EMBESIN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Embesin 40 IU/2 ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna ampulka se 2 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje argipressini acetas odpovídající argipressinum
40 IU (rovnající se 133 mikrogramům).
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje argipressini acetas odpovídající argipressinum 20 IU
(rovnající se 66,5 mikrogramům).

Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml obsahuje méně než 23 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Roztok je čirý, bezbarvý a bez viditelných částic s pH 2,5 - 4,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Embesin je indikován k léčbě katecholamin refrakterní hypotenze při septickém šoku u pacientů starších let. Ke katecholamin refrakterní hypotenzi dochází, jestliže i přes adekvátní objemovou substituci a aplikaci
katecholaminů nelze stabilizovat střední arteriální krevní tlak na cílové hodnoty (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání
Terapii s argipresinem se upřednostňuje zahájit během prvních šesti hodin po nástupu septického šoku
u pacientů s katecholamin refrakterní hypotenzí nebo během 3 hodin od nástupu u pacientů s vysokými
dávkami katecholaminů (viz bod 5.1). Argipresin má být podáván kontinuální intravenózní infuzí o rychlosti
0,01 IU za minutu pomocí perfusoru / pumpy s motorkem. V závislosti na klinické odpovědi může být dávka
zvýšena každých 15 - 20 minut až na 0,03 IU za minutu. U pacientů v intenzivní péči je obvyklý cílový krevní
tlak 65 - 75 mmHg. Argipresin se má používat pouze jako doplněk ke konvenční vazopresorické terapii
s katecholaminy. Dávky vyšší než 0,03 IU za minutu mají být aplikovány pouze v nouzových případech,
protože mohou způsobit nekrózu střev a kůže a zvyšovat riziko zástavy srdce (viz bod 4.4). Doba léčby má být
zvolena podle individuálního klinického obrazu, ale ideálně má být nejméně 48 hodin. Léčba argipresinem
nesmí být náhle přerušena, ale má být ukončována postupně podle klinického průběhu stavu pacienta. Celkové
trvání léčby argipresinem záleží na uvážení odpovědného lékaře.

Dávkování
Rychlost infuze podle doporučených dávek:
Dávka Embesinu / min Dávka Embesinu / hodina Rychlost infuze
0,01 IU 0,6 IU 0,75 ml / hodinu
0,02 IU 1,2 IU 1,50 ml / hodinu
0,03 IU 1,8 IU 2,25 ml / hodinu

Pediatrická populace

Argipresin se používá k léčbě vazodilatačního šoku u dětí a kojenců na jednotkách intenzivní péče a během
chirurgického zákroku. Vzhledem k tomu, že argipresin ve srovnání se standardní léčbou nevedl ke zlepšení
přežití a prokázal vyšší míru nežádoucích účinků, jeho použití u dětí a kojenců se nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento přípravek se nesmí zaměňovat s jinými léčivými přípravky obsahujícími argipresin s odlišným
vyjádřením síly (například „Pressor Units“ PU).

Argipresin nesmí být podáván jako bolus při léčbě katecholamin refrakterního šoku.

Argipresin může být podáván pouze pod přísným a kontinuálním sledováním hemodynamických a orgánově
specifických parametrů.

Terapie s argipresinem má být zahájena pouze tehdy, pokud nemůže být udržován dostatečný perfúzní tlak, a
to i přes dostatečnou substituci objemu a aplikaci katecholaminergních vazopresorů.

Argipresin má být používán se zvláštní opatrností u pacientů se srdečním nebo cévním onemocněním. Bylo
hlášeno, že aplikace vysokých dávek argipresinu pro jiné indikace způsobuje ischemii myokardu a střeva,
infarkt myokardu a střeva a sníženou perfuzi končetin.

Argipresin může ve vzácných případech způsobit intoxikaci vodou. Je třeba včas rozeznat prvotní příznaky
jako ospalost, letargie a bolesti hlavy, aby se zabránilo terminálnímu komatu a křečím.
Argipresin má být používán opatrně při epilepsii, migréně, astmatu, srdečním selhání nebo jakémkoli stavu,
kdy rychlý nárůst extracelulární vody může způsobit ohrožení již přetíženého systému.

U pediatrické populace nebylo prokázáno, že přínosy převažují nad riziky. Použití argipresinu v této indikaci
u dětí a novorozenců se nedoporučuje (viz bod 5.1).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na ml, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné použití karbamazepinu, chlorpropamidu, klofibrátu, močoviny, fludrokortizonu nebo tricyklických
antidepresiv může potencovat antidiuretický účinek argipresinu.

Souběžné použití demeklocyklinu, norepinefrinu, lithia, heparinu nebo alkoholu může snížit antidiuretický
účinek argipresinu.

Furosemid zvyšuje osmolální clearance a snižuje močovou clearance vazopresinu. Protože plazmatické
hladiny vazopresinu zůstávají nezměněny, klinický význam této interakce je nízký.

Gangliové blokátory mohou způsobit zřetelné zvýšení citlivosti na presorický účinek argipresinu.

Jak tolvaptan tak argipresin mohou snížit své individuální diuretické nebo antidiuretické účinky.
Přípravky zvyšující krevní tlak mohou potencovat zvýšení krevního tlaku indukované argipresinem.

Léky snižující krevní tlak mohou snížit zvýšení krevního tlaku indukované argipresinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie reprodukce na zvířatech s argipresinem nebyly provedeny. Ve studiích reprodukční toxicity
s příbuznými látkami byly pozorovány potraty a malformace. Argipresin může v průběhu těhotenství způsobit
kontrakci dělohy, zvýšit intrauterinní tlak a může snížit perfuzi dělohy. Argipresin nemá být užíván během
těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení
Není známo, zda argipresin prochází do mateřského mléka a postihuje dítě. Argipresin má být podáván
s opatrností u kojících pacientek.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Níže uvedené nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně spojené s podáváním argipresinu
byly hlášeny u 1 588 pacientů trpících hypotenzí při septickém šoku, z nichž 909 pacientů bylo zařazených
v kontrolovaných klinických studiích.
Nejčastější závažné nežádoucí účinky (incidence pod 10 %) byly: Život ohrožující arytmie, mezenterická
ischemie, ischemie prstů a akutní ischemie myokardu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Embesin, jsou shrnuty níže a jsou
uvedeny podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence.
Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1 000 až <1/100)
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třída orgánových
systémů MedDRA
(SOC)
Frekvence nežádoucích reakcí
Poruchy metabolismu a
výživy
Méně časté: hyponatremie
Není známo: intoxikace vodou, diabetes insipidus po přerušení léčby
Poruchy nervového
systému
Méně časté: třes, vertigo, bolest hlavy
Srdeční poruchy Časté: arytmie, angina pectoris, ischemie myokardu
Méně časté: snížený srdeční výkon, život ohrožující arytmie, srdeční zástava
Cévní poruchy Časté: periferní vazokonstrikce, nekróza, periorální bledost
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Méně časté: bronchiální konstrikce
Gastrointestinální
poruchy
Časté: břišní křeče, střevní ischemie
Méně časté: nauzea, zvracení, plynatost, nekróza střev
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté: kožní nekróza, ischemie prstů**
Méně časté: pocení, kopřivka

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Vzácné: anafylaxe (zástava srdce a / nebo šok) byla pozorována krátce po
injekci argipresinu
Vyšetření Méně časté: ve dvou klinických studiích došlo u několika pacientů
s vazodilatačním šokem během léčby argipresinem ke zvýšení hladin
bilirubinu a transamináz v plazmě a snížení počtu trombocytů
** Ischemie prstů může u jednotlivých pacientů vyžadovat chirurgický zákrok.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud dojde k intoxikaci vodou, nesmí být podávány žádné tekutiny a léčba argipresinem může být dočasně
přerušena, dokud se neobjeví polyurie. V těžkých případech může být provedena osmotická diuréza za použití
mannitolu, hypertonické glukózy, močoviny s furosemidem nebo bez furosemidu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vazopresin a analoga, ATC kód: H01BA
Mechanismus účinku
Argipresin (arginin vazopresin) je endogenní hormon s osmoregulačními, vazopresorovými, hemostatickými
a centrálními nervovými účinky. Periferní účinky argininu vazopresinu jsou zprostředkovány různými
vazopresinovými receptory, konkrétně vazopresinovými receptory V1a, V1b a V2. Receptory V1 byly
nalezeny v arteriálních cévách a indukují vazokonstrikci zvýšením cytoplazmatického ionizovaného vápníku
prostřednictvím kaskády fosfatidylinositol-bisfosfátu, což je nejvýznamnější účinek argipresinu.
Během infuze vazopresinu lze pozorovat lineární odpověď krevního tlaku u pacientů s vazodilatačním šokem
(septickým, vazoplegickým a SIRS (sudden inflammatory response syndrome = syndrom systémové zánětové
odpovědi). Konkrétně byla prokázána významná korelace mezi změnami základního korigovaného MAP
(střední arteriální tlak) a dávkou vazopresinu. Byl prokázán srovnatelně významný lineární vztah mezi
dávkami vazopresinu a zvýšením periferní rezistence, stejně jako pokles požadavků na norepinefrin.
Při zahájení léčby vazopresinem a paralelním snížením katecholaminů bylo u pacientů se septickým šokem
pozorováno snížení srdeční frekvence. Ve studii u lidských dobrovolníků, která zkoumala účinek infuze
vazopresinu po lisinoprilu, se srdeční frekvence snížila z 67±6,5 na 62±4,5 tepů za minutu (P <0,05). Potlačení
srdeční frekvence a srdečního indexu (CI) lze očekávat pouze v rozmezí dávek 0,1 IU / min a vyšším.

Klinická účinnost
Klinické důkazy účinnosti argipresinu při deklarované indikaci hypotenze při katecholamin refrakterním
septickém šoku jsou založeny na analýze několika klinických hodnocení a publikací. Do této analýzy bylo
zahrnuto celkem 1 588 pacientů se septickým šokem, kteří byli dosud léčeni vazopresinem za kontrolovaných
podmínek.
Největším výzkumem vazopresinu při septickém šoku byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená
klinická studie (studie VASST), kde bylo celkem 778 pacientů se septickým šokem randomizováno k podávání
buď nízkodávkovaného vazopresinu (0,01 až 0,03 IU/min) nebo norepinefrinu (5 až 15 μg/min) jako doplněk
k nezaslepenému podávaní vazopresorů. K zařazení se zvažovali pacienti ve věku 16 let nebo starší, kteří měli
septický šok rezistentní na podávání tekutin, definovaný jako nedostatečná odpověď na 500 ml normálního
fyziologického roztoku nebo potřeba podání vazopresorů nebo nízké dávky norepinefrinu. Pacienti museli
dostat ≥ 5 μg/min norepinefrinu nebo jeho ekvivalentu během nejméně šesti po sobě jdoucích hodin během
předchozích 24 hodin a museli dostat alespoň 5 μg/min během poslední hodiny před randomizací nebo

> 15 μg/hodinu ekvivalentu norepinefrinu během tří po sobě jdoucích hodin. Primárním cílovým parametrem
bylo úmrtí z jakékoli příčiny a byl hodnocen 28 dní po zahájení hodnoceného přípravku. Mezi skupinou
s vazopresinem (35,4 %) a norepinefrinem (39,3 %) nebyl významný rozdíl (95% interval spolehlivosti -2,9 %
až + 10,7 %, p = 0,26). Podobně nebyl zaznamenán významný rozdíl v míře mortality po 90 dnech (43,9 %,
respektive 49,6 %, p = 0,11).

V nedávné dvojitě zaslepené randomizované studii (VANISH) porovnávající norepinefrin s časným podáním
argipresinu (až 0,06 IU/min) byla mortalita ve skupině s argipresinem 30,9 % a ve skupině s norepinefrinem
27,5 %. Jedna nebo více závažných nežádoucích příhod bylo pozorováno u 10,7 % pacientů léčených
argipresinem a 8,3 % pacientů léčených norepinefrinem. Ve skupině s argipresinem bylo ve srovnání
s norepinefrinovou skupinou nutno významně méně (25,4 % vs. 35,3 %) renální substituční léčby.

Účinky na interval QT a QTc
Bylo prokázáno, že experimentálně vysoké dávky vazopresinu indukují ventrikulární arytmie u zvířat.
V předpokládaném rozmezí dávek a aplikační formě (chronická infuze) není prodloužení intervalu QT a QTc
popsáno. Byly popsány jednotlivé případy Torsade de point tachykardií u pacientů léčených vazopresinem pro
léčbu krvácení z jícnových varixů s dávkami více než desetinásobnými než jsou doporučené hladiny, ale
nejsou možné žádné závěry o torsadogenním potenciálu.

Pediatrická populace

V dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (Choong a kol., 2009), zahrnující pediatrických pacientů s vazodilatačním šokem (ve věku 4-14 let, 54 se septickým šokem), bylo 35 pacientů
léčeno vazopresinem (počáteční dávka 0,0005 U/kg/min zvýšena až na 0,002 U/kg/min) a 34 pacientů
placebem. V parametrech primární účinnosti (čas dosažení hemodynamické stability bez vazoaktivní léčby,
49,7 hodin ve skupině s vazopresinem a 47,1 hodin ve skupině s placebem) nebyl rozdíl mezi vazopresinem a
placebem a v sekundárních parametrech účinnosti, jako jsou dny bez použití ventilátoru, 10 pacientů (30,3 %)
zemřelo ve skupině s vazopresinem, 5 (15,6 %) ve skupině s placebem. Není jasné, do jaké míry byl tento
výsledek spojen s výchozími rozdíly.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické hladiny v ustáleném stavu byly dosaženy po 30 minutách kontinuální infuze dávek v rozmezí od
10 do 350 μU/kg/min (tj. 0,007-0,0245 IU/min), což odpovídá biologickému poločasu kratšímu než 10 minut.
Plazmatická expozice byla v tomto dávkovém rozmezí blízká dávkové linearitě.
Metabolismus vazopresinu byl prokázán v lidských jaterních a ledvinových homogenátech. Přibližně 5 %
subkutánní dávky argipresinu se vylučuje v nezměněné formě močí čtyři hodiny po aplikaci.

Nebyly provedeny žádné specifické studie zkoumající farmakokinetiku u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo jater.

Neexistují žádné informace o vlivu věku, pohlaví a rasy na farmakokinetické účinky. Pro pediatrickou populaci
nejsou k dispozici žádné údaje o FK.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky systematického výzkumu týkající se předklinické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání,
reprodukční toxicity, genotoxicity a karcinogenního potenciálu nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti
s použitím argipresinu nevykazují žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, kyselina octová 99% na úpravu pH, voda pro injekci.


6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být smíšen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po otevření okamžitě nařeďte a použijte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladu (2 °C až 8 °C).
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Čiré skleněné ampulky (třída I, s kroužkem na odlomení v úzké části ampulky) se 2 ml koncentrátu pro infuzní
roztok.
Velikosti balení: 5 a 10 ampulek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Embesin koncentrát nesmí být podáván bez naředění.

Roztok má být před použitím zkontrolován na přítomnost viditelných částic a zabarvení. Smí být použity pouze
čiré a bezbarvé roztoky.

Připravte infuzní roztok ředěním 2 ml koncentrátu se 48 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (což
odpovídá 0,8 IU argipresinu na ml). Celkový objem po naředění má být 50 ml.

Ampulky jsou určeny k jednorázovému použití, zlikvidujte veškerý zbývající roztok. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH
Wintergasse 85/1B
3002 Purkersdorf
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

84/863/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU


14. 6.