromboembolické
příhody.
• Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), mimo PE, která by mohla
vyžadovat trombolytickou léčbu nebo operaci.
• Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy.
• Akutní koronární syndrom:
- Léčba nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu
(NSTEMI) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, která se užívá perorálně;
- Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) včetně pacientů, u
kterých se plánuje konzervativní (farmakologická) léčba nebo pacientů s následnou
intervenční léčbou – perkutánní koronární intervencí (PCI).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Profylaxe venózní tromboembolické choroby v chirurgii u pacientů se středním a vysokým rizikem
Individuální riziko tromboembolie pro pacienty je možné odhadnout pomocí validovaného modelu
stratifikace rizika.
• U pacientů se středním rizikem tromboembolismu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg)
sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní (s.c.) injekce. Při chirurgických
výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl
enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před).
• U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu
minimálně 7-10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba
pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility.
• U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné
soli enoxaparinu jednou denně subkutánní (s.c.) injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před
operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např.
pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se
nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci.
o U pacientů podrobujících se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit
tromboprofylaxi až na 5 týdnů.
o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní
nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxi
až na 4 týdny.

Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů
Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. injekcí
Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient
zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE)
Sodná sůl enoxaparinu se může podávat s.c. injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg) nebo
dvakrát denně 100 IU/kg (1mg/kg).
Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a
rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u
nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou
pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentní VTE nebo
proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně.

Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii
je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními
antikoagulancii“ na konci bodu 4.2).

Prevence tvorby trombů během hemodialýzy
Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu.
U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém
cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu.
Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky na začátku dialýzy. Účinek této
dávky je obvykle dostatečný pro 4-hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových
prstenců, například při dialýze trvající déle než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až IU/kg (0,5 až 1 mg/kg)
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi
nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy.

Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu
(NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI)
• K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu 100 IU/kg
(1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační
léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace.
Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní.
• Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není
kontraindikována, s počáteční dávkou 150-300 mg (u pacientů bez předcházející léčby
kyselinou salicylovou) a udržovací dávkou 75-325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez
ohledu na strategii léčby.
• K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka
sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30mg) podaná intravenózně (i.v.) plus
dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná subkutánně (s.c.). Následně se podává dávka 100 IU/kg (mg/kg) s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z
prvních dvou dávek podaných s.c.). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako
je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není
kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té
doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl
enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým),
měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické
léčby.
o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“.
o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná
dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána subkutánně
před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu
naposledy podána subkutánně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se
podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako i.v. bolusová dávka.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Starší pacienti :
Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou
případů s poruchou funkce ledvin (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4).
K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se
počáteční i.v. bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou
dávek podaných subkutánně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,mg/kg) subkutánně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě
„Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4.

Porucha funkce jater :
U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u
nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2)
• Těžká porucha funkce ledvin
Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance
kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v
mimotělním oběhu během hemodialýzy.

Tabulka s dávkováním pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [15-30]
ml/min) :


Indikace

Dávkování
Profylaxe venózní tromboembolické choroby 2 000 IU (20 mg) s.c. jednou denně
Léčba DVT a PE 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c.
jednou denně
Prodloužená léčba DVT a PE u pacientů s
aktivním nádorovým onemocněním
100 IU/kg (1mg/kg) tělesné hmotnosti s.c.
jednou denně
Léčba nestabilní anginy a NSTEMI 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c.
jednou denně
Léčba akutního STEMI (pacienti ve věku do let)
Léčba akutního STEMI (pacienti ve věku nad let)
x 3 000 IU (30 mg) i.v. bolus plus 100 IU/kg
(1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. a potom IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. každých
24 hodin
Bez i.v. úvodního bolusu, 100 IU/kg (1 mg/kg)
tělesné hmotnosti s.c. a potom 100 IU/kg (mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. každých 24 hodin
Úprava doporučeného dávkování se nevztahuje na indikaci týkající se hemodialýzy.

Mírná a středně těžká porucha funkce ledvin
Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné pečlivé
klinické monitorování.

Způsob podání
Enoxaparin sodium Ledraxen se nesmí podávat intramuskulárně.

K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chirurgickém zákroku, k léčbě DVT a PE, k léčbě
nestabilní anginy a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu podává s.c. injekcí.
• Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, po které hned následuje s.c.
injekce.
• K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do
arteriální linky dialyzačního obvodu.

Předplněná injekční stříkačka je připravená na okamžité použití.

s.c. injekční technika:
Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou s.c.
injekcí.

Pokud používáte předplněnou injekční stříkačku, před podáním injekce z ní neodstřikujte vzduchovou
bublinu, aby se zabránilo ztrátám léku. Pokud je potřeba upravit množství léku, které se má podat,
podle tělesné hmotnosti pacienta, použijte na dosažení požadovaného množství kalibrovanou injekční
stříkačku a přebytečné množství odstraňte před podáním injekce. Uvědomte si, že v některých
případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je
potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu.

Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny.

Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní
záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy injekce je kompletně aplikována. Po podání injekce místo
podání nemasírujte.

Poznámka k předplněné injekční stříkačce s bezpečnostním systémem: Bezpečnostní systém se
aktivuje ručně na konci aplikace injekce (viz pokyny v bodu 6.6)

Pokud si pacient bude subkutánní injekci aplikovat sám, je jej potřeba upozornit, aby si velice pozorně
přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léku.

i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) :
Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje s.c.
injekce.
Pro intravenózní injekci lze použít předplněnou injekční stříkačku. Sodná sůl enoxaparinu se má
podat do i.v. linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léky. Na zabránění možností smíchání
sodné soli enoxaparinu s jinými léky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné
soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím solného roztoku nebo roztoku dextrózy na vyčištění
přístupu pro lék. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu
sodného (fyziologický roztok) (0,9 %) nebo s 5 % vodným roztokem dextrózy.

o Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg)
Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky
odstříkněte nadbytečný objem tak, aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli
enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky.

o Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo
poslední s.c. podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku
Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud
byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami před insuflací balónu.

Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na IU/ml (3 mg/ml).

K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) se doporučuje použít předplněné injekční stříkačky
obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu a infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít
fyziologický roztok (0,9 %) nebo 5 % vodný roztok dextrózy) následujícím způsobem:
Stříkačkou odeberte z infuzního vaku 30 ml roztoku a tento odebraný roztok odstraňte. Celý obsah
předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vstříkněte do vaku
ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku jemně promíchejte. Naberte požadovaný objem naředěného
roztoku do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky.

Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího
vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené
tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím.

Objem roztoku, který má být po naředění podán do i.v. linky v koncentraci 300 IU (3 mg) /ml.

Hmotnost Požadovaná dávka
30 IU/kg (0,3 mg/kg)
Objem, který má být
podán po naředění
na konečnou
koncentraci 300 IU
(3 mg) / ml
[kg] IU [mg] [ml]
45 1350 13,5 4,5
50 1500 15 5
55 1650 16,5 5,5
60 1800 18 6
65 1950 19,5 6,5
70 2100 21 7
75 2250 22,5 7,5
80 2400 24 8
85 2550 25.5 8,5
90 2700 27 9
95 2850 28,5 9,5
100 3000 30 10
105 3150 31,5 10,5
110 3300 33 11
115 3450 34.5 11,5
120 3600 36 12
125 3750 37,5 12,5
130 3900 39 13
135 4050 40,5 13,5
140 4200 42 14
145 4350 43,5 14,5
150 4500 45 15


Injekce do arteriální linky:
Injekce je podávána do arteriální linky dialyzačního obvodu pro prevenci tvorby trombu během
hemodialýzy v mimotělním oběhu.

Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antikoagulancii
o Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antagonisty vitamínu K (VKA)
Je nutné zintenzivnit klinické monitorování a laboratorní testy [protrombinový čas vyjádřený jako
International Normalized Ratio (INR)] s cílem sledovat účinek VKA.
Vzhledem k časovému intervalu, než VKA dosáhne svého maximálního účinku, léčba sodnou solí
enoxaparinu musí pokračovat v konstantní dávce tak dlouho, dokud je to nutné pro udržení INR v
požadovaném terapeutickém rozsahu v dané indikaci ve dvou po sobě jdoucích testech.
U pacientů léčených VKA je potřebné léčbu VKA ukončit a první dávku sodné soli enoxaparinu podat
tehdy, když INR poklesne pod terapeutický rozsah.

o Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a přímými perorálními antikoagulancii (DOAC)
U pacientů, kteří dostávají v současnosti sodnou sůl enoxaparinu, je potřebné ukončit tuto léčbu a začít
s užíváním DOAC od 0 do 2 hodin před časem určeným původně k podání další dávky sodné soli
enoxaparinu, dávkování DOAC se má použít tak, jak je uvedeno v jeho SPC.
U pacientů, kteří užívají v současnosti DOAC, se má první dávka sodné soli enoxaparinu podat v čase,
kdy se původně měla podat další dávka DOAC.

Podání při spinální/epidurální anestezii nebo lumbální punkci
Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo
lumbální punkce, musí být prováděno důsledné neurologické monitorování kvůli riziku neuraxiálních
hematomů (viz bod 4.4)
- Při dávkování použitém k prevenci
Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly
nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12h.
Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před
odstraněním katetru.
Pro pacienty s clearance kreatininu [15 – 30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením
časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin.
Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není
kompatibilní s neuraxiální anestezií.
- Při dávkách používaných k léčbě
Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo
katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3).
Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před
odstraněním katetru.
Pro pacienty s clearance kreatininu [15-30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením
časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin.
Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli
umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru.
Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že
se zabrání vytvoření neuroaxiálního hematomu.
Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po
spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z
vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a
rizikových faktorů konkrétního pacienta.

4.3 Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikována u pacientů s:
• hypersenzitivitou na sodnou sůl enoxaparinu nebo jeho deriváty včetně ostatních
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1;
• anamnézou heparinem indukované trombocytopenie (HIT) zprostředkované imunitou za
posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
• aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně
nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního
novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známým
výskytem varixů jícnu nebo podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s
vaskulárním aneuryzmatem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními
abnormalitami;
• spinální nebo epidurální anestezií nebo lokálně-regionální anestezií, pokud se sodná sůl
enoxaparinu použila na léčbu v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• Obecně:
Nízkomolekulární hepariny (LMWH) nelze volně zaměňovat (jednotku za jednotku) se sodnou solí
enoxaparinu. Tyto léky se liší svým výrobním postupem, molekulární hmotností, specifickou anti-Xa
aktivitou a anti-IIa aktivitou, jednotkami, dávkováním a klinickou účinností a bezpečností. Následkem
toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například antitrombinovou aktivitu,
interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý
přípravek.

• Anamnéza HIT (>100 dní)
Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za
posledních 100 dní nebo při přítomnosti cirkulujících protilátek je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let.
U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti
cirkulujících protilátek se má sodná sůl enoxaparinu používat s mimořádnou opatrností. V takovémto
případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru
přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný nebo
lepirudin).

• Monitorování počtu trombocytů
I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými
heparinem. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby
sodnou solí enoxaparinu.
Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů.
Proto se doporučuje změřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit
pravidelně v průběhu léčby.
Pokud existují klinické příznaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního
tromboembolismu, bolestivé kožní léze v místě injekce, alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu),
je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové příznaky se mohou
objevit a v takovém případě musí informovat svého lékaře.
V praxi, pokud se potvrdí signifikantní pokles počtu trombocytů (30 až 50 % z výchozí hodnoty),
léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, alternativní
neheparinovou antikoagulační léčbu.

• Krvácení
Stejně jako s jinými antikoagulancii, v kterémkoliv místě se může vyskytnout krvácení. Pokud se
vyskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační
léčbě, sodná sůl enoxaparinu se má použít s opatrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení,
jako je například:
o porucha hemostázy,
o peptický vřed v anamnéze,
o nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda,
o těžká arteriální hypertenze,
o nedávná diabetická retinopatie,
o neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon,
o souběžně podávané léky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.5).

• Laboratorní vyšetření
Při podávání v dávkách za účelem profylaxe venózní tromboembolie neovlivňuje sodná sůl
enoxaparinu signifikantně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv
na agregaci trombocytů ani neovlivňuje významně vazbu fibrinogenu na trombocyty.
Při použití vyšších dávek se může vyskytnout prodloužení aktivovaného parciálního
tromboplastinového času (APTT) či aktivovaného času koagulace (ACT). Toto prodloužení a zvýšený
antitrombotický účinek však nejsou v lineárním vztahu, a proto nejsou vhodné k monitoraci aktivity
sodné soli enoxaparinu.

• Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce
Spinální/epidurální anestezie se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v
terapeutických dávkách (viz bod 4.3).
Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci
byly hlášeny případy neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí.
Tyto případy jsou výjimečné při dávce 4 000 anti-Xa IU (40 mg) subkutánně 1 x denně či nižší. Riziko
může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití pooperačních epidurálních
katetrů nebo při současném podávání přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAID,
opakovaných epidurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo
se spinální deformitou.

Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a epidurální/spinální anestezie nebo analgezie nebo
spinální punkce, je potřebné vzít v úvahu farmakokinetický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod
5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkci je nejvhodnější provést v době, kdy je
antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně nízké
antikoagulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i další okolnosti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá
déle (viz bod 4.2).

Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo
analgezie, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se zaznamenaly veškeré
známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře,
senzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva
nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby ihned informovali svého lékaře, pokud
zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě podezření na příznaky hematomu
v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní
dekomprese, i přesto, že tato léčba nemusí zabránit nebo zvrátit neurologické následky.

• Nekróza kůže / kožní vaskulitida
Při LMWH byla hlášena nekróza kůže a kožní vaskulitida. V takových případech je třeba okamžitě
léčbu ukončit.

• Perkutánní koronární revaskularizace
Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během
léčby nestabilní anginy pectoris, NSTEMI a akutní STEMI důsledně dodržujte doporučené intervaly
mezi dávkami sodné soli enoxaparinu. Je to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V
případě použití uzavírajícího zařízení může být shunt odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální
kompresní metoda, shunt by měl být odstraněn za 6 hodin po posledním i.v./s.c. podání sodné soli
enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být
podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění shuntu. V místě výkonu mají být sledovány známky
krvácení či vytváření hematomu.

• Akutní infekční endokarditida
U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku
krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba
udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika.

• Umělá srdeční mechanická chlopeň
Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem
tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní,
kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé
případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a
nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly
těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu.

• Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní
Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem
tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou
mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát
denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo u 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které
zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s
umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu,
zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční
chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie.

• Starší pacienti
Při podávání profylaktických dávek nebyla pozorována zvýšená tendence ke krvácení.
Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli
enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické
sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.a 5.2).

• Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se
zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se
zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu
se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu během dialýzy.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně
vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických
dávkovacích režimů (viz bod 4.2).
Pacientům se středně těžkou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

• Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to
kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není
spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2).

• Nízká hmotnost
Pacienti s nízkou hmotností (ženy <45 kg, muži <57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek
sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to
může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz
bod 5.2).

• Obézní pacienti
Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolismu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u
obézních pacientů (BMI> 30 kg/m2) nebyla úplně stanovena a neexistuje konsenzus, pokud jde o
úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolismu.

• Hyperkalemie
Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod
4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitem, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou
acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je
potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů.

• Sledovatelnost léku
Nízkomolekulární hepariny (LMWHs) jsou biologická léčiva. Zdravotnickým pracovníkům se
doporučuje zaznamenat obchodní název a číslo šarže podaného léku do zdravotního záznamu pacienta
s cílem zlepšit sledovatelnost LMWH.

• Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)
V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o
známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky
těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedoporučované lékové kombinace
• Léky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.4)
Před začátkem terapie sodnou solí enoxaparinu se doporučuje přerušit léčbu některými léky
ovlivňujícími hemostázu, pokud nejsou striktně indikované. Pokud je kombinované použití
indikované, je nezbytné při používání sodné soli enoxaparinu pečlivé příslušné klinické a laboratorní
monitorování. K takovým léčivům patří:
- systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně
ketorolaku,
- jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a
antikoagulancia (viz bod 4.2).

Lékové kombinace vyžadující opatrnost
S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky:
• Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou :
- inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako
antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty
glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,
- dextran 40,
- systémové glukokortikoidy.

• Léky zvyšující hladinu draslíku :
Léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při
pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím
trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace.
Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také
ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální.
Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou
nezbytnost jejího použití.

Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat,
pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace, a upozornit je na riziko krvácení. Podle
celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo
osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo
pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4).

Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu
(viz bod 4.4).

Kojení
Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U
potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká.
Perorální absorpce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. Enoxaparin sodium Ledraxen se může
používat během kojení.

Fertilita
Neexistují klinické údaje související se sodnou solí enoxaparinu týkající se fertility. Studie na
zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Sodná sůl enoxaparinu byla hodnocena u více než 15 000 pacientů, kteří ji dostávali v klinických
studiích. Studie zahrnovaly: 1776 případů profylaxe hluboké žilní trombózy po ortopedické nebo
břišní operaci u pacientů s rizikem tromboembolických komplikací, 1169 případů profylaxe hluboké
žilní trombózy u akutních pacientů se závažně omezenou mobilitou, 559 případů léčby hluboké žilní
trombózy s plicní embolií nebo bez plicní embolie, 1578 případů léčby nestabilní anginy a non-Q
infarktu myokardu a 10176 případů léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI).

Režim podávání sodné soli enoxaparinu v těchto klinických studiích byl různý v závislosti na
indikacích. Dávka sodné soli enoxaparinu v profylaxi hluboké žilní trombózy po operaci nebo u
akutních pacientů se závažným omezením mobility byla 4 000 IU (40 mg) subkutánně jednou denně.
Při léčbě hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s plicní embolií (zkr. PE) nebo bez
plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánně každých 12 hodin, nebo
dávku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) subkutánně jednou denně. V klinických studiích léčby nestabilní anginy
a non-Q infarktu myokardu byly podávány dávky 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánně každých 12 hodin
a v klinické studii léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné
soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg/kg) subkutánně
každých 12 hodin.

V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, trombocytopenie a
trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucích účinků“ níže).

V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP) (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků

Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hlášené po uvedení léku
na trh (* znamená reakce ze zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost
výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí
klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému
• časté: krvácení, hemoragická anemie*, trombocytopenie, trombocytóza
• vzácné: eozinofilie*, případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla
trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního systému
• časté: alergická reakce
• vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku*

Poruchy nervového systému
• časté: bolest hlavy*

Cévní poruchy
• vzácné: spinální hematom* (nebo neuroaxiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé
stupně neurologického poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4)

Poruchy jater a žlučových cest
• velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz> 3-násobek horní hranice
normálu)
• méně časté: hepatocelulární poškození jater*
• vzácné: cholestatické poškození jater*

Poruchy kůže a podkožní tkáně
• časté: kopřivka, pruritus, erytém
• méně časté: bulózní dermatitida
• vzácné: alopecie*, kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu
injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé).
Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu).
Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu.
• frekvencí není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)

Poruchy kosterní a svalové soustavy a pojivové tkáně
• vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
• časté: hematom v místě injekce, bolest v místě injekce, jiné reakce v místě injekce (jako je
edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce)
• méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě injekce

Vyšetření
• vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5)

Výpis vybraných nežádoucích účinků
Krvácení
Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto
případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo
významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo
transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo
vždy považováno za velké.
Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových
faktorů, jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léků
ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5).

Třídy
orgánových
systémů
Profylaxe
u
chirurgických
pacientů
Profylaxe
u
nechirurgický
ch pacientů
Léčba
pacientů
s DVT s nebo
bez PE
Prodloužená
léčba DVT a
PE u pacientů
s aktivním
nádorovým
onemocněním
Léčba
pacientů
s nestabilní
anginou a
non-Q MI
Léčba
pacientů
s akutním
STEMI
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Velmi časté:
krvácenía
Vzácné:
retroperiton
eální
krvácení
Časté:
krvácenía
Velmi časté:
krvácenía
Méně časté:
intrakraniál
ní krvácení
retroperiton
eální
krvácení
Častéb:
krvácení
Časté:
krvácenía
Vzácné:
retroperiton
eální
krvácení
Časté:
krvácenía
Méně časté:
intrakraniál
ní krvácení
retroperiton
eální
krvácení
a: jako je hematom, ekchymóza jinde než v místě injekce, hematom v místě injekce, hematurie,
epistaxe a gastrointestinální krvácení.

Trombocytopenie a trombocytóza

Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba
pacientů
Prodloužená
léčba DVT a
PE u
Léčba
pacientů
Léčba
pacientů
s akutním
orgánových
systémů
MedDRA
u
chirurgických
pacientů
u
nechirurgický
ch pacientů
s DVT s nebo
bez PE
pacientů s
aktivním
nádorovým
onemocnění
m
s nestabilní
anginou a
non-Q MI
STEMI
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Velmi časté:
trombocytóz
ac
Časté:
trombocytop
enie
Méně časté:
trombocytop
enie
Velmi časté:
trombocytóz
ac
Časté:
trombocytop
enie
Není známo:
trombocytop
enie
Méně časté:
trombocytop
enie
Časté:
trombocytóz
ac
trombocytop
e-nie
Velmi
vzácné:
imunoalergi
cká
trombocytop
enie
c: vzestup krevních destiček> 400 x 109/l

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u dětí nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
Náhodné předávkování sodnou solí enoxaparinu po intravenózním, mimotělním či subkutánním
podání může vést ke krvácivým komplikacím. Po perorálním podání, dokonce i vysokých dávek, není
pravděpodobné, že by se sodná sůl enoxaparinu absorbovala.

Léčba
Antikoagulační efekt může být z velké části neutralizován pomalým intravenózním podáním
protaminu. Dávka protaminu závisí na podané dávce sodné soli enoxaparinu, přičemž 1 mg protaminu
neutralizuje antikoagulační účinek 100 anti-Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu, pokud byla sodná
sůl enoxaparinu podána během 8 předchozích hodin. Jestliže byla sodná sůl enoxaparinu podána před
více než 8 hodinami nebo je nutná druhá dávka protaminu, aplikuje se infuze 0,5 mg protaminu na anti-Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu (viz informace pro užití pro protaminové soli). Po uplynutí
12 hodin od injekce sodné soli enoxaparinu se už podání protaminu nedoporučuje. Nicméně ani
vysokými dávkami protaminu není nikdy úplně neutralizován anti-Xa účinek sodné soli enoxaparinu
(maximálně kolem 60 %) (viz souhrny údajů o přípravcích, obsahujících soli protaminu).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotikum, heparinová skupina, ATC kód: B01A B05.

Enoxaparin sodium Ledraxen je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“).
Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv.

Farmakodynamické účinky
Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně
4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standardního
heparinu. Léčivo je sodná sůl.

Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo
antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou
zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům.

Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další
antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIII –
dependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního
inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von
Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory
přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu.
V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem,
aPTT se může prodloužit o 1,5-2,2násobek konkrétního času při maximu účinku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací
• Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci
Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe u pacientů podrobujících se operaci s náhradou
kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo
během hospitalizace na začátku subkutánně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, byli po
propuštění randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně subkutánně,
anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky
významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání se skupinou s placebem. Nebyla
hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení.

Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

sodná sůl enoxaparinu 000 IU (40 mg) jednou
denně s.c. n (%)
placebo jednou denně
s.c. n (%)
Všichni pacienti léčeni
prodlouženou profylaxí
90 (100) 89 (100)
celkové VTE 6 (6,6) 18 (20,2)
celkové DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)
proximální DVT (%) 5 (5,6)# 7 (8,8)
*p hodnota oproti placebu =0,008
#p hodnota oproti placebu =0,537

V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 pacientů bez VTE onemocnění, kteří se podrobili operaci s
náhradou kyčelního kloubu, léčeni během hospitalizace na začátku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU
(40 mg) s.c., po propuštění byli léčeni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou denně s.c. nebo
placebem (n=131) po dobu tří týdnů. Podobně jako v první studii byl výskyt VTE během prodloužené
profylaxe statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s placebem, a
to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16%] oproti placebu 45 [34,4%]; p=0,001) i pro
DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4%]; p=<0,001). Pokud jde o velké
krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem.

• Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci

Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a
jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se
podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou
sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě
sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi
25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli
poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu
rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané
trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního
tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8)
ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8 % vs. 5,5 %
(n=23 vs 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo
sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly.

Profylaxe venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se
očekává omezení mobility
Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl
enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. s placebem v profylaxi DVT
u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního onemocnění (definovaného jako
vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie zahrnovala pacienty se srdečním selháním
(NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační
insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE
rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální
léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání).
Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po
dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně
s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje
týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

sodná sůl
enoxaparinu 000 IU (20 mg)
jednou denně s.c.
n (%)
sodná sůl
enoxaparinu 000 IU (40 mg)
jednou denně s.c.
n (%)
placebo
n (%)
všichni léčení
interní pacienti
během akutního
onemocnění
287 (100) 291(100) 288 (100)
celkové VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)
celkové DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
proximální DVT
(%)
13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)
VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z
důvodu tromboembolie
* p hodnota oproti placebu = 0,0002

Přibližně 3 měsíce po zařazení zůstával výskyt VTE statisticky významně nižší ve skupině léčené
sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) v porovnání se skupinou léčených placebem. Výskyt
krvácení celkově byl 8,6 % a výskyt velkého krvácení 1,1 % ve skupině placeba, 11,7 % a 0,3 % ve
skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve skupině se sodnou solí
enoxaparinu 4 000 IU (40 mg).

Léčba hluboké žilní trombózy s plicní embolií nebo bez ní
V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s
plicní embolií nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu
150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých
12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze
(podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund). Celkově bylo ve studii randomizováno pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla
upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se začátkem v průběhu hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby heparinem a pokračování
během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standardní léčba heparinem se podávala minimálně 5 dní,
do dosažení cílové hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly
rovnocenné jako standardní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního
tromboembolismu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

sodná sůl
enoxaparinu
150 IU/kg (1,mg/kg) jednou
denně s.c. n (%)
sodná sůl
enoxaparinu
100 IU/kg (mg/kg) dvakrát
denně s.c. n (%)
heparin aPTT
upravovaný i.v.
léčbou n (%)
všichni léčení
pacienti s DVT s
PE nebo bez něj
298 (100) 312 (100) 290 (100)
celkové VTE
(%)
13 (4,4) * 9 (2,9) * 12 (4,1)

• • jen DVT
(%)

11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)

• •
proximální DVT
(%)

(3,0) 6 (1,9) 7 (2,4)

• • PE (%)

(0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)
VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE)
*interval spolehlivosti 95 % pro rozdíly v léčbě celkové VTE byly:
- sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5)
- sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).


Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg)
jednou denně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1mg/kg) dvakrát denně a
2,1 % ve skupině s heparinem.



Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST
V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris
nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině
dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď s.c. injekci sodné soli
enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v. nefrakcionovaný heparin
upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do
klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být
sledování po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně
snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 %
(redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po
30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %).
Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že krvácení v místě vpichu
subkutánní injekce bylo častější.



Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu
V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu
randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu
bolusovou i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce IU/kg (1 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce IU/kg (1 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle
apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu
minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se
závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné
soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu
maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve).
4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou
podpůrnou léčbu zaslepenými léky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela
být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanovený v
předcházejících studiích, tj. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do
insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu,
pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin.
Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt
primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině
s nefrakcionovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou
solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelích účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce
relativního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakcionovaným heparinem
(p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových
podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího
infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby studijním lékem. Zjistil se statisticky
významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem u
pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23%
redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce
relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt
nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně
nižší (p <0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %),
to představuje 17 % redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého
krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p <0,0001) ve skupině se sodnou solí
enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení
byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem).
Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se
zachoval po dobu 12 měsíců.

Porucha funkce jater
Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u pacientů s
cirhózou (Child-Pugh třída B-C) zdá být v prevenci trombózy portální žíly bezpečné a účinné. Je třeba
podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je
potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4) a u pacientů s
cirhózou (Child-Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního stanovení dávky
neuskutečnily.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika
Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému
průběhu plazmatické anti-Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo
opakovaném subkutánním a po jednorázovém intravenózním podání.
Kvantitativní stanovení anti-Xa a anti-IIa farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými
amidolytickými metodami.



Absorpce
Absolutní biologická dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je na základě
anti-Xa aktivity blízká 100 %.

Mohou se použít různé dávky, formy a dávkovací režimy.
Průměrné maximální plazmatické anti-Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci
a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1 a 1,3 IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 2000 IU, IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí.

Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (mg/kg) podaná subkutánně každých 12 hodin, poskytuje počáteční vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,IU/ml (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného
stavu se dosahuje druhý den léčby.

Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou
denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 %
vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg)
dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po
jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické
hladiny 0,52 IU/ml.

Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100-200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické
parametry u zdravých dobrovolníků.
Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky
lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném s.c.
podávání se akumulace nezjistila

Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita.
Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a
dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně.

Distribuce
Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu
krve.

Biotransformace
Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na
složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností.

Eliminace
Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí
0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze.
Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém
subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu.
Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální
exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky.

Speciální skupiny pacientů
Starší pacienti
Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při
normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se
renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli
enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2).


Porucha funkce jater
Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU
(40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti
poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu
hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater.

Porucha funkce ledvin
Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu
ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po
opakovaném s.c. podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v
rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné
až závažné (clearance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů
trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po
opakovaném podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně s.c. signifikantně zvýšena (v průměru o
65 %) (viz body 4.4 a 4.2).

Hemodialýza
Po jednorázovém i.v. podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla
dvakrát vyšší než u kontrolované populace.

Tělesná hmotnost
V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u
obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 anti-
Xa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti
kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není
zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance.

Při podání jednotlivé dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) s.c. bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti
pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 %
vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné
farmakokinetické interakce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 13týdenní studii toxicity, kde se podávala s.c. sodná sůl enoxaparinu potkanům a psům v dávce mg/kg/den a v 26týdenní studii toxicity, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu s.c. a i.v. potkanům a
opicím v dávkách 10 mg/kg/den se jiné nežádoucí účinky sodné soli enoxaparinu kromě
antikoagulačního účinku neprokázaly.

Následující testy neprokázaly mutagenní účinky sodné soli enoxaparinu: Amesův test in-vitro,
progresivní mutační test na buňkách myších lymfomů in-vitro, humánní lymfocytový test
chromozomových aberací na kostní dřeni potkanů.

Studie vykonané u gravidních samic potkanů a králíků s dávkami sodné soli enoxaparinu do
30mg/kg/den neprokázaly žádné teratogenní účinky ani fetotoxicitu. Po s.c. podání dávky nižší než mg/kg/den neměla sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na reprodukční schopnosti potkaních
samců a samic.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

Subkutánní injekce
Nemíchat s ostatními léky.

Intravenózní injekce (bolus) (jen pro indikaci akutní STEMI) :
Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného
(fyziologický roztok) (0,9 %) nebo s 5 % vodným roztokem dextrózy (viz bod 4.2).

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Rekonstituovaný přípravek má být použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Neuchovávejte v mrazničce.
Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý léčivý přípravek
zlikvidujte.

6.5 Druh obalu a obsah balení

000 IU (20 mg)/0,2 ml injekčního roztoku:
0,2 ml roztoku ve válci injekční stříkačky, vyrobeném z čirého, bezbarvého, neutrálního skla třídy I s
fixní jehlou a krytem jehly uzavřeným bromobutylovou pryžovou zátkou a fialovou propylénovou
pístovou tyčinkou (s bezpečnostním systémem nebo bez něj).
Balení po 1, 2, 6, 10, 20 nebo 50 předplněných injekčních stříkačkách.

000 IU (40 mg)/0,4 ml injekčního roztoku:
0,4 ml roztoku ve válci injekční stříkačky, vyrobeném z čirého, bezbarvého, neutrálního skla třídy I s
fixní jehlou a krytem jehly uzavřeným bromobutylovou pryžovou zátkou a žlutou propylénovou
pístovou tyčinkou (s bezpečnostním systémem nebo bez něj).
Balení po 1, 2, 6, 10, 20, 30 nebo 50 předplněných injekčních stříkačkách.

000 IU (60 mg)/0,6 ml injekčního roztoku:
0,6 ml roztoku v kalibrovaném válci injekční stříkačky, vyrobeném z čirého, bezbarvého, neutrálního
skla třídy I s fixní jehlou a krytem jehly uzavřeným bromobutylovou pryžovou zátkou a oranžovou
propylénovou pístovou tyčinkou (s bezpečnostním systémem nebo bez něj).
Balení po 1, 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 nebo 50 předplněných injekčních stříkačkách.

000 IU (80 mg)/0,8 ml injekčního roztoku:
0,8 ml roztoku v kalibrovaném válci injekční stříkačky, vyrobeném z čirého, bezbarvého, neutrálního
skla třídy I s fixní jehlou a krytem jehly uzavřeným bromobutylovou pryžovou zátkou a hnědou
propylénovou pístovou tyčinkou (s bezpečnostním systémem nebo bez něj).
Balení po 1, 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 nebo 50 předplněných injekčních stříkačkách.

10 000 IU (100 mg)/1 ml injekčního roztoku:
ml roztoku v kalibrovaném válci injekční stříkačky, vyrobeném z čirého, bezbarvého, neutrálního
skla třídy I s fixní jehlou a krytem jehly a uzávěrem jehly uzavřeným bromobutylovou pryžovou
zátkou a šedivou propylénovou pístovou tyčinkou (s bezpečnostním systémem nebo bez něj).
Balení po 1, 2, 6, 10, 12, 20, 24 nebo 30 předplněných injekčních stříkačkách.

Injekční stříkačky o objemu 0,2 ml a 0,4 ml nejsou kalibrované.
Injekční stříkačky o objemu 0,6 ml, 0,8 ml a 1 ml jsou kalibrované.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

POKYNY PRO PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČCE
Správné používání injekčních stříkaček je nezbytné ke snížení rizika bolesti a vzniku modřin v místě
vpichu. Dbejte na dodržování pokynů.

Pokyny pro stříkačky bez bezpečnostního systému

• Příprava místa vpichu:
Před podáním injekce si umyjte a osušte ruce. Pomocí vatového tamponu očistěte (bez tření) místo
vybrané pro podání injekce.
Pro každou injekci zvolte jiné místo na břichu.

• Sejměte ochranný kryt z jehly.
Na konci jehly se může objevit kapka. V takovém případě odstraňte kapku před injekcí poklepáním na
tělo stříkačky (jehlou směrem dolů).


• Podejte injekci:
Předplněná injekční stříkačka je připravena k okamžitému použití. Vyberte oblast na pravé nebo levé
straně břicha, nejméně 5 cm od pupku a směrem k bokům. Držte injekční stříkačku tak, aby jehla
směřovala dolů (svisle pod úhlem 90 º), do kožní řasy sevřené mezi palcem a ukazovákem osoby
aplikující injekci. Kožní řasu je nutné držet po celou dobu vpichu.



• Stříkačku ihned vyhoďte do příslušného kontejneru.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Pokyny pro stříkačky s bezpečnostním systémem

• Příprava místa vpichu:
Před podáním injekce si umyjte a osušte ruce. Pomocí vatového tamponu očistěte (bez tření) místo
vybrané pro podání injekce.
Pro každou injekci zvolte jiné místo na břichu.

• Nejprve ohněte bezpečnostní obal směrem do strany přibližně o 90 stupňů. Důležité: kryt
neodstraňujte před ohnutím bezpečnostního obalu.



• Sejměte ochranný kryt z jehly.
Na konci jehly se může objevit kapka. V takovém případě odstraňte kapku před injekcí poklepáním na
tělo stříkačky (jehlou směrem dolů).




• Podejte injekci:
Předplněná injekční stříkačka je připravena k okamžitému použití. Vyberte oblast na pravé nebo levé
straně břicha, nejméně 5 cm od pupku a směrem k bokům. Držte injekční stříkačku tak, aby jehla
směřovala dolů (svisle pod úhlem 90 º), do kožní řasy sevřené mezi palcem a ukazovákem osoby
aplikující injekci. Kožní řasu je nutné držet po celou dobu vpichu.





• Nasaďte bezpečnostní obal jehly:
Jednou rukou položte bezpečnostní obal na pevný, stabilní povrch. Důležité: K vložení jehly do
bezpečnostního obalu nepoužívejte prst. Poté zatlačte na bezpečnostní obal. Ohýbejte bezpečnostní
obal, dokud jehla slyšitelně nezacvakne do plastové části.



• Injekční stříkačku s pevně uzavřenou jehlou vyhoďte do nejbližšího kontejneru na ostrý
odpad.


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Venipharm
4, Bureaux de la Colline
92210 Saint-Cloud
FRANCIE
+33 1 47 11 04 venipharm@venipharm.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Enoxaparin sodium Ledraxen 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml injekční roztok v předplněné injekční
stříkačce: 16/372/21-C
Enoxaparin sodium Ledraxen 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční
stříkačce: 16/371/21-C
Enoxaparin sodium Ledraxen 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční
stříkačce: 16/366/21-C
Enoxaparin sodium Ledraxen 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční
stříkačce: 16/365/21-C
Enoxaparin sodium Ledraxen 10 000 IU (100 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné injekční
stříkačce: 16/364/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 12.
Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 12.