ELISKARDIA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eliskardia 5 mg potahované tablety
Eliskardia 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje prasugrelum 5 mg nebo 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 5mg potahovaná tableta obsahuje 1,5 mg laktózy.
Jedna 5mg potahovaná tableta obsahuje 0,28 mg sodíku.

Jedna 10mg potahovaná tableta obsahuje 3,0 mg laktózy.
Jedna 10mg potahovaná tableta obsahuje 0,56 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

5mg potahované tablety: Světle hnědožluté, oválné, bikonvexní, potahované tablety o rozměrech 8,mm x 4,5 mm.
10mg potahované tablety: Růžové, oválné, lehce bikonvexní, potahované tablety o rozměrech
10,5 mm x 5,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Eliskardia, podávaný současně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikován k
prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem (t.j.
nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu bez elevace ST segmentu [NAP/NSTEMI] nebo
infarktem myokardu s elevací ST segmentu [STEMI]), kteří podstupují primární nebo elektivní
perkutánní koronární intervenci (PCI).

Další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Podávání přípravku Eliskardia se má zahájit jednorázovou nasycovací dávkou 60 mg a pak
pokračovat dávkou 10 mg podávanou jednou denně. U pacientů s NAP/NSTEMI podstupujících
koronární angiografii v průběhu 48 hodin po přijetí má být podána pouze nasycovací dávka v době
PCI (viz bod 4.4, 4.8 a 5.1). Pacienti užívající přípravek Eliskardia mají zároveň užívat denně ASA
(75 mg až 325 mg).



U pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS), kteří jsou léčeni PCI, by mohlo předčasné
vysazení jakéhokoli protidestičkového léku, včetně přípravku Eliskardia, vést ke zvýšenému riziku
trombózy, infarktu myokardu nebo úmrtí v důsledku základního onemocnění. Doporučuje se trvání
léčby až po dobu 12 měsíců, pokud není ukončení léčby přípravkem Eliskardia klinicky indikováno
(viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti ve věku ≥ 75 let
Užívání přípravku Eliskardia u pacientů ve věku ≥ 75 let se zpravidla nedoporučuje. Pokud po
pečlivém vyhodnocení individuálního poměru prospěchu a rizika ošetřující lékař považuje léčbu ve
věkové skupině ≥ 75 let za nezbytnou (viz bod 4.4), má být po jednorázové nasycovací dávce 60 mg
předepsána udržovací dávka 5 mg. Pacienti starší 75 let mají vyšší citlivost ke krvácení a vyšší
expozici k aktivnímu metabolitu prasugrelu (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Pacienti s tělesnou hmotností <60 kg
Přípravek Eliskardia se má podat jako jednorázová nasycovací dávka 60 mg a pak pokračovat dávkou
mg jednou denně.
Udržovací dávka 10 mg se nedoporučuje. Je to kvůli zvýšené expozici aktivnímu metabolitu
prasugrelu a zvýšenému riziku krvácení u pacientů s tělesnou hmotností < 60 kg oproti pacientům
vážícím ≥ 60 kg, pokud se podává dávka 10 mg jednou denně (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s terminálním onemocněním ledvin, není nutná
žádná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti
omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U osob s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída A a B) není nutná žádná
úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4). Prasugrel je kontraindikován u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (Child Pugh třída C).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost prasugrelu u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. U dětí se srpkovitou
anémií jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

Způsob podání
K perorálnímu podání. Přípravek Eliskardia je možné podávat nezávisle na jídle. Podání nasycovací
dávky 60 mg prasugrelu nalačno může vést k rychlejšímu nástupu účinku (viz bod 5.2). Tableta se
nemá drtit ani lámat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
Aktivní patologické krvácení.
Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA).
Těžká porucha funkce jater (Child Pugh třída C).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Mezi kritérii pro vyloučení z klinického hodnocení fáze 3 (TRITON) byly zvýšené riziko krvácení;
anemie; trombocytopenie; anamnéza patologického intrakraniálního nálezu. U pacientů s akutními
koronárními syndromy, kteří podstupovali PCI a byli léčeni prasugrelem a ASA, se zvyšovalo riziko
závažného i nezávažného krvácení podle klasifikačního systému TIMI. Užívání prasugrelu u pacientů
se zvýšeným rizikem krvácení by se proto mělo zvažovat pouze tehdy, pokud lze usuzovat, že příznivý


efekt prevence ischemických příhod převáží nad rizikem závažného krvácení. Tato záležitost se týká
zejména pacientů:
- ≥75 let věku (viz níže).
- se sklonem ke krvácení (např. kvůli nedávnému úrazu, nedávno prodělané operaci, nedávnému
nebo opakovanému gastrointestinálním krvácení nebo aktivnímu peptickému vředu).
- s tělesnou hmotností < 60 kg (viz body 4.2 a 4.8). U těchto pacientů se nedoporučuje udržovací
dávka 10 mg. Měla by se podávat udržovací dávka 5 mg.
- se současným užíváním léčivých přípravků, které mohou zvyšovat riziko krvácení, včetně
perorálních antikoagulancií, klopidogrelu, nesteroidních antiflogistik (NSAID) a fibrinolytik.

U pacientů s aktivním krvácením, u kterých je vyžadováno zrušení farmakologického účinku
prasugrelu, může být vhodná transfuze krevních destiček.

Užívání přípravku Eliskardia u pacientů ve věku ≥ 75 let se zpravidla nedoporučuje a mělo by probíhat
s opatrností pouze poté, kdy předepisující lékař po pečlivém zvážení individuálního poměru prospěchu
a rizika usoudí, že příznivé účinky v rámci prevence ischemických příhod budou převažovat nad
rizikem závažného krvácení. V klinickém hodnocení fáze 3 měli tito pacienti oproti pacientům ve
věku < 75 zvýšené riziko krvácení, včetně fatálního. Pokud je těmto pacientům předepsán, měla by se
podávat nižší udržovací dávka 5 mg; udržovací dávka 10 mg se nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientů s poruchou funkce ledvin (včetně terminálního stádia renálního selhání) a u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater jsou terapeutické zkušenosti s prasugrelem omezené. U těchto
pacientů může být zvýšené riziko krvácení. U těchto pacientů by se proto měl prasugrel užívat s
opatrností.

Pacienti by měli být informováni, že zástava krvácení může při užívání prasugrelu (v kombinaci s
ASA) trvat déle než obvykle a že by měli hlásit jakékoli (místem nebo trváním) neobvyklé krvácení
svému lékaři.

Riziko krvácení spojené s načasováním nasycovací dávky u NSTEMI
V klinickém hodnocení u pacientů s NSTEMI (studie ACCOAST), kde byla u pacientů plánována
koronární angiografie v průběhu 2 až 48 hodin po randomizaci, nasycovací dávka prasugrelu podaná v
průměru 4 hodiny před koronární angiografií zvýšila riziko velkého a malého krvácení během výkonu
v porovnání s nasycovací dávkou podanou v době PCI. Z tohoto důvodu má být u pacientů s
NAP/NSTEMI, u kterých je prováděna koronární angiografie do 48 hodin po přijetí, podána
nasycovací dávka v době PCI (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Operace
Pacienti by měli být poučeni o nutnosti informovat před plánováním jakékoli operace a před podáním
jakéhokoli nového léčivého přípravku lékaře a dentisty o skutečnosti, že užívají prasugrel. Pokud se
pacient chystá na plánovanou operaci a protidestičkový účinek není žádoucí, prasugrel se má vysadit
minimálně 7 dní před zákrokem. U pacientů podstupujících operaci CABG během 7 dní po vysazení
prasugrelu může docházet k častějšímu (3násobné zvýšení frekvence výskytu) a závažnějšímu
krvácení (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých nebyla ujasněna anatomie koronárního řečiště a u kterých
existuje možnost urgentní CABG, se má pečlivě zvážit příznivé působení prasugrelu i jeho rizika.

Hypersenzitivita včetně angioedému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioedému u pacientů užívajících prasugrel, včetně
pacientů s předchozí hypersenzitivní reakcí na klopidogrel. U pacientů se známou alergií na
thienopyridiny se doporučuje sledovat příznaky hypersensitivity (viz bod 4.8).

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Při užívání prasugrelu byla hlášena TTP. TTP je závažné onemocnění, které vyžaduje rychlou léčbu.

Morfin a další opioidy
U pacientů, kteří dostávali současně prasugrel a morfin, byla pozorována snížená účinnost prasugrelu


(viz bod 4.5).

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Warfarin: Současné podávání prasugrelu s jinými kumarinovými deriváty než warfarin nebylo
studováno. Kvůli možnosti zvýšení rizika krvácení by se měly warfarin (nebo jiné kumarinové
deriváty) a prasugrel současně podávat jen s opatrností (viz bod 4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): Současné podávání s dlouhodobě užívanými NSAID nebylo
studováno. Kvůli možnosti zvýšení rizika krvácení se mají chronicky užívaná NSAID (včetně
inhibitorů COX-2) a přípravek Eliskardia současně podávat pouze s opatrností (viz bod 4.4).

Přípravek Eliskardia lze současně podávat s léčivými přípravky metabolizovanými enzymy
cytochromu P450 (včetně statinů) nebo s léčivými přípravky, které indukují nebo inhibují enzymy
cytochromu P450. Přípravek Eliskardia je také možné podávat současně s ASA, heparinem,
digoxinem a léčivými přípravky, který zvyšují žaludeční pH, včetně inhibitorů protonové pumpy a Hblokátorů. Prasugrel sice nebyl studován ve specifických studiích zaměřených na interakce, byl ale v
klinickém hodnocení fáze 3 podáván současně s nízkomolekulárním heparinem, bivalirudinem a
inhibitory GP IIb/IIIa (nejsou k dispozici žádné informace o druhu použitého inhibitoru GP IIb/IIIa),
aniž by se prokázaly klinicky významné nežádoucí interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Eliskardia
Kyselina acetylsalicylová: Přípravek Eliskardia se má podávat současně s kyselinou acetylsalicylovu
(ASA). Ačkoliv je možná farmakodynamická interakce s ASA, která vede ke zvýšenému riziku
krvácení, průkaz účinnosti a bezpečnosti prasugrelu pochází od pacientů současně léčených ASA.

Heparin: Jednotlivá bolusová nitrožilní dávka nefrakcionovaného heparinu (100 U/kg) významně
nezměnila prasugrelem zprostředkovávanou inhibici agregace destiček. Stejně tak prasugrel významně
neměnil vliv heparinu na koagulační parametry. Oba léčivé přípravky tedy lze podávat současně.
Pokud se přípravek Eliskardia podává současně s heparinem, je možné zvýšení rizika krvácení.

Statiny: Atorvastatin (80 mg denně) neměnil farmakokinetiku prasugrelu a jeho inhibici destičkové
agregace. U statinů, které jsou substráty CYP3A, se tedy nepředpokládá, že by nějak ovlivňovaly
farmakokinetiku prasugrelu nebo inhibici agregace destiček tímto přípravkem.

Léčivé přípravky, které zvyšují žaludeční pH: Denní současné podávání ranitidinu (H2 blokátor) nebo
lansoprazolu (inhibitor protonové pumpy) neměnilo AUC ani Tmax aktivního metabolitu prasugrelu,
ale ranitidin snižoval jeho Cmax o 14 % a lansoprazol o 29 %. V klinickém hodnocení fáze 3 byl
prasugrel aplikován bez ohledu na současné podávání inhibitoru protonové pumpy nebo H2 blokátoru.
Podání nasycovací dávky 60 mg prasugrelu bez současné aplikace inhibitorů protonové pumpy může
vést k rychlejšímu nástupu účinku.

Inhibitory CYP3A: Ketokonazol (400 mg denně), selektivní a silný inhibitor CYP3A4 a CYP3A5,
neovlivňoval prasugrelem zprostředkovávanou inhibici destičkové agregace či AUC a Tmax aktivního
metabolitu prasugrelu, ale snižoval jeho Cmax o 34 % až 46 %. U inhibitorů CYP3A, jako jsou azolová
antimykotika, inhibitory HIV proteázy, klaritromycin, telitromycin, verapamil, diltiazem, indinavir,
ciprofloxacin a grepová šťáva, se proto nepředpokládá, že by měly významný vliv na farmakokinetiku
aktivního metabolitu.


Léky indukující enzymy cytochromu P450: Rifampicin (600 mg denně), silný induktor CYP3A a
CYP2B6 a induktor CYP2C9, CYP2C19 a CYP2C8, významně neměnil farmakokinetiku prasugrelu.
U známých induktorů CYP3A, jako je rifampicin, karbamazepin a jiné induktory enzymů cytochromu
P450 se tedy nepředpokládá, že by významně ovlivňovaly farmakokinetiku aktivního metabolitu.

Morfin a další opioidy:
U pacientů s akutním koronárním syndromem, kteří byli léčeni morfinem, byla pozorována zpožděná
a snížená expozice vůči perorálním inhibitorům P2Y12 včetně prasugrelu a jeho metabolitů. Tato
interakce může být spojena se sníženou gastrointestinální motilitou a může se týkat i dalších opioidů.
Klinická relevance není známa, ale data naznačují potenciál ke snížení účinnosti prasugrelu u
pacientů, kterým je současně podáván prasugrel a morfin. U pacientů s akutním koronárním
syndromem, u kterých nemůže být morfin vynechán a rychlá inhibice P2Y12 je považována za
kruciální, lze zvážit parenterální použití inhibitoru P2Y12.

Účinky přípravku Eliskardia na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Prasugrel nemá žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku digoxinu.

Léčivé přípravky metabolizované enzymem CYP2C9: Prasugrel neinhiboval CYP2C9, neovlivňoval
tedy ani farmakokinetiku S-warfarinu. Kvůli možnému zvýšení rizika krvácení by se warfarin a
prasugrel měly současně podávat s opatrností (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky metabolizované enzymem CYP2B6: Prasugrel je slabý inhibitor CYP2B6. U
zdravých subjektů prasugrel snižoval o 23 % expozici hydroxybupropionu, metabolitu bupropionu,
jehož tvorbu katalyzuje enzym CYP2B6. Tento účinek bude mít pravděpodobný klinický význam
pouze tehdy, pokud by byl prasugrel podáván současně s léčivými přípravky, u kterých je CYP2Bjedinou metabolickou cestou a které mají úzké terapeutické okno (např. cyklofosfamid, efavirenz).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

U těhotných nebo kojících žen nebylo provedeno žádné klinické hodnocení.

Těhotenství
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Protože reprodukční studie na
zvířatech nebývají vždy směrodatné pro předpovídání reakce u lidí, prasugrel se má v průběhu
těhotenství užívat, pouze pokud potenciální příznivý vliv na matku ospravedlní potenciální riziko pro
plod.

Kojení
Není známo, zda se prasugrel vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly
vylučování prasugrelu do mateřského mléka. Užívání prasugrelu v průběhu kojení se nedoporučuje.

Fertilita
Prasugrel při perorálních dávkách až do 240násobku doporučené denní lidské udržovací dávky
(stanoveno v mg/m2) nijak neovlivňoval fertilitu potkaních samců a samic.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U prasugrelu se předpokládá, že nemá žádný nebo že má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost pacientů s akutním koronárním syndromem, kteří podstupují PCI, byla hodnocena v
jednom klinickém hodnocení kontrolovaném klopidogrelem (TRITON), ve kterém bylo prasugrelem


léčeno 6741 pacientů nasycovací dávka 60 mg a udržovací dávka 10 mg jednou denně) po průměrnou
dobu 14,5 měsíce (5802 pacientů bylo léčeno po 6 měsíců, 4136 pacientů bylo léčeno po více než rok). Podíl těch, u kterých byla terapie vysazena pro nežádoucí účinky, byl u prasugrelu 7,2 % a u
klopidogrelu 6,3 %. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k vysazení léčiva bylo u obou
přípravků krvácení (2,5 % u prasugrelu a 1,4 % u klopidogrelu).

Krvácení
Krvácení nesouvisející s koronárním by-passem (CABG)
Podíl pacientů, u kterých došlo v klinickém hodnocení TRITON ke krvácení nesouvisejícímu s
CABG, ukazuje tabulka 1. Incidence závažného krvácení nesouvisejícího s CABG (dle kritérií TIMI),
včetně život ohrožujícího a fatálního krvácení, jakož i nezávažného krvácení dle TIMI, byla v populaci
s NAP/NSTEMI i v celé populaci s ACS statisticky významně vyšší u subjektů léčených prasugrelem
než u subjektů léčených klopidogrelem. V populaci se STEMI nebyl zaznamenán žádný významný
rozdíl. Nejčastějším místem spontánního krvácení byl gastrointestinální trakt (výskyt u prasugrelu
1,7 % a u klopidogrelu 1,3 %); nejčastějším místem provokovaného krvácení bylo místo vpichu do
arterie (výskyt u prasugrelu 1, 3 % a u klopidogrelu 1,2 %).
Tabulka 1: Incidence krvácení nesouvisejícího s CABGa (% pacientů)

Příhoda Všechny ACS NAP/NSTEMI STEMI
Prasugrelb
+ASA
(N = 6741)
Klopidogrelb
+ASA
(N = 6716)
Prasugrelb
+ASA
(N = 5001)
Klopidogrelb
+ASA
(N = 4980)
Prasugrelb
+ASA
(N = 1740)
Klopidogrelb
+ASA
(N = 1736)
Závažné
krvácení dle
TIMIc
2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,Život
ohrožujícíd
1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,Fatální 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,Symptomatic
ké ICHe
0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,Vyžadující
inotropika
0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,Vyžadující
chirurgický
zákrok
0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,Vyžadující
transfúzi (≥jednotky)
0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,Nezávažné
krvácení dle
TIMIf
2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,a Centrálně posuzované příhody, definované kritérii Studijní skupiny pro trombolýzu u infarktu
myokardu (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI).
b Pokud to bylo vhodné, použily se jiné standardní možnosti léčby.
c Jakékoli intrakraniální krvácení nebo jakékoli klinicky zjevné krvácením spojené s poklesem
hemoglobinu o ≥ 5 g/dl.
d Život ohrožující krvácení je podskupinou závažných krvácení dle TIMI a zahrnuje níže uvedené
druhy krvácení. Pacienti mohou spadat do více než jedné kategorie.
e ICH=intrakraniální krvácení.
f Klinicky zjevné krvácení spojené s poklesem hemoglobinu o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.


Pacienti ve věku ≥ 75 let
Výskyt závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI, nesouvisejícího s CABG:



Věk Prasugrel 10 mg Klopidogrel 75 mg
≥ 75 let (N=1785)* 9,0 % (1,0 % fatálních) 6,9 % (0,1 % fatálních)
< 75 let (N=11672)* 3,8 % (0,2 % fatálních) 2,9 % (0,1 % fatálních)
< 75 let (N=7180)** 2,0 % (0,1 % fatálních) a 1,3 % (0,1 % fatálních)
Prasugrel 5 mg Klopidogrel 75 mg
≥ 75 let (N=2060) ** 2,6 % (0,3 % fatálních) 3,0 % (0,5 % fatálních)
* Studie TRITON u pacientů s ACS podstupujících PCI
** Studie TRILOGY-ACS u pacientů nepodstupujících PCI (viz bod 5.1):
a 10 mg prasugrel; 5 mg prasugrel v případě tělesné hmotnosti <60 kg

Pacienti ˂ 60 kg
Výskyt závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI, nesouvisejícího s CABG:

Tělesná hmotnost Prasugrel 10 mg Klopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=664)* 10,1 % (0 % fatálních) 6,5 % (0,3 % fatálních)
≥ 60 kg (N=12672)* 4,2 % (0,3 % fatálních) 3,3 % (0,1 % fatálních)
≥ 60 kg (N=7845)** 2,2 % (0,2 % fatálních) a 1,6 % (0,2 % fatálních)
Prasugrel 5 mg Klopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=1391)** 1,4 % (0,1 % fatálních) 2,2 % (0,3 % fatálních)
* Studie TRITON u pacientů s ACS podstupujících PCI
** Studie TRILOGY-ACS u pacientů nepodstupujících PCI (viz bod 5.1):
a 10 mg prasugrel; 5 mg prasugrel v případě věku ≥75 let

Pacienti ≥ 60 kg ve věku <75 let
U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 60 kg a ve věku < 75 let byl výskyt závažného nebo nezávažného
krvácení dle TIMI, nesouvisejícího s CABG, u prasugrelu 3,6 % a u klopidogrelu 2,8 %; výskyt
fatálního krvácení byl u prasugrelu 0,2 % a u klopidogrelu 0,1 %.

Krvácení související s CABG
V klinickém hodnocení fáze 3 podstoupilo CABG během hodnocení 437 pacientů. Mezi těmito
pacienty byla incidence závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI, které souviselo s CABG, v
prasugrelové skupině 14,1 % a v klopidogrelové skupině 4,5 %. Vyšší riziko krvácivých příhod u
subjektů léčených prasugrelem přetrvávalo až 7 dní od poslední dávky zkoušeného léčiva. U pacientů,
kterým byl podáván jejich thienopyridin během 3 dnů před provedením CABG, byla frekvence
závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI 26,7 % (12 ze 45 pacientů) ve skupině s prasugrelem,
ve srovnání s 5,0 % (3 z 60 pacientů) v klopidogrelové skupině. U pacientů, kterým byla jejich
poslední dávka thienopyridinu podána během 4 až 7 dní před CABG, se frekvence snížila na 11,3 % (z 80 pacientů) v prasugrelové skupině a na 3,4 % (3 z 89 pacientů) v klopidogrelové skupině. Po
uplynutí 7 dní od vysazení léčiva byl pozorovaný výskyt krvácení souvisejícího s CABG v obou
léčených skupinách obdobný (viz bod 4.4).

Riziko krvácení spojené s načasováním nasycovací dávky u NSTEMI
V klinickém hodnocení u pacientů s NSTEMI (studie ACCOAST), kde byla u pacientů plánována
koronární angiografie v průběhu 2 až 48 hodin po randomizaci, došlo u subjektů s nasycovací dávkou
30 mg podanou v průměru 4 hodiny před koronární angiografií a následovanou 30 mg podanými v
době PCI ke zvýšení rizika krvácení nesouvisejícího s CABG během výkonu a neprojevil se žádný
další přínos v porovnání s pacienty s nasycovací dávkou 60 mg podanou v době PCI (viz body 4.2 a
4.4). Incidence krvácení nesouvisejících s CABG dle TIMI pacientů během 7dní jsou následující:

Nežádoucí účinek Prasugrel před
koronární
angiografiía
(N=2037)
%
Prasugrel v době
PCIa

(N=1996)
%


Velké krvácení dle TIMIb 1,3 0,Život ohrožujícícíc 0,8 0,Fatální 0,1 0,Symptomatické ICHd 0,0 0,Vyžadující inotropika 0,3 0,Vyžadující chirurgický zákrok 0,4 0,Vyžadující transfúzi (≥ 4 jednotky) 0,3 0,Malé krvácení dle TIMIe 1,7 0,a Pokud to bylo vhodné, použily se jiné standardní možnosti léčby. Dle protokolu klinického hodnocení
byl všem pacientům podáván aspirin a denní udržovací dávky prasugrelu.
b Jakékoli intrakraniální krvácení nebo jakékoli klinicky zjevné krvácením spojené s poklesem
hemoglobinu o ≥5 g/dl.
c Život ohrožující krvácení je podskupinou velkých krvácení dle TIMI a zahrnuje níže uvedené druhy
krvácení. Pacienti mohou spadat do více než jedné kategorie.
dICH=intrakraniální krvácení.
e Klinicky zjevné krvácení spojené s poklesem hemoglobinu o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 2 podává přehled krvácivých i nekrvácivých nežádoucích účinků v klinickém hodnocení
TRITON, nebo hlášených spontánně, klasifikovaných podle frekvence a třídy orgánového systému.
Frekvence jsou definovány následovně:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <1/100);
vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze
odhadnout).

Tabulka 2: Krvácivé a nekrvácivé nežádoucí účinky
Třída
orgánového
systému
Časté Méně časté Vzácné Frekvence není
známa
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie

Trombocytopenie Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP ) –
viz bod 4.Poruchy
imunitního
systému

Hypersenzitivita
včetně
angioedému

Poruchy oka

Oční krvácení

Cévní poruchy Hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe Hemoptýza

Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení
Retroperitoneální
krvácení
Krvácení
z konečníku
Hematochezie
Krvácení z
dásní

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Ekchymóza

Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie

Celkové poruchy
a
Hematom v místě
vpichu injekce



reakce v místě
aplikace
Krvácení v
místě vpichu
injekce
Poranění, otravy
a
procedurální
komplikace
Kontuze Postprocedurální
krvácení
Podkožní
hematom



U pacientů s nebo bez anamnézy TIA nebo cévní mozkové příhody byla incidence cévní mozkové
příhody v klinickém hodnocení fáze 3 následující (viz bod 4.4):

Anamnéza TIA nebo cévní
mozkové příhody
Prasugrel Klopidogrel
Ano (N=518) 6,5 % (2,3 % ICH*) 1,2 % (0 % ICH*)
Ne (N=13090) 0,9 % (0,2 % ICH*) 1,0 % (0,3 % ICH*)
* ICH=intrakraniální krvácení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování prasugrelem může vést k prodloužení doby krvácení a k následným krvácivým
komplikacím.

Léčba
Nejsou k dispozici žádné údaje o zvrácení farmakologického účinku prasugrelu; pokud je však
vyžadována rychlá úprava prodloužené doby krvácení, je možné zvážit transfuzi krevních destiček
a/nebo jiných krevních derivátů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC22.

Mechanismus účinku/Farmakodynamické účinky
Prasugrel je inhibitor aktivace a agregace krevních destiček prostřednictvím ireverzibilní vazby jeho
aktivního metabolitu na třídu P2Y12 receptorů ADP na destičkách. Protože se krevní destičky podílejí
na iniciaci a/nebo rozvoji trombotických komplikací aterosklerotické choroby, inhibice funkce
destiček může vést ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, jako jsou úmrtí, infarkt myokardu
nebo cévní mozková příhoda.

Po podání nasycovací dávky 60 mg prasugrelu nastává inhibice ADP indukované agregace destiček
při 5 μM ADP během 15 minut a při 20 μM ADP během 30 minut. Maximální prasugrelová inhibice
ADP indukované agregace destiček je při 5 μM ADP 83 % a při 20 μM ADP 79 %, přičemž v obou
případech dosahuje během 1 hodiny minimálně 50procentní inhibice destiček 89 % zdravých subjektů


a pacientů se stabilní aterosklerózou. Prasugrelem navozená inhibice agregace destiček se vyznačuje
nízkou variabilitou mezi subjekty (9 %) i u jednoho subjektu (12 %), a to jak při 5 μM ADP, tak při
20 μM ADP. Průměrná inhibice destičkové agregace byla v ustáleném stavu při 5 μM ADP 74 % a při
20 μM ADP 69 % a dosahovalo se jí po uplynutí 3 až 5 dní podávání udržovací dávky 10 mg
prasugrelu, předcházené nasycovací dávkou 60 mg. U více než 98 % subjektů docházelo v průběhu
podávání udržovacích dávek k inhibici agregace destiček o ≥ 20 %.

Agregace destiček se postupně vrátila k výchozím hodnotám během 7 až 9 dní po podání jednotlivé
nasycovací dávky 60 mg prasugrelu a během 5 dní po vysazení udržovací dávky v ustáleném stavu.

Údaje o převádění: Po podávání 75 mg klopidogrelu jednou denně po 10 dní bylo 40 zdravých
subjektů převedeno na prasugrel 10 mg jednou denně s nebo bez nasycovací dávky 60 mg. U
prasugrelu byla pozorována obdobná nebo vyšší inhibice agregace destiček. Přímý převod na
nasycovací dávku 60 mg prasugrelu vedl k rychlejšímu nástupu silnější inhibice destiček. Po podání
nasycovací dávky 900 mg klopidogrelu (s ASA) bylo 56 subjektů s ACS léčeno po 14 dní buď
prasugrelem 10 mg jednou denně, nebo klopidogrelem 150 mg jednou denně a pak převedeno na
klopidogrel 150 mg nebo prasugrel 10 mg na dalších 14 dní. U pacientů, kteří přešli na 10 mg
prasugrelu, byla ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni 150 mg klopidogrelu, pozorována silnější inhibice
agregace destiček. Ve studii u 276 pacientů s ACS podstupujících PCI vedlo převedení z počáteční
nasycovací dávky 600 mg klopidogrelu nebo placeba podané při zahájení hospitalizace před koronární
angiografií na nasycovací dávku 60 mg prasugrelu v době perkutánní koronární intervence k
podobnému zvýšení inhibice agregace destiček po dobu 72 hodin trvání studie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Akutní koronární syndrom (ACS)
Klinické hodnocení fáze 3 TRITON porovnávalo prasugrel s klopidogrelem, oba podávané současně s
ASA a další standardní léčbou. TRITON bylo multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě
zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami, které zahrnovalo 13 608 pacientů. Pacienti měli
ACS se středním až vysokým rizikem NAP, NSTEMI nebo STEMI a byli léčeni PCI.

Pacienti s NAP/NSTEMI během 72 hodin od začátku příznaků nebo se STEMI v rozmezí 12 hodin až
14 dní od začátku příznaků byli randomizováni poté, co se ozřejmila anatomie koronárního řečiště.
Pacienti se STEMI do 12 hodin od začátku příznaků, u kterých byla v plánu primární PCI, mohli být
randomizováni bez znalosti anatomie koronárního řečiště. U všech pacientů mohla být nasycovací
dávka podána kdykoliv mezi randomizací a 1 hodinou poté, co pacient opustil katetrizační sál.

U pacientů randomizovaných na prasugrel (nasycovací dávka 60 mg, následovaná 10 mg jednou
denně) nebo ke klopidogrelu (nasycovací dávka 300 mg, následovaná 75 mg jednou denně) byla
střední doba léčby 14,5 měsíce (maximálně 15 měsíců s minimálně 6měsíčním následným
sledováním). Pacienti užívali současně ASA (75 mg až 325 mg jednou denně). Užití jakéhokoli
thienopyridinu během 5 dní před zařazením bylo vylučovacím kritériem. Jiné léky, jak heparin a
inhibitory GPIIb/IIIa, byly podávány podle uvážení lékaře. Zhruba 40 % pacientů (v každé z léčených
skupin) dostalo inhibitory GPIIb/IIIa jako adjuvanci PCI (žádné dostupné údaje o druhu použitého
inhibitoru GP IIb/IIIa). Přibližně 98 % pacientů (v každé z léčených skupin) užívalo antitrombiny
(heparin, nízkomolekulární heparin, bivalirudin nebo jiný přípravek) jako přímou adjuvanci PCI.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v klinickém hodnocení byla doba do prvního výskytu
kardiovaskulárního (KV) úmrtí, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové
příhody. Analýza sloučeného cílového parametru účinnosti v celé populaci s ACS (kombinace kohort s
NAP/NSTEMI a STEMI) byla podmíněna průkazem statistické superiority prasugrelu oproti
klopidogrelu v kohortě s NAP/NSTEMI (p < 0,05).

Celá populace s ACS:
Prasugrel vykázal ve srovnání s klopidogrelem vyšší účinnost při snižování výskytu příhod primárního
sloučeného cílového parametru i předem specifikovaných příhod sekundárního cílového parametru,


včetně trombózy stentu (viz tabulka 3). Příznivý vliv prasugrelu byl patrný během prvních 3 dní a
přetrvával až do konce klinického hodnocení. Vyšší účinnost byla doprovázena zvýšením výskytu
závažného krvácení (viz body 4.4 a 4.8). Populace pacientů byla z 92 % bělošské rasy, z 26 %
ženského pohlaví a ze 39 % ve věku ≥ 65 let. Příznivé působení spojené s prasugrelem nezáviselo na
užívání jiných akutních a dlouhodobých kardiovaskulárních léků, včetně heparinu/nízkomolekulárního
heparinu, bivalirudinu, intravenózních inhibitorů GPIIb/IIIa, hypolipidemik, betablokátorů a inhibitorů
angiotenzin konvertujícího enzymu. Účinnost prasugrelu nezávisela na dávce ASA (75 mg až 325 mg
jednou denně). V klinickém hodnocení TRITON nebylo povoleno užívat perorální antikoagulancia,
jiné než hodnocené protidestičkové léčivé přípravky a chronicky užívaná nesteroidní antiflogistika. V
celé populaci s ACS byl prasugrel ve srovnání s klopidogrelem spojen s nižší incidencí KV úmrtí,
nefatálního IM nebo nefatální cévní mozkové příhody, bez ohledu na vstupní charakteristiky, jako jsou
věk, pohlaví, tělesná hmotnost, geografická oblast, užívání inhibitorů GPIIb/IIIa a typ stentu. Příznivé
působení bylo primárně podmíněno významným snížením výskytu nefatálního IM (viz tabulka 3). U
subjektů s diabetem došlo k významnému snížení v primárním a všech sekundárních sloučených
cílových parametrech.

Pozorované příznivé působení prasugrelu u pacientů ve věku ≥ 75 let bylo menší než příznivé
působení pozorované u pacientů ve věku <75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let bylo zvýšené riziko
krvácení, včetně fatálního (viz body 4.2, 4.4 a 5.8). Průkaznější příznivé působení prasugrelu u
pacientů ve věku ≥ 75 let bylo pozorováno u pacientů s diabetem, STEMI, vyšším rizikem trombózy
stentu nebo s opakujícími se příhodami.

U pacientů s anamnézou TIA nebo s anamnézou ischemické cévní mozkové příhody prodělané před
více než 3 měsíci před léčbou prasugrelem nedošlo k žádnému snížení v primárním sloučeném
cílovém parametru účinnosti.

Tabulka 3: Pacienti s výslednými příhodami v primární analýze klinického hodnocení TRITON



Výsledné příhody
Prasugrel
+ ASA
Klopidogrel
+ ASA
Hazard Ratio
(HR) (95 % CI)
Hodno
ta p

Všechny ACS
(N=6813)
%
(N=6795)
%


0,812 (0,732; 0,902)


<0,001 Příhody
primárního
sloučeného
cílového
parametru
Kardiovaskulární (KV)
úmrtí, nefatální IM
nebo nefatální cévní
mozková příhoda
9,4 11,Jednotlivé příhody primárního cílového parametru
KV úmrtí 2,0 2,2 0,886 (0,701; 1,118) 0,Nefatální IM 7,0 9,1 0,757 (0,672; 0,853) <0,Nefatální cévní
mozková příhoda
0,9 0,9 1,016 (0,712; 1,451) 0,NAP/NSTEMI
Příhody
primárního
sloučeného
cílového
parametru
(N= 5044)
%
(N=5030)
%

KV úmrtí, nefatální IM
nebo nefatální cévní
mozková příhoda
9,3 11,2 0,820 (0,726; 0,927) 0,

KV úmrtí 1,8 1,8 0,979 (0,732;1,309) 0,Nefatální IM 7,1 9,2 0,761 (0,663;0,873) <0,Nefatální cévní
mozková příhoda
0,8 0,8 0,979 (0,633;1,513) 0,STEMI
Příhody
primárního
sloučeného
cílového
parametru
(N= 1769)
%
(N=1765)
%

KV úmrtí, nefatální IM
nebo nefatální cévní
mozková příhoda
9,8 12,2 0,793 (0,649; 0,968) 0,KV úmrtí 2,4 3,3 0,738 (0,497;1,094) 0,Nefatální IM 6,7 8,8 0,746 (0,588;0,948) 0,Nefatální cévní
mozková příhoda
1,2 1,1 1,097 (0,590;2,040) 0,
V celé populaci s ACS prokázala analýza všech sekundárních cílových parametrů účinnosti významný
benefit (p<0,001) prasugrelu ve srovnání s klopidogrelem. Mezi těmito cílovými parametry byla
jednoznačná nebo pravděpodobná trombóza stentu na konci klinického hodnocení (0,9 % vs. 1,8 %;
HR 0,498; CI 0,364, 0,683); KV úmrtí, nefatální IM nebo urgentní zprůchodnění cílové cévy během
30 dní (5,9 % vs. 7,4 %; HR 0,784; CI 0,688, 0,894); úmrtí ze všech příčin, nefatální IM nebo
nefatální cévní mozková příhoda v období do konce klinického hodnocení (10,2 % vs. 12,1 %; HR
0,831; CI 0,751, 0,919); KV úmrtí, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda nebo
rehospitalizace pro srdeční ischemickou příhodu v období do konce klinického hodnocení (11,7 % vs.
13,8 %; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Analýza všech příčin úmrtí neprokázala signifikantní rozdíl mezi
prasugrelem a klopidogrelem v celé populaci ACS (2,76 % oproti 2,90 %), populaci NAP/NSTEMI
(2,5 % oproti 2,41 %) a populaci STEMI (3,28 % oproti 4,31 %).

Prasugrel byl během 15měsíčního období následného sledování spojen se snížením výskytu trombózy
ve stentu o 50 %. Snížení výskytu trombózy ve stentu při užívání prasugrelu bylo pozorováno časně i
po uplynutí 30 dní jak u nepotahovaných kovových stentů, tak také u potahovaných stentů
vylučujících léky.

Dle analýzy pacientů, kteří přežili ischemickou příhodu, byl prasugrel spojen se snížením incidence
následných příhod primárního cílového parametru účinnosti (7,8 % pro prasugrel vs. 11,9 % pro
klopidogrel).

Ačkoliv se při prasugrelu zvyšoval výskyt krvácení, analýza sloučeného cílového parametru úmrtí z
jakékoli příčiny, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a závažného
krvácení dle TIMI nesouvisejícího s CABG, vyznívá příznivě prasugrel ve srovnání s klopidogrelem
(hazard ratio 0,87; 95 % CI 0,79 až 0,95; p=0,004). V klinickém hodnocení TRITON bylo na každých
1000 pacientů léčených prasugrelem ve srovnání s pacienty léčenými klopidogrelem o 22 pacientů
méně s infarktem myokardu a o 5 pacientů více se závažným krvácením dle TIMI, nesouvisejícími s
CABG.

Výsledky farmakodynamické/farmakogenomické studie provedené u 720 Asiatů s ACS, kteří
podstoupili PCI, prokázaly, že vyšší stupeň inhibice destiček se dosahuje při léčbě prasugrelem ve
srovnání s klopidogrelem, a že zahajovací dávka prasugrelu 60 mg a udržovací dávka 10 mg u Asiatů s
tělesnou hmotností alespoň 60 kg ve věku nižším než 75 let odpovídá dávkovacímu schématu (viz bod
4.2).

Ve 30 měsíční studii (TRILOGY–ACS) u 9 326 pacientů s NAP/NSTEMI ACS léčených
konzervativně bez revaskularizace (neschválená indikace) prasugrel ve srovnání s klopidogrelem
významně nesnižoval frekvenci sloučeného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, infarktu


myokardu nebo cévní mozkové příhody. Výskyt závažného krvácení kritérií TIMI (včetně život
ohrožujícího, fatálního a intrakraniálního) byly podobné u pacientů léčených prasugrelem i
klopidogrelem. Pacienti ve věku ≥ 75 let nebo pacienti s tělesnou hmotností pod 60 kg (N=3022) byli
randomizováni k léčbě prasugrelem 5 mg. Stejně jako u pacientů ve věku < 75 let nebo pacientů s
tělesnou hmotností ≥ 60 kg léčených prasugrelem 10 mg nebyl v kardiovaskulárních parametrech
rozdíl mezi prasugrelem 5 mg a klopidogrelem 75 mg. Výskyt závažného krvácení byl podobný u
pacientů léčených prasugrelem 5 mg a pacientů léčených klopidogrelem 75 mg. Prasugrel 5 mg
vykazoval vyšší protidestičkový účinek ve srovnání s klopidogrelem 75 mg. U pacientů ≥ 75 let a
pacientů s tělesnou hmotností < 60 kg by měl být prasugrel užíván se zvýšenou opatrností (viz body
4.2, 4.4 a 4.8).

V 30denní studii (ACCOAST) u 4 033 pacientů s NSTEMI se zvýšenými hodnotami troponinu, kde
byla u pacientů plánována koronární angiografie v průběhu 2 až 48 hodin po randomizaci následovaná
PCI, došlo u subjektů s nasycovací dávkou 30 mg podanou v průměru 4 hodiny před koronární
angiografií a následovanou 30 mg podanými v době PCI (n=2037) ke zvýšení rizika krvácení
nesouvisejícího s CABG během výkonu a neprojevil se žádný další přínos v porovnání s pacienty s
nasycovací dávkou 60 mg podanou v době PCI (n=1996). Konkrétně prasugrel významně nesnižoval
frekvenci sloučeného cílového parametru kardiovaskulárního (KV) úmrtí, infarktu myokardu (IM),
cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace (UR), nebo nutnost užití inhibitorů glykoproteinu
IIb/IIIa v průběhu 7 dnů po randomizaci u subjektů užívajících prasugrel před koronární angiografií ve
srovnání s pacienty užívajícími celou nasycovací dávku v době PCI, a frekvence výskytu klíčového
bezpečnostního parametru závažného krvácení dle TIMI (případy související s CABG i nesouvisející s
CABG) v průběhu 7 dnů od randomizace u všech léčených subjektů byl významně vyšší u subjektů
užívajících prasugrel před koronární angiografií oproti pacientům užívajícím celou nasycovací dávku
prasugrelu v době PCI. Z tohoto důvodu má být pacientům s NAP/NSTEMI, u kterých je prováděna
koronární angiografie do 48 hodin po přijetí, podána nasycovací dávka v době PCI (viz body 4.2, 4.4 a
4.8).

Pediatrická populace

Studie TADO zkoumala užívání prasugrelu (n=171) vs placebo (n=170) u pacientů, věk 2 až méně než
18ti let, se srpkovitou anémií k redukci vazookluzivních krizí ve studii fáze III. Studii se nepodařilo
splnit žádný z primárních ani sekundárních cílů. Celkově nebyly u této populace pacientů pro
prasugrel v monoterapii zjištěny žádné nové bezpečnostní poznatky

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Prasugrel je prekurzor léčiva a rychle se in vivo metabolizuje na aktivní metabolit a neaktivní
metabolity. Expozice metabolitu (AUC) se vyznačuje střední až nízkou variabilitou mezi subjekty
(27 %) a uvnitř subjektu (19 %). Farmakokinetika prasugrelu je u zdravých subjektů, pacientů se
stabilní aterosklerózou a pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci podobná.

Absorpce
Prasugrel se rychle vstřebává a metabolizuje, s nástupem vrcholu plazmatické koncentrace (Cmax)
aktivního metabolitu přibližně za 30 minut. Expozice aktivního metabolitu (AUC) se proporcionálně
zvyšuje v celém rozmezí terapeutických dávek. Ve studii zdravých subjektů nebyla AUC aktivního
metabolitu ovlivněna vysokokalorickou stravou s vysokým obsahem tuku, ale Cmax byla nižší o 49 % a
doba do dosažení Cmax (Tmax) se prodloužila z 0,5 na 1,5 hodiny. Prasugrel byl v klinickém hodnocení
TRITON podáván bez ohledu na jídlo. Prasugrel je tedy možné podávat bez ohledu na jídlo, aplikace
nasycovací dávky prasugrelu nalačno však může zajistit nejrychlejší nástup účinku (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba aktivního metabolitu na lidský sérový albumin (4 % pufrovaný roztok) byla 98 %.

Biotransformace
Prasugrel není po perorálním podání detekován v plazmě. Rychle se hydrolyzuje ve střevě na
thiolakton, který se pak přeměňuje na aktivní metabolit jediným krokem metabolizmu cytochromu


P450, primárně enzymy CYP3A4 a CYP2B6 a do menší míry enzymy CYP2C9 a CYP2C19. Aktivní
metabolit se dále metabolizuje na dvě neaktivní sloučeniny S- metylací nebo konjugací s cysteinem.

U zdravých subjektů, pacientů se stabilní aterosklerózou a pacientů s ACS, kteří užívali prasugrel,
neměly genetické odchylky CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19 žádný relevantní vliv na
farmakokinetiku prasugrelu nebo na jeho inhibici destičkové agregace.

Eliminace
Přibližně 68 % dávky prasugrelu se vylučuje do moči a 27 % do stolice, jako neaktivní metabolity.
Eliminační poločas aktivního metabolitu je asi 7,4 hodiny (rozpětí 2 až 15 hodin).

Farmakokinetika u zvláštní populace
Starší pacienti: Ve studii u zdravých subjektů ve věku 20 až 80 let věk nijak významně neovlivňoval
farmakokinetiku prasugrelu nebo jeho inhibici destičkové agregace. Ve velkém klinickém hodnocení
fáze 3 byla průměrná odhadovaná expozice (AUC) aktivního metabolitu u velmi starých pacientů (ve
věku ≥ 75 let) oproti subjektům ve věku < 75 let o 19 % vyšší. Prasugrel by se měl u pacientů ve věku
≥ 75 let užívat opatrně, vzhledem k možnému riziku krvácení v této populaci (viz body 4.2 a 4.4). Ve
studii u pacientů se stabilizovanou aterosklerózou byla AUC aktivního metabolitu u pacientů ve věku
≥75 užívajících prasugrel 5 mg přibližně poloviční ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let užívajících
prasugrel 10 mg a protidestičkový účinek prasugrelu 5 mg byl snížený, ne avšak non-inferiorní ve
srovnání s dávkou 10 mg.

Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída
A a B) není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetika prasugrelu a jeho inhibice destičkové
agregace byly u subjektů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater podobné jako u zdravých
subjektů. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika ani farmakodynamika
prasugrelu studována. Prasugrel se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nesmí podávat (viz bod
4. 3).

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s terminálním
onemocněním ledvin, není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetika prasugrelu a jeho inhibice
destičkové agregace se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GF
30<50 ml/min/1,73m2) a u zdravých subjektů podobala. Inhibice destičkové agregace prasugrelem
byla také podobná u zdravých subjektů a u pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří
vyžadovali hemodialýzu, u pacientů s terminálním onemocněním ledvin však Cmax a AUC aktivního
metabolitu klesaly o 51 %, respektive o 42 %.

Tělesná hmotnost: Průměrná expozice (AUC) aktivního metabolitu prasugrelu je u zdravých subjektů
a pacientů s tělesnou hmotností < 60 kg ve srovnání s těmi, kteří váží ≥ 60 kg, o přibližně 30 až 40 %
vyšší. Prasugrel by se u pacientů s tělesnou hmotností <60 kg měl užívat opatrně, vzhledem k
možnému riziku krvácení v této populaci (viz bod 4.4). Ve studii u pacientů se stabilizovanou
aterosklerózou byla střední hodnota AUC aktivního metabolitu u pacientů s tělesnou hmotností
< 60 kg užívajících prasugrel 5 mg nižší o 38 % ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností ≥ 60 kg
užívajících prasugrel 10 mg a protidestičkový účinek byl podobný u dávky 5 mg i 10 mg.

Etnický původ: V klinických farmakologických studiích byla AUC aktivního metabolitu po adjustaci
na tělesnou hmotnost u čínských, japonských a korejských subjektů ve srovnání s bělošskou populací
o přibližně 19 % vyšší, což převážně souvisí s vyšší expozicí u asijských subjektů vážících < 60 kg.
Není žádný rozdíl v expozici mezi čínskými, japonskými a korejskými subjekty. Expozice u subjektů
afrického a hispánského původu je srovnatelná s expozicí u bělošské populace. Nedoporučuje se žádná
úprava dávky pouze na podkladě etnického původu.

Pohlaví:
U zdravých subjektů a pacientů je farmakokinetika prasugrelu podobná u mužů i u žen.

Pediatrická populace:

Farmakokinetika a farmakodynamika prasugrelu v pediatrické populaci nebyly hodnoceny (viz bod
4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V neklinických studiích byly pozorovány účinky pouze
při expozicích považovaných za dostatečně přesahující maximální expozici u člověka, z čehož plyne
jen nízká relevance pro klinické užití.

Toxikologické studie embryonálního a fetálního vývoje u potkanů a králíků neprokázaly žádné
malformace způsobené prasugrelem. Při velmi vysoké dávce (>240násobek doporučené denní
udržovací dávky u člověka stanovené v mg/m2), která působila na tělesnou hmotnost matky a/nebo
spotřebu jídla, docházelo k lehkému poklesu tělesné hmotnosti potomstva (vzhledem ke kontrolám). V
pre- a postnatálních studiích u potkanů neměla léčba matky žádný vliv na behaviorální nebo
reprodukční vývoj potomstva při dávkách až do expozice 240krát převyšující doporučenou denní
udržovací dávku u člověka (stanovena v mg/m2).

Ve 2leté studii s potkany vystavenými až 75krát vyšší expozici prasugrelu než je doporučená
terapeutická expozice u člověka (stanoveno na podkladě plazmatických expozic aktivního a hlavních
cirkulujících lidských metabolitů) nebyly pozorovány žádné nádory, které by souvisely s touto
sloučeninou. U myší exponovaných po 2 roky vysokým dávkám (>75násobek expozice u člověka) se
zvyšovala incidence nádorů (hepatocelulární adenomy), bylo to však považováno za následek
prasugrelem navozené indukce enzymů. Pro hlodavce specifické spojení výskytu jaterních nádorů a
léčivem navozenou enzymatickou indukcí je v literatuře dobře dokumentováno. Zvýšený výskyt
jaterních nádorů při podávání prasugrelu myším není považován za relevantní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Makrogol Poloxamer Kyselina fumarová - pro úpravu pH
Sodná sůl kroskarmelózy
Hydrofobní koloidní oxid křemičitý
Mannitol
Magnesium-stearát

Potah tablety
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Žlutý oxid železitý (E 172) – pouze pro 5 mg potahované tablety
Červený oxid železitý (E 172) - pouze pro 10 mg potahované tablety

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti



Eliskardia 5 mg potahované tablety
18 měsíců

Eliskardia 10 mg potahované tablety
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Eliskardia 5 mg potahované tablety
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Eliskardia 10 mg potahované tablety
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PE+DES//Al/PE): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Eliskardia 5 mg potahované tablety: 16/105/17-C
Eliskardia 10 mg potahované tablety: 16/106/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 10.