DOLFORIN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dolforin 25 mikrogramů/hodinu transdermální náplast
Dolforin 50 mikrogramů/hodinu transdermální náplast
Dolforin 75 mikrogramů/hodinu transdermální náplast
Dolforin 100 mikrogramů/hodinu transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dolforin 25 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 15 cm2)
obsahuje fentanylum 4,8 mg a uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu.
Dolforin 50 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 30 cm2)
obsahuje fentanylum 9,6 mg a uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu.
Dolforin 75 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 45 cm2)
obsahuje fentanylum 14,4 mg a uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu.
Dolforin 100 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 60 cm2)
obsahuje fentanylum 19,2 mg a uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.
Přípravek Dolforin 25, 50, 75, 100 mikrogramů/hodinu je tenká průhledná transdermální náplast se
zaoblenými rohy a následujícím potiskem:
fentanyl 25 mikrogramů/h
fentanyl 50 mikrogramů/h
fentanyl 75 mikrogramů/h
fentanyl 100 mikrogramů/h.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Přípravek Dolforin transdermální náplast je indikován k tlumení silné chronické bolesti vyžadující
dlouhodobé kontinuální podávání opioidních analgetik
Děti
Dlouhodobé tlumení silné chronické bolesti u dětí od 2 let, které jsou léčeny opioidy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávky přípravku Dolforin transdermální náplast je zapotřebí určovat individuálně dle stavu pacienta a
v pravidelných intervalech po aplikaci vyhodnocovat účinek. Je nutno používat nejnižší účinnou dávku.
Náplasti jsou navrženy tak, že do systémového oběhu uvolňují přibližně 12*, 25, 50, 75 a mikrogramů fentanylu za hodinu, což ve stejném pořadí odpovídá přibližně 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 a 2,miligramů za den.
*Počáteční dávka 12 mikrogramů/h není dostupná na trhu.
Stanovení počáteční dávky
Vhodná počáteční dávka přípravku Dolforin má být stanovena na základě pacientova současného
užívání opioidů. Použití přípravku Dolforin se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k
opioidům. Dalšími faktory, které je třeba vzít v úvahu, jsou současná kondice a zdravotní stav pacienta,
včetně hmotnosti, věku a rozsahu oslabení a rovněž stupeň tolerance opioidů.
Dospělí
Pacienti s tolerancí k opioidům
Pro převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na
transdermální náplast Dolforin, se řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek uvedených níže. Dávka
může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí nebo 25 mikrogramů za hodinu s cílem dosáhnout nejnižší vhodné dávky transdermální náplasti
obsahující fentanyl v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie.
Opioid-naivní pacienti
Obecně platí, že u opioid-naivních pacientů se transdermální cesta podání nedoporučuje. Je vhodné
zvážit alternativní cesty podání (perorální, parenterální). Aby se u opioid-naivních pacientů zabránilo
předávkování, doporučuje se podávat nízké dávky opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfin,
hydromorfon, oxykodon, tramadol a kodein), které je nutno titrovat do dosažení ekvianalgetického
dávkování transdermální náplasti obsahující fentanyl s rychlostí uvolňování 12 nebo 25 mikrogramů za
hodinu. Potom mohou být pacienti převedeni na přípravek Dolforin.
Za okolností, kdy se zahájení léčby perorálními opioidy u opioid-naivních pacientů nepovažuje za
možné a má se za to, že fentanyl je jedinou vhodnou možností léčby, lze uvažovat pouze o nejnižší
počáteční dávce (tj. 12 mikrogramů za hodinu). Za takovýchto okolností je nutno pacienta pečlivě
sledovat. Při zahajování léčby u opioid-naivních pacientů existuje možnost vzniku závažné nebo život
ohrožující hypoventilace i při použití nejnižší dávky přípravku Dolforin (viz body 4.4 a 4.9).
Ekvianalgetický přepočet
U pacientů v současnosti užívajících opioidní analgetika je nutno počáteční dávku přípravku Dolforin
založit na denní dávce předchozího opioidu. Při výpočtu vhodné počáteční dávky přípravku Dolforin
postupujte dle následujících kroků.
1. Vypočítejte 24hodinovou dávku (miligram/den) právě užívaného opioidu.
2. Za použití násobících faktorů uvedených v tabulce 1 pro odpovídající cestu podání převeďte toto
množství na ekvianalgetickou 24hodinovou perorální dávku morfinu.
3. K odvození dávkování transdermální náplasti Dolforin odpovídajícímu vypočítané 24hodinové
ekvianalgetické dávce morfinu použijte převodní tabulku 2 nebo 3, a to následovně:
a) Tabulka 2 je určena pro dospělé pacienty, kteří potřebují střídání opioidů nebo kteří jsou
klinicky méně stabilní (převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl se
přibližně rovná 150 : 1).
b) Tabulka 3 je určena pro dospělé pacienty, kteří jsou na stabilním a dobře snášeném režimu
podávání opioidů (převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl se přibližně
rovná 100 : 1).


Tabulka 1 Převodní tabulka – násobící faktory k převodu denní dávky předchozího opioidu na
ekvianalgetickou 24hodinovu perorální dávku morfinu
(miligram/den předchozího opioidu x faktor = ekvianalgetická 24hodinová perorální dávka
morfinu)

Předchozí opioid Cesta podání Násobící faktor
morfin perorální 1a
parenterální buprenorfin perorální parenterální kodein perorální 0,parenterální 0,23b
diamorfin perorální 0,parenterální 6b
fentanyl perorální -
parenterální hydromorfon perorální parenterální 20b
ketobemidon perorální parenterální levorfanol perorální 7,parenterální 15b
methadon perorální 1,parenterální 3b
oxykodon perorální 1,parenterální oxymorfon perorální parenterální 30b
pethidin perorální -
parenterální 0,4b
tapentadol perorální 0,parenterální -
tramadol perorální 0,parenterální 0, a Perorální/i.m. účinek morfinu je založen na klinických zkušenostech u pacientů s chronickými bolestmi.
b Založeno na jednodávkových studiích, kdy i.m. dávka každé uvedené léčivé látky byla porovnána s morfinem s cílem stanovit
relativní účinnost. Perorálními dávkami jsou dávky doporučené při přechodu z parenterální na perorální cestu.
Odkazy: převzato z 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 a 2)
McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion
Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System
Pharmacists; 2010:1-15.

Tabulka 2: Doporučené počáteční dávkování přípravku Dolforin založené na denní perorální dávce
morfinu (u pacientů, kteří potřebují střídání opioidů nebo u klinicky méně stabilních pacientů: převodní
poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně roven 150:1)1

Perorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování transdermální náplasti Dolforin
(mikrogram za hodinu)
< 90 12*
90-134 135-224 225-314 315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944 945-1034 1035-1124 1 V klinických studiích bylo jako základ pro převod na transdermální náplast Dolforin použito toto rozmezí denních
dávek morfinu.

Tabulka 3: Doporučené počáteční dávkování transdermální náplasti Dolforin založené na denní
perorální dávce morfinu (u pacientů na stabilní a dobře snášené léčbě opioidy: převodní poměr
perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně roven 100:1)

Perorální 24hodinový morfin
(mg/den)
Dávkování transdermální náplasti Dolforin
(mikrogram za hodinu)
≤ 44 12*
45-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749 *Počáteční dávka 12 mikrogramů za hodinu není dostupná.
Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku transdermální náplasti Dolforin není možné
dříve než po 24hodinové aplikaci náplasti. Tento odstup je nutný vzhledem k postupnému nárůstu
sérových koncentrací fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti.
Předchozí analgetickou terapii je tedy zapotřebí redukovat postupně, dokud nedojde po aplikaci úvodní
dávky k plnému rozvinutí analgetického účinku transdermální náplasti Dolforin.

Titrace dávky a udržovací léčba

Transdermální náplast Dolforin se musí měnit každých 72 hodin.
Dávka se titruje individuálně na základě průměrného denního užívání doplňkových analgetik až do
dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Titraci dávky se obvykle doporučuje
provádět zvyšováním o 12 mikrogramů za hodinu nebo 25 mikrogramů za hodinu, s přihlédnutím k
požadavku suplementární analgezie (perorální morfin 45/90 mg/den ≈ transdermální náplast obsahující
fentanyl 12/25 μg/h) dle intenzity pacientovy bolesti. Po zvýšení dávky může trvat až 6 dní, než pacient
dosáhne rovnováhy na nové dávkovací úrovni. Proto musí mít pacient po zvýšení dávky nalepeny
náplasti s vyšší dávkou po dobu dvou 72 hodin předtím, než dojde k dalšímu zvýšení dávky.
Při dávkách vyšších než 100 mikrogramů za hodinu lze použít více než jednu náplast přípravku Dolforin.
Pacienti mohou při „průlomové“ bolesti vyžadovat pravidelné doplňkové dávky krátkodobě působících
analgetik. Pokud dávka přípravku Dolforin přesáhne 300 mikrogramů za hodinu, mohou někteří pacienti
vyžadovat doplňkové nebo alternativní metody podávání opioidů.
Při nedostatečné kontrole bolestí se má zvážit možnost hyperalgezie, tolerance a progrese základního
onemocnění (viz bod 4.4).
Pokud je analgezie nedostačující pouze během první aplikace, lze náplast přípravku Dolforin po hodinách nahradit náplastí se stejnou dávkou nebo lze dávku po 72 hodinách zvýšit.
Pokud je třeba náplast nahradit (např. když se odlepí) dříve, než uplyne 72 hodin, musí se na jiné místo
kůže aplikovat náplast o stejné síle. To může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím (viz bod 5.2) a
pacienta je nutno pečlivě sledovat.

Vysazování transdermálních náplastí Dolforin
Při nutnosti přerušení aplikace transdermálních náplastí Dolforin musí být jejich náhrada jinými opioidy
postupná, počínaje nízkou dávkou, kterou pomalu zvyšujeme. Je tomu tak proto, že koncentrace
fentanylu po odstranění transdermální náplasti Dolforin klesají postupně. Může trvat 20 či více hodin,
než se sérové koncentrace fentanylu sníží o 50 %. Obecně platí, že přerušení analgezie opioidy musí být
postupné, aby se zabránilo abstinenčním příznakům (viz body 4.4. a 4.8). Existují hlášení, že rychlé
vysazení opioidních analgetik u pacientů, kteří jsou na opioidech fyzicky závislí, vedlo k závažným
abstinenčním příznakům a nekontrolovaným bolestem. Vysazování má být založeno na individuální
dávce, trvání léčby a odpovědi pacienta s ohledem na bolesti a abstinenční příznaky. Pacienti na
dlouhodobé léčbě budou možná potřebovat postupnější vysazování. U pacientů, kteří byli léčeni po
krátkou dobu, lze zvážit rychlejší schéma snižování dávek.
Opioidní abstinenční příznaky jsou u některých pacientů možné po přechodu na jinou látku nebo při
úpravě dávky.
Tabulky 1, 2 a 3 se smějí používat pouze k převodu z jiných opioidů na přípravek Dolforin, nikoli při
přechodu z přípravku Dolforin na jiné způsoby léčby, aby se zamezilo nadhodnocení nové analgetické
dávky a potenciálnímu předávkování.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Starší pacienty je nutno pečlivě sledovat a dávku je nutno stanovit individuálně dle jejich stavu (viz
body 4.4 a 5.2).
U opioid-naivních starších pacientů lze o léčbě uvažovat, pouze pokud přínosy převáží nad riziky. V
těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o fentanylové náplasti s dávkou 12 mikrogramů
za hodinu.
Porucha funkce ledvin a jater
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater musí být pečlivě sledováni a dávku je nutno stanovit
individuálně dle jejich stavu (viz body 4.4 a 5.2).

U opioid-naivních pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater lze o léčbě uvažovat, pouze pokud
přínosy převáží nad riziky. V těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o fentanylové
náplasti s dávkou 12 mikrogramů za hodinu.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 16 let a starší
Dodržujte dávkování dospělých.
Děti a dospívající ve věku 2 až 16 let
Transdermální náplasti Dolforin se smí podávat pouze těm pediatrickým pacientům (ve věku 2 až let), kteří snášejí opioidy, kteří již dostávají ekvivalenty nejméně 30 mg perorálního morfinu za den. K
převedení pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na přípravek Dolforin se
řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek (Tabulka 1) a doporučeným dávkováním přípravku Dolforin
založeném na denní perorální dávce morfinu (Tabulka 4).

Tabulka 4: Doporučené dávkování transdermální náplasti Dolforin u pediatrických pacientůzaložené na denní perorální dávce morfinuPerorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování transdermální náplasti obsahující
fentanyl
(mikrogram za hodinu)
30-44 12*
45-134 *Počáteční dávka 12 mikrogramů za hodinu není u přípravku Dolforin dostupná.
Převod na dávkování přípravku Dolforin vyšší než 25 mikrogramů za hodinu je u pediatrických pacientů stejný
jako u dospělých (viz Tabulka 2).
V klinických studiích byla jako základ pro převod na přípravek Dolforin použita tato rozmezí denních dávek
perorálního morfinu.

Ve dvou pediatrických studiích byla potřebná dávka fentanylu v transdermální náplasti vypočítána
konzervativně: 30 až 44 miligramů perorálního morfinu za den nebo jemu ekvivalentní dávka opioidu
byla nahrazena jednou fentanylovou náplastí o síle 12 mikrogramů za hodinu. Je nutno poznamenat, že
toto převodní schéma pro děti se týká pouze přechodu z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na
transdermální náplasti Dolforin. Toto převodní schéma se nesmí používat k přechodu z transdermálních
náplastí Dolforin na jiné opioidy, protože by pak mohlo dojít k předávkování.
Analgetický účinek první dávky transdermální náplasti Dolforin nebude během prvních 24 hodin
optimální. Proto by se pacientovi během prvních 12 hodin po přechodu na transdermální náplasti
Dolforin měla podávat předchozí pravidelná dávka analgetik. V dalších 12 hodinách se tato analgetika
musí poskytnout dle klinické potřeby.
Nejméně 48 hodin po zahájení léčby transdermální náplastí Dolforin nebo po vzestupné titraci dávky se
doporučuje sledování pacienta s ohledem na nežádoucí příhody, které mohou zahrnovat hypoventilaci
(viz bod 4.4).
Přípravek Dolforin se nesmí používat u dětí mladších než 2 roky, protože jeho bezpečnost a účinnost
dosud nebyly stanoveny.

Titrace dávky a udržovací dávka u dětí
Náplasti přípravku Dolforin se musí měnit každých 72 hodin. Dávka se titruje individuálně až do
dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Dávka se nesmí zvyšovat v intervalech
kratších než 72 hodin. Pokud je analgetický účinek přípravku Dolforin nedostačující, musí se podat
doplňkový morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V závislosti na dodatečných analgetických

potřebách a stavu bolesti dítěte lze rozhodnout, že se dávka zvýší. Úpravy dávky se provádějí v krocích
po 12 mikrogramech za hodinu.

Způsob podání
Přípravek Dolforin je určen k transdermálnímu podání.
Přípravek Dolforin se musí aplikovat na nepodrážděnou a neozářenou kůži na plochý povrch trupu nebo
nadloktí.
U malých dětí je vhodným místem aplikace horní část zad, čímž se minimalizuje možnost, že si dítě
náplast sundá.
Ochlupení v místě aplikace (vhodnější je neochlupená oblast) se před aplikací musí ostříhat (nikoli
oholit).
Pokud místo aplikace transdermálních náplastí Dolforin vyžaduje před nalepením náplasti očištění, musí
se to provést čistou vodou. Mýdla, oleje, mléka nebo jakákoli jiná činidla, která mohou kůži podráždit
nebo narušit její charakteristiky, se používat nesmějí. Kůže musí být před nalepením náplasti úplně
suchá. Náplasti se musí před použitím zkontrolovat. Nastřižené, rozdělené nebo jakkoli poškozené
náplasti se nesmějí používat.
Transdermální náplasti Dolforin se po vyjmutí ze zataveného sáčku musí ihned aplikovat. Transdermální
náplast je třeba vyjmout ze zataveného sáčku tak, že se nejdříve přehne (odklopí) příbalová informace
na sáčku a pak se sáček nůžkami rozstřihne přímo u kraje zatavené části (asi 0,5 cm od hrany sáčku).
Tak se zabrání poškození náplasti. Po rozstřižení sáčku lze náplast vyjmout ze sáčku. Náplast má na
jedné straně potisk a na druhé straně plastovou krycí folii. Náplast je třeba přeložit napůl tak, aby byla
folie směrem nahoru. Uprostřed přeložené náplasti se oddělí dvě části folie. Od spodního nebo horního
rohu střední části lze krycí folii sejmout z lepící strany. Nedotýkejte se lepivé plochy náplasti. Po
odstranění jedné části krycí náplasti je možné náplast nalepit na zvolené místo a odstranit druhou
polovinu krycí folie. Po odstranění obou částí krycí folie připevněte náplast na kůži lehkým tlakem dlaně
trvajícím asi 30 sekund. Přesvědčte se, že okraje náplasti jsou řádně přilepeny. Poté si umyjte ruce čistou
vodou.
Transdermální náplasti Dolforin lze mít nalepené nepřetržitě 72 hodin. Novou náplast je po odlepení
předchozí transdermální náplasti nutno nalepit na jiné místo kůže. Než se na stejné místo kůže nalepí
nová náplast, musí uplynout několik dní.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Akutní nebo pooperační bolest, protože během krátkodobého používání není žádná možnost titrace
dávky a protože může dojít k závažné nebo život ohrožující hypoventilaci.
- Závažná respirační deprese.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, u kterých došlo k závažným nežádoucím příhodám, musí být po odstranění transdermální
náplasti Dolforin sledováni nejméně 24 hodin nebo déle, podle klinických příznaků, protože sérové
koncentrace fentanylu klesají postupně a po 20 až 27 hodinách jsou sníženy asi o 50 %.
Pacienti a jejich pečovatelé musí být informováni, že přípravek Dolforin obsahuje léčivou látku v
množství, které může mít smrtelné následky, zejména u dětí. Z tohoto důvodu musí být všechny náplasti,
jak použité, tak nepoužité, uchovávány mimo dohled a dosah dětí.
Vzhledem k rizikům spojeným s náhodným požitím, nesprávným použitím a zneužitím, které zahrnují i
smrtelné následky, je nutno pacienty a osoby o ně pečující poučit, aby transdermální náplasti přípravku
Dolforin uchovávali na bezpečném a zajištěném místě, které není pro ostatní přístupné.

Opioid-naivní a opioidy netolerující stavy
Používání transdermálních náplastí Dolforin u opioid-naivních pacientů je spojeno s velmi vzácnými
případy výrazného útlumu dechu a/nebo úmrtí, pokud se jedná o opioidní léčbu první volby, zvláště u
pacientů s bolestmi nenádorového původu. Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace
existuje, i když se při zahajování léčby u opioid-naivních pacientů použije nejnižší dávka přípravku
Dolforin, zvláště u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Sklon k
rozvoji tolerance se u jednotlivců výrazně liší. Doporučuje se, aby byly transdermální náplasti Dolforin
používány u pacientů, u kterých se prokázalo, že opioidy snášejí (viz bod 4.2).
Respirační deprese
U některých pacientů může při používání transdermálních náplastí Dolforin dojít k výraznému útlumu
dechu; pacienti musí být s ohledem na tento účinek sledováni. Dechová deprese může přetrvávat i po
odstranění transdermální náplasti Dolforin. Incidence útlumu dechu se zvyšuje se zvyšující se dávkou
transdermální náplasti Dolforin (viz bod 4.9).
Opioidy mohou vyvolávat poruchy dýchání související se spánkem, včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxie související se spánkem. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U
pacientů, kteří mají CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.
Riziko plynoucí ze současného užívání s látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS), včetně
sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzná léčiva, alkoholu a omamných látek tlumících CNS
Současné používání transdermálních náplastí Dolforin a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo
příbuzná léčiva, alkohol nebo omamné látky tlumící CNS, může vést k sedaci, respirační depresi,
kómatu nebo smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro
pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat transdermální
náplasti Dolforin současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou
dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V
této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech
věděli (viz bod 4.5).
Chronická plicní nemoc
U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou plicní nemocí může transdermální náplast Dolforin
vyvolat závažnější nežádoucí účinky. U takových pacientů mohou opioidy snížit dechovou pohotovost
a zvýšit odpor v dýchacích cestách.
Účinky dlouhodobé léčby a tolerance
U všech pacientů se po opakovaném podání opioidů může vyvinout tolerance k analgetickým účinkům,
hyperalgezie, fyzická a psychická závislost, zatímco u některých nežádoucích účinků, jako je zácpa
vyvolaná opioidy, se vyvine neúplná tolerance. Zejména u pacientů s chronickou bolestí nenádorového
původu bylo zaznamenáno, že u kontinuální dlouhodobé léčby opioidy nemusí dojít k smysluplnému
zmírnění intenzity bolesti. Při opakovaném předepisování pacientům se doporučuje pravidelně znovu
vyhodnocovat vhodnost dalšího používání přípravku Dolforin. Pokud se dojde k rozhodnutí, že
pokračování léčby nemá žádný přínos, je nutno dávku snižovat postupně, aby se zamezilo vzniku
abstinenčních příznaků.
U pacienta fyzicky závislého na opioidech nevysazujte transdermální náplasti Dolforin náhle. Při
náhlém ukončení léčby nebo snížení dávky se mohou objevit abstinenční příznaky. Byly hlášeny
případy, kdy rychlé vysazování transdermálních náplastí Dolforin u pacienta s fyzickou závislostí na
opioidech může vést k závažným abstinenčním příznakům a nekontrolované bolesti (viz bod 4.2 a bod
4.8). Pokud pacient léčbu již nepotřebuje, je vhodné dávku snižovat postupně, aby se minimalizovaly
abstinenční příznaky. Vysazování z vysokých dávek může trvat týdny až měsíce.
Abstinenční syndrom z vysazování opioidů se vyznačuje některými nebo všemi následujícími příznaky:
neklid, slzení, rinorea, zívání, pocení, zimnice, myalgie, mydriáza a palpitace. Mohou se rovněž
rozvinout další příznaky, včetně podrážděnosti, agitovanosti, úzkosti, hyperkineze, třesu, slabosti,

nespavosti, nechutenství, křečí v břiše, nauzey, zvracení, průjmu, zvýšeného krevního tlaku,
zrychleného dýchání nebo zrychleného tepu.
Porucha z užívání opioidů (zneužívání a závislost)
Opakované používání transdermálních náplastí Dolforin může vést k poruše z užívání opioidů (OUD).
Při zneužití nebo záměrném špatném použití transdermálních náplastí Dolforin může dojít k
předávkování a/nebo k úmrtí. Riziko vzniku OUD je zvýšeno u pacientů se zneužíváním látek (včetně
zneužívání alkoholu) v osobní nebo rodinné anamnéze (rodiče nebo sourozenci), u současných uživatelů
tabáku nebo u pacientů s jinými duševními poruchami (např. velké deprese, úzkosti a poruchy osobnosti)
v osobní anamnéze. Pacienti léčení opioidy mají být sledování na známky OUD, jako je jednání s cílem
získat tento lék (např. předčasná žádost o opakované předepsání), zejména u pacientů se zvýšeným
rizikem. To zahrnuje kontrolu současně podávaných opioidů a psychoaktivních léčiv (jako jsou
benzodiazepiny). U pacientů se známkami a příznaky OUD je nutno zvážit poradu s adiktologem. Pokud
se má opioid vysadit, viz bod 4.4.
Nemoci centrálního nervového systému včetně zvýšeného nitrolebního tlaku
U pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na nitrolební účinky retence CO2, jako jsou pacienti s
prokázaným zvýšením nitrolebního tlaku, narušeným vědomím nebo kómatem, se transdermální náplast
Dolforin musí používat s opatrností. Transdermální náplast Dolforin se musí používat s opatrností u
pacientů s mozkovými nádory.
Srdeční choroba
Fentanyl může navodit bradykardii, a proto se pacientům s bradyarytmiemi musí podávat s opatrností.
Hypotenze
Opioidy mohou vyvolat hypotenzi, zvláště u pacientů s akutní hypovolemií. Základní, symptomatická
hypotenze a/nebo hypovolémie se musí před zahájením léčby fentanylovými transdermálními náplastmi
upravit.
Porucha funkce jater
Jelikož se fentanyl metabolizuje na neaktivní metabolity v játrech, mohla by porucha funkce jater
zpozdit jeho eliminaci. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce jater léčeni transdermální náplastí
Dolforin, musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka
transdermální náplasti Dolforin musí snížit (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
I když se nepředpokládá, že by porucha funkce ledvin mohla eliminaci fentanylu ovlivnit klinicky
významnou měrou, doporučuje se opatrnost, protože farmakokinetika fentanylu nebyla u této populace
pacientů hodnocena (viz bod 5.2). O léčbě lze uvažovat pouze tehdy, když přínosy převáží nad riziky.
Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni transdermální náplastí Dolforin, musí být pečlivě
sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka musí snížit. Na pacienty s poruchou
funkce ledvin opioidy dosud neléčené se vztahují další omezení (viz bod 4.2).
Horečka / aplikace vnějšího tepla
Při zvýšení teploty kůže se mohou koncentrace fentanylu zvýšit (viz bod 5.2). Proto musí být pacienti s
horečkou sledováni s ohledem na nežádoucí účinky opioidů a v případě potřeby je nutno dávku
transdermální náplasti Dolforin upravit. Existuje možnost zvýšeného uvolňování fentanylu ze systému
v závislosti na teplotě, což může případně vést k předávkování a úmrtí.
Všechny pacienty je nutno poučit, aby místo aplikace transdermální náplasti Dolforin nevystavovali
vnějším zdrojům tepla, jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací
nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké vířivé
koupele.
Serotoninový syndrom
Pokud se transdermální náplast Dolforin podává současně s léčivými přípravky, které ovlivňují
serotonergní neurotransmiterové systémy, doporučuje se opatrnost.

Při současném podávání serotonergních léčivých látek, jako jsou selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), a
s léčivými látkami, které narušují metabolizaci serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy
[IMAO]), může dojít k rozvoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu. K tomu může
dojít i při doporučené dávce (viz bod 4.5).
Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma),
autonomní nestabilitu (např. tachykardii, labilní krevní tlak, hypertermii), neuromuskulární abnormality
(např. hyperreflexi, nekoordinovanost pohybů, rigiditu) a/nebo gastrointestinální symptomy (např.
nauzeu, zvracení, průjem).
Při podezření na serotoninový syndrom se musí léčba transdermální náplastí Dolforin vysadit.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Inhibitory CYP3A4
Současné podávání transdermální náplasti Dolforin s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může
vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak
terapeutické, tak nežádoucí účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Proto se současné
používání transdermálního fentanylu a inhibitorů CYP3A4 nedoporučuje, ledaže by přínosy
převažovaly nad zvýšeným rizikem nežádoucích účinků. Obecně platí, že pacient musí po ukončení
léčby inhibitorem CYP3A4 vyčkat 2 dny, než si aplikuje první náplast přípravku Dolforin. Trvání
inhibice se nicméně liší a u některých inhibitorů CYP3A4 s dlouhým biologickým poločasem, jako je
amiodaron, nebo u časově dependentních inhibitorů, jako je erythromycin, idelalisib, nikardipin a
ritonavir, může být toto období delší. Proto se před aplikací první náplasti přípravku Dolforin musí v
informaci o přípravku, který je inhibitorem CYP3A4, vyhledat biologický poločas léčivé látky a trvání
inhibičního účinku. Pacient, který je léčen přípravkem Dolforin, musí po odstranění poslední náplasti
vyčkat nejméně 1 týden, než zahájí léčbu inhibitorem CYP3A4. Pokud se současnému používání
přípravku Dolforin s inhibitorem CYP3A4 nelze vyhnout, je nutné pečlivé sledování s ohledem na
známky nebo příznaky zesíleného nebo prodlouženého terapeutického účinku a nežádoucích účinků
fentanylu (zejména útlumu dechu), přičemž dávkování přípravku Dolforin se musí podle nezbytnosti
snížit nebo přerušit (viz bod 4.5).
Náhodná expozice přenosem náplasti
Náhodný přenos fentanylové náplasti na kůži osoby, která náplast nepoužívá (především dítěte), ale sdílí
lůžko nebo je v těsném fyzickém kontaktu s osobou používající fentanylové náplasti, může u osoby
náplast nepoužívající vést k předávkování opiáty. Pacienty je třeba upozornit na to, že pokud dojde k
náhodnému přenosu náplasti na kůži jiné osoby, musí být náplast okamžitě odstraněna (viz bod 4.9).
Použití u starších pacientů
Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat
sníženou clearance, prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivé látce citlivější než mladší
pacienti. Dostávají-li starší pacienti transdermální náplast Dolforin, je nutno je pečlivě sledovat s
ohledem na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2).
Gastrointestinální trakt
Opioidy zvyšují tonus a snižují propulsivní kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu.
Výsledné prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem může být odpovědné za konstipační
účinky fentanylu. Pacienty je nutno poučit o opatřeních k prevenci zácpy, přičemž v některých případech
je možné zvážit profylaktické užívání laxativ. Zvláštní opatrnost je nutná u pacientů s chronickou
zácpou. Je-li přítomen paralytický ileus nebo je-li na něj podezření, je nutno léčbu transdermální náplastí
Dolforin ukončit.
Pacienti s myastenií gravis
Mohou se objevit neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myastenií gravis je nutná
opatrnost.

Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů
Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Transdermální náplast Dolforin se pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy podávat nesmí
(viz bod 4.2). Možnost vzniku závažné život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku
použitého transdermálního systému obsahujícího fentanyl.
Transdermální náplast obsahující fentanyl nebyla studována u dětí do 2 let. Transdermální náplast
Dolforin by měla být podávána pouze dětem ve věku 2 let nebo starším, které opioidy snášejí (viz bod
4.2).
Při ochraně proti náhodnému požití dětmi buďte při volbě místa aplikace transdermální náplasti Dolforin
opatrný(á) (viz body 4.2 a 6.6) a pečlivě sledujte, zda náplast těsně přiléhá.
Opioidy navozená hyperalgezie
Opioidy navozená hyperalgezie (OIH) je paradoxní odpověď na opioid, u které dochází ke zvýšenému
čití bolesti navzdory stabilní nebo zvýšené expozici opioidu. Liší se od tolerance, kdy jsou k dosažení
stejného analgetického účinku nebo léčbě recidivující bolesti potřebné vyšší dávky opioidu. OIH se
může projevovat zvýšenou úrovní bolestí, generalizovanějšími bolestmi (tj. méně fokálními) nebo
bolestmi při obyčejných (tj. nebolestivých) stimulech (allodynie) bez průkazu progrese onemocnění. Při
podezření na OIH se má dávka opioidu pokud možno snížit nebo vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s farmakodynamikou
Centrálně působící léčivé přípravky/látky tlumící centrální nervový systém (CNS) včetně alkoholu a
omamné látky tlumící CNS
Současné užívání fentanylu a jiných látek tlumících centrální nervový systém (včetně benzodiazepinů a
jiných sedativ/hypnotik, jiných opioidů, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, sedativních
antihistaminik a alkoholu a omamných látek tlumících CNS), myorelaxancií a gabapentinoidů
(gabapentin a pregabalin) může vést k respirační depresi, hypotenzi, silné sedaci, kómatu a smrti.
Současné předepisování látek tlumících CNS a transdermálních náplastí Dolforin je vyhrazeno pro
pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. Použití kteréhokoli z těchto léčivých přípravků
současně s transdermální náplastí Dolforin vyžaduje pečlivé monitorování a sledování. Dávka a délka
současného podávání musí být omezeny (viz bod 4.4).
Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Použití transdermální náplasti Dolforin u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO, se nedoporučuje.
Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo
serotonergních účinků. Proto se transdermální náplast Dolforin nesmí používat ještě 14 dní po ukončení
léčby IMAO.
Serotonergní léčivé přípravky
Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvyšovat riziko
serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav. Současné používání vyžaduje
opatrnost. Pacienta je nutno pečlivě sledovat, zejména během zahájení léčby a úpravy dávky (viz bod
4.4).
Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů
Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k
opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický
účinek fentanylu a u pacientů závislých na opioidech mohou navodit abstinenční příznaky (viz bod 4.4).


Interakce související s farmakokinetikou
Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
Fentanyl, což je léčivá látka s vysokou clearance, se rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4.
Současné používání transdermálního fentanylu s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může vést
ke zvýšení plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak terapeutické,
tak nežádoucí účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Předpokládá se, že rozsah interakce
se silnými inhibitory CYP3A4 je větší, než se slabými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4. Po
současném podání inhibitorů CYP3A4 s transdermálním fentanylem byly hlášeny případy závažné
dechové deprese, včetně smrtelného případu po současném podání se středně silným inhibitorem
CYP3A4. Současné užití inhibitorů CYP3A4 a přípravku Dolforin se nedoporučuje, ledaže by pacient
byl pečlivě sledován (viz bod 4.4). Příklady léčivých látek, které mohou koncentrace fentanylu zvýšit,
zahrnují: amiodaron, cimetidin, klarithromycin, diltiazem, erythromycin, flukonazol, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil a vorikonazol (tento výčet není vyčerpávající). Po
současném podání slabých, středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 s krátkodobým
intravenózním podáním fentanylu byly poklesy clearance fentanylu obecně ≤25%, nicméně u ritonaviru
(silný inhibitor CYP3A4) poklesla clearance fentanylu v průměru o 67 %. Rozsah interakcí inhibitorů
CYP3A4 s dlouhodobým transdermálním podáváním fentanylu není znám, může však být větší než při
krátkodobém intravenózním podání.
Induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
Současné používání transdermálního fentanylu s induktory CYP3A4 může vést k poklesu plasmatických
koncentrací fentanylu a k oslabení terapeutického účinku. Při současném používání induktorů CYP3Aa přípravku Dolforin se doporučuje opatrnost. Dávku přípravku Dolforin může být potřeba zvýšit nebo
může být potřeba přejít na jinou analgetickou léčivou látku. Při předpokládaném ukončení současné
léčby induktorem CYP3A4 je nutné snížení dávky fentanylu a pečlivé sledování. Účinky induktoru
klesají postupně a mohou vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit
nebo prodloužit jak terapeutické, tak nežádoucí účinky a může to vyvolat závažnou dechovou depresi.
V pečlivém sledování je nutno pokračovat do dosažení stabilního účinku léčiva. Příklady léčivých látek,
které mohou plasmatické koncentrace fentanylu snížit, zahrnují: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a
rifampicin (tento výčet není vyčerpávající).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O používání transdermální náplasti obsahující fentanyl u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné
údaje. Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro
lidi není známo, i když bylo zjištěno, že fentanyl jako i.v. anestetikum u lidských těhotenství prostupuje
placentou. U novorozenců a kojenců, jejichž matky chronicky v těhotenství používaly transdermální
náplasti obsahující fentanyl, byl hlášen novorozenecký abstinenční syndrom. Transdermální náplast
Dolforin se v těhotenství nemá užívat, pokud to není nezbytné.
Používání transdermální náplasti Dolforin během porodu se nedoporučuje, protože se nesmí používat k
léčbě akutních ani pooperačních bolestí (viz bod 4.3). Navíc, protože fentanyl prostupuje placentou,
mohlo by použití transdermální náplasti Dolforin během porodu vést k útlumu dechu novorozence.
Kojení
Fentanyl se vylučuje do lidského mléka a může u kojence vyvolat sedaci/útlum dechu. Proto je nutno
kojení během léčby transdermální náplastí Dolforin a nejméně 72 hodin po odstranění náplasti přerušit.

Fertilita
O účincích fentanylu na fertilitu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Jisté studie na potkanech při
dávkách toxických pro matku odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu embryí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Transdermální náplast Dolforin může zhoršit duševní a/nebo tělesné schopnosti potřebné k výkonu
potenciálně nebezpečných úkolů, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost transdermální náplasti obsahující fentanyl byla hodnocena u 1565 dospělých a pediatrických subjektů, které se účastnily 11 klinických studií (1 dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná; 7 otevřených, aktivním komparátorem kontrolovaných; 3 otevřené, nekontrolované), kde
se náplast používala ke zvládání chronických maligních nebo nemaligních bolestí. Tyto subjekty dostaly
nejméně jednu dávku transdermální náplasti obsahující fentanyl a poskytly bezpečnostní údaje. Na
základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto klinických studií, byly nejčastěji hlášenými (tj. ≥10%
incidence) nežádoucími účinky: nauzea (35,7 %), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), somnolence (15,%), točení hlavy (13,1 %) a bolest hlavy (11,8 %).
Nežádoucí účinky hlášené při používání transdermální náplasti obsahující fentanyl v těchto klinických
studiích, včetně výše uvedených nežádoucích účinků, a hlášené po uvedení na trh, jsou uvedeny dále v
tabulce 5.
Pro vyjádření frekvence výskytu je použito následující pravidlo: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až
<1/10); méně časté (> 1/1 000 až <1/100); vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000)
a není známo (z dostupných klinických údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé frekvenci
výskytu uvedeny podle třídy orgánových systémů a podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů
Třída
orgánových
systémů

Frekvence výskytu
Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktický
šok,
anafylaktická
reakce,
anafylaktoidní
reakce
Endokrinní
poruchy
androgenní
deficit
Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie
Psychiatrické
poruchy
insomnie,
deprese,
úzkost,
stav zmatenosti,
halucinace,
agitovanost,
dezorientovanost,
euforická nálada
delirium
Poruchy
nervového
systému
somnolence,
závratě,
bolest hlavy
třes,
parestezie
hypestezie,
křeče (včetně
klonických křečí a


křečí typu grand
mal),
amnezie,
snížená úroveň
vědomí,
ztráta vědomí
Poruchy oka rozmazané vidění mióza
Poruchy ucha
a labyrintu
vertigo
Srdeční
poruchy
palpitace,
tachykardie
bradykardie,
cyanóza

Cévní poruchy hypertenze hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dušnost útlum dechu,
dechová tíseň
apnoe,
hypoventilace
bradypnoe
Gastrointestin
ální poruchy
nauzea,
zvracení,
zácpa
průjem,
sucho v ústech,
bolest břicha,
bolest
v nadbřišku,
dyspepsie
ileus subileus
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
hyperhidróza,
svědění,
vyrážka,
erytém
ekzém,
alergická
dermatitida,
porucha kůže,
dermatitida,
kontaktní
dermatitida

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalové spasmy svalové záškuby
Poruchy
ledvin a
močových cest
retence moči
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
erektilní
dysfunkce,
sexuální dysfunkce

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava,
periferní edém,
slabost,
malátnost,
pocit chladu
reakce v místě
aplikace,
onemocnění
podobné chřipce,
pocit změn tělesné
teploty,
hypersenzitivita
v místě aplikace,
abstinenční
syndrom,
pyrexie*
dermatitida
v místě
aplikace,
ekzém v místě
aplikace

*Přiřazená frekvence výskytu (méně časté) je založena na analýzách incidence zahrnujících pouze studie u
dospělých a pediatrických subjektů s bolestmi nenádorového původu.

Pediatrická populace

Bezpečnost transdermální náplasti obsahující fentanyl byla hodnocena u 289 pediatrických pacientů
(<18 let), kteří se účastnili 3 klinických studií léčby chronických nebo trvalých bolestí maligního nebo

nemaligního původu. Tito pacienti dostali nejméně jednu dávku transdermální náplasti obsahující
fentanyl a poskytli údaje o bezpečnosti (viz bod 5.1).
Bezpečnostní profil u dětí a dospívajících léčených transdermální náplastí obsahující fentanyl byl
podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. U pediatrické populace nebylo zjištěno
žádné riziko přesahující očekávané riziko spojené s používáním opioidů k úlevě od bolestí souvisejících
se závažným onemocněním, přičemž se zdá, že neexistuje žádné riziko specifické pro děti, které by bylo
spojeno s používáním transdermální náplasti obsahující fentanyl u dětí mladších 2 let, pokud se používá
podle pokynů.
Na základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto 3 klinických studií u pediatrických pacientů,
nejčastěji hlášenými (tj. ≥10 % incidence) nežádoucími účinky bylo zvracení (33,9 %), nauzea (23,%), bolest hlavy (16,3 %), zácpa (13,5 %), průjem (12,8 %) a svědění (12,8 %).
Při opakovaném použití transdermální náplasti Dolforin se může vyvinout tolerance, tělesná závislost a
psychická závislost (viz bod 4.4).
U některých pacientů jsou po převodu z předchozí opioidní analgetické léčby na transdermální náplast
Dolforin nebo při náhlém ukončení léčby možné opioidní abstinenční příznaky (jako je nauzea, zvracení,
průjem, úzkost a třes) (viz body 4.2 a 4.4).
Existují velmi vzácná hlášení u novorozenců, u kterých se vyskytl novorozenecký abstinenční syndrom,
pokud jejich matky během těhotenství chronicky používaly transdermální náplasti obsahující fentanyl
(viz bod 4.6).
Pokud se fentanyl podával současně se silně serotonergními léčivy, byly hlášeny případy serotoninového
syndromu (viz body 4.4 a 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky
Projevy předávkování fentanylem spočívají v rozšíření jeho farmakologických účinků, přičemž
nejzávažnějším je respirační deprese.
Léčba
Při léčbě respirační deprese zahrnují okamžitá protiopatření odstranění transdermální náplasti Dolforin
a fyzickou nebo verbální stimulaci pacienta. Po těchto krocích může následovat podání specifického
opioidního antagonisty, jako je naloxon. Respirační deprese po předávkování může trvat déle, než je
doba působení účinku opioidního antagonisty. Interval mezi i.v. dávkami antagonisty je nutno volit
pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti; může být potřebné opakované podání
nebo kontinuální infuze naloxonu. Zvrat narkotického účinku může vést k nástupu bolesti a uvolnění
katecholaminů.
Pokud to klinický stav vyžaduje, je nutno nastavit a udržovat průchodné dýchací cesty, případně pomocí
orofaryngeální nebo endotracheální trubice, a podávat kyslík a podle potřeby zavést podpůrné nebo
kontrolované dýchání. Je nutno udržovat odpovídající tělesnou teplotu a příjem tekutin.

Pokud dojde k závažné nebo přetrvávající hypotenzi, je nutno uvažovat o hypovolémii, přičemž tento
stav lze zvládnout pomocí vhodné parenterální aplikace tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidní analgetika (anodyna), deriváty fenylpiperidinu
ATC kód: N02AB
Mechanismus účinku
Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní μ-receptor. Jeho hlavními
terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace.

Pediatrická populace

Bezpečnost transdermální náplasti obsahující fentanyl byla hodnocena ve 3 otevřených studiích u pediatrických subjektů s chronickými bolestmi, ve věku 2 až 17 let, včetně. Osmdesát dětí bylo ve věku
až 6 let, včetně. Z 289 subjektů zařazených do těchto 3 studií 110 zahájilo léčbu transdermální náplastí
obsahující fentanyl dávkováním 12 mikrogramů za hodinu. Z těchto 110 subjektů 23 (20,9 %) předtím
dostávalo <30 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den, 66 (60,0 %) dostávalo 30 až miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den a 12 (10,9 %) dostávalo nejméně 45 miligramů
ekvivalentů perorálního morfinu za den (u 9 [8,2 %] subjektů nejsou údaje k dispozici). U zbývajících
179 subjektů bylo použito zahajovací dávkování 25 mikrogramů za hodinu a vyšší, z nichž 174 (97,%) bylo léčeno dávkami opioidů nejméně 45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den. U
zbývajících 5 subjektů se zahajovací dávkou nejméně 25 μg/h, jejichž předchozí dávky opioidů byly
<45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den, 1 (0,6 %) předtím dostával <30 miligramů
ekvivalentů perorálního morfinu za den a 4 (2,2 %) dostávaly 30 až 44 miligramů ekvivalentů
perorálního morfinu za den (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Transdermální náplast obsahující fentanyl poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální
systémovou dodávku fentanylu. Po aplikaci transdermální náplasti Dolforin absorbuje kůže pod
systémem fentanyl, přičemž v horních vrstvách kůže se koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté
přístupný systémovému oběhu. Polymerová matrice a difuze fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že
rychlost uvolňování je relativně konstantní. Uvolňování léčiva řídí koncentrační gradient existující mezi
systémem a nižšími koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost fentanylu po aplikaci
transdermální náplasti je 92 %.
Po první aplikaci transdermální náplasti Dolforin se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a
obvykle se ustálí mezi 12 a 24 hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou relativně
konstantní. Na konci druhé 72hodinové aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se během
následných aplikací náplasti o stejné velikosti udrží. V důsledku kumulace jsou v průběhu dávkovacího
intervalu hodnoty AUC a Cmax

v ustáleném stavu o přibližně 40 % vyšší než po jediné aplikaci. Pacienti
dosáhnou a udrží ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny individuálními odchylkami v
permeabilitě kůže a tělesné clearance fentanylu. Byla pozorována vysoká interindividuální variabilita
plasmatických koncentrací.
Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí až 26 %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách než při doporučené 72hodinové aplikaci.
Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4). Zvýšení
teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu aplikace systému

Dolforin během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední hodnotu AUC fentanylu
2,2násobně a střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %.
Distribuce
Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až
10 litrů na kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech a
tuku a pomalu se uvolňuje do krve.
Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické
proteiny v průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou
bariérou. Rovněž prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.
Biotransformace
Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se, že
by kůže transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských
keratinocytech a v klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako nezměněný
fentanyl, který se objevil v systémovém oběhu.
Eliminace
Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od 20 do
27 hodin. V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je biologický
poločas fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší než po intravenózním podání.
Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly obecně
mezi 34 a 66 litry za hodinu.
Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9 % dávky
do stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky se
vyloučí jako nezměněná léčivá látka.
Linearita/nelinearita
Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti transdermální náplasti Dolforin.
Farmakokinetika transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi
koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální
účinná koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak
minimální účinné koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální
terapeutické rozmezí koncentrací fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky fentanylu
musí být založena na pacientově odpovědi a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít prodleva 12 až hodin po aplikaci první náplasti a po zvýšení dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance
a prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii
s transdermální náplastí obsahující fentanyl se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů
od farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace v
séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky toxicity fentanylu a je-li to nutné, snížit
dávku (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože
vylučování nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní

metabolity, které by se vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku fentanylu nebyl hodnocen, doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě
potřeby se dávka transdermální náplasti obsahující fentanyl musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u
subjektů s cirhózou a simulované údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí
léčených transdermálním fentanylem naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž
clearance fentanylu může být v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace
naznačují, že AUC v ustáleném stavu u pacientů s onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy
stupnice (Child-Pughovo skóre = 8) by byly přibližně 1,36krát větší v porovnání s AUC v ustáleném
stavu u pacientů s normální funkcí jater (stupeň A; Child-Pughovo skóre = 5,5). Pokud jde o pacienty s
onemocněním jater stupně C (Child-Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se koncentrace
fentanylu s každým podáním kumulují, což vede k tomu, že tito pacienti mají v ustáleném stavu AUC
přibližně 3,72krát větší.

Pediatrická populace

Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým se
fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za hodinu. Při
přizpůsobení podle tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o přibližně % vyšší a u dětí ve věku 6 až 10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve věku 11 až let, u nichž se předpokládá podobná clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla vzata v potaz při
stanovování dávkovacích doporučení u pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Standardní studie reprodukční a vývojové toxicity byly provedeny za využití parenterálního podání
fentanylu. Ve studii provedené na potkanech fentanyl samčí fertilitu neovlivňoval. Některé studie se
samicemi potkanů odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou embryonální mortalitu.
Účinky na embryo nastaly v důsledku toxicity pro matku a nikoli v důsledku přímého vlivu látky na
vyvíjející se embryo. Ve studiích na dvou druzích (potkani a králíci) nebyly žádné náznaky
teratogenních účinků. Ve studii pre- a postnatálního vývoje byla při dávkách, které lehce snižovaly
hmotnost matek, míra přežití u potomstva významně snížena. Tento účinek může být důsledkem buď
zhoršené mateřské péče, nebo přímým účinkem fentanylu na mláďata. Účinky na somatický vývoj a
chování potomstva pozorovány nebyly.
Testování mutagenity na bakteriích a u hlodavců dalo negativní výsledky. Fentanyl indukoval
mutagenní účinky v savčích buňkách in vitro, srovnatelné s jinými opioidními analgetiky. Mutagenní
riziko se při používání terapeutických dávek nezdá pravděpodobné, protože účinky se projevily pouze
při vysokých koncentracích.
Studie karcinogenity (denní subkutánní injekce fentanyl hydrochloridu po dobu dvou let potkanům
kmene Sprague Dawley) nevedla k žádným zjištěním, která by ukazovala na onkogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Adhezivní vrstva: adhezivní akrylátový kopolymer 387-4098, adhezivní akrylátový kopolymer 2353, laurylalkohol
Vrstva uvolňující léčivou látku: silikonizovaná pegoterátová fólie
Krycí vrstva: polyesterová laminátová fólie, černý inkoust


6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Každá transdermální náplast je balena v sáčku papír/polyethylentereftalátová fólie
hliník/polyakrylonitril.

Velikosti balení:
Balení s 5 transdermálními náplastmi.
Balení s 10 transdermálními náplastmi.
Balení s 20 transdermálními náplastmi.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Pokyny k likvidaci:
Použité náplasti je nutné přeložit tak, aby došlo ke slepení lepivé plochy a poté je nezbytné je bezpečně
zlikvidovat.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapešť,
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Dolforin 25 mikrogramů/hodinu: 65/040/08-C
Dolforin 50 mikrogramů/hodinu: 65/041/08-C
Dolforin 75 mikrogramů/hodinu: 65/042/08-C
Dolforin 100 mikrogramů/hodinu: 65/043/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 1.
Datum posledního prodloužení registrace: 2. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
29. 4.