DARIFENACIN ARISTO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls215675/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Darifenacin Aristo 7,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Darifenacin Aristo 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Darifenacin Aristo 7,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 7,5 mg darifenacinu (ve formě hydrobromidu)

Darifenacin Aristo 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 15 mg darifenacinu (ve formě hydrobromidu)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Darifenacin Aristo 7,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s průměrem 8 mm, které mají na jedné straně
vyraženo „7.5“.
Darifenacin Aristo 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Světle broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety s průměrem 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba nutkavé inkontinence a/nebo zvýšená frekvence močení a naléhavost močení,
která se může vyskytnout u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Doporučená zahajovací dávka je 7,5 mg denně. Za dva týdny od zahájení léčby mají být pacienti znovu
vyšetřeni. U pacientů, kteří vyžadují větší zmírnění příznaků, je možné podle individuální odpovědi
denní dávku zvýšit na 15 mg denně.

Starší pacienti (≥65 let)
Doporučená zahajovací dávka pro starší pacienty je 7,5 mg denně. Za dva týdny od zahájení léčby mají
být pacienti znovu vyšetřeni pro účinnost a bezpečnost. U pacientů, kteří dobře snášejí léčbu, ale
vyžadují větší zmírnění příznaků, je možné podle individuální odpovědi denní dávku zvýšit na 15 mg
denně (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Darifenacin Aristo dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům
o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Avšak při léčbě těchto pacientů je
nutno postupovat opatrně (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pugh A) není nutná úprava dávkování. U těchto
pacientů je však riziko zvýšené expozice (viz bod 5.2).
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) mají být léčeni pouze v případě, pokud
přínos léčby převáží nad jejími riziky a dávka má být omezena na 7,5 mg jednou denně (viz bod 5.2).
Darifenacin Aristo je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) (viz bod
4.3).

Pacienti se souběžnou léčbou látkami, které jsou účinnými inhibitory CYP2D6 nebo středně účinnými
inhibitory CYP3AU pacientů, kteří jsou současně léčeni účinnými inhibitory CYP2D6, např. paroxetinem, terbinafinem,
chinidinem nebo cimetidinem, má léčba začít dávkou 7,5 mg. Dávka může být zvýšena, při dobré
snášenlivosti na denní dávku 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. Avšak je nutná
zvýšená opatrnost.

U pacientů, kteří současně užívají středně účinné inhibitory CYP3A4, např. flukonazol, grapefruitový
džus nebo erythromycin, má být léčba zahájena denní dávkou 7,5 mg. Dávka může být při dobré
snášenlivosti zvýšena na denní dávku 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi. Je však
nutná zvýšená opatrnost.

Způsob podání
Darifenacin Aristo je určen k perorálnímu podání. Tablety se užívají jednou denně a zapíjejí se
tekutinou. Mohou se užívat s jídlem nebo nalačno, musí se polykat celé, nekoušou se, nedělí se, ani se
nedrtí.

4.3 Kontraindikace

Darifenacin Aristo je kontraindikován u pacientů s:
- Hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Retencí moče.
- Žaludeční retencí.
- Nekorigovaným glaukomem s úzkým úhlem.
- Myasthenia gravis.
- Těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C).
- Těžkou ulcerózní kolitidou.
- Toxickým megakolonem.
- Souběžnou léčbou účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Darifenacin Aristo musí být podáván opatrně pacientům s autonomní neuropatií, hiátovou hernií,
klinicky významnou obstrukcí vyprazdňování močového měchýře, rizikem retence moče, těžkou
zácpou nebo gastrointestinálními obstrukčními poruchami, např. stenózou pyloru.

Darifenacin Aristo musí být podáván s opatrností pacientům, kteří jsou léčeni pro glaukom s úzkým
úhlem (viz bod 4.3).

Před zahájením léčby přípravkem Darifenacin Aristo je nutné vyšetřit jiné případy častého močení
(srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). V případě přítomnosti infekce močových cest je nutné
zahájit odpovídající antibakteriální léčbu.

U pacientů s rizikem snížení gastrointestinální motility, gastroezofageálního refluxu a/nebo u pacientů,
kteří užívají současně léky (jako např. perorálně podávané bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo
exacerbovat ezofagitidu, musí být Darifenacin Aristo podáván velmi opatrně.

U pacientů s neurogenní příčinou hyperaktivity detrusoru nebyla zatím bezpečnost a účinnost
stanovena.

Antimuskarinika musí být předepisována s obezřetností pacientům s již existujícími srdečními
chorobami.
Stejně jako u ostatních antimuskarinik, pacienti mají být poučeni, aby přestali přípravek Darifenacin
Aristo užívat a ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví otok jazyka nebo
laryngofaryneální oblasti, nebo pokud mají potíže s dýcháním (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na darifenacin
Metabolismus darifenacinu je přednostně zprostředkován cytochromem P450, enzymy CYP2D6 a
CYP3A4. Inhibitory těchto enzymů mohou proto zvyšovat expozici k darifenacinu.

Inhibitory CYP2D6
U pacientů, kteří současně užívají látky, které jsou účinnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin,
terbinafin, cimetidin nebo chinidin) se doporučuje zahájit léčbu denní dávkou 7,5 mg. Při dobré
snášenlivosti je možné denní dávku zvýšit na 15 mg, aby bylo dosaženo zlepšení klinické odpovědi.
Souběžná léčba účinnými inhibitory CYP2D6 vede ke zvýšení expozice (např. o 33 % s paroxetinem
20 mg při dávce darifenacinu 30 mg).

Inhibitory CYP3A4
Darifenacin nemá být podáván společně s účinnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.3), jako jsou např.
inhibitory proteázy (např. ritonavir), ketokonazol a itrakonazol. Také je třeba se vyvarovat podávání
účinných inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu. Společné podávání
darifenacinu v dávce 7,5 mg s účinným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem v dávce 400 mg má za
následek 5násobné zvýšení AUC darifenacinu v rovnovážném stavu. U jedinců, kteří jsou pomalými
metabolizátory, se expozice k darifenacinu zvýšila přibližně 10krát. Vzhledem k většímu příspěvku
CYP3A4 po vyšších dávkách darifenacinu je možné očekávat zvýraznění velikosti účinku, pokud je
ketokonazol kombinován s darifenacinem v dávce 15 mg.

Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. erythromycin,
klarithromycin, telithromycin, flukonazol a grapefruitový džus, má být doporučená denní zahajovací
dávka 7,5 mg. Při dobré snášenlivosti je možné dávku zvýšit na 15 mg denně, aby bylo dosaženo
zlepšení klinické odpovědi. U jedinců, kteří jsou rychlými metabolizátory, byla AUC24 a Cmax
darifenacinu po dávce vyšší než 30 mg jednou denně v případě, že byla podávána společně
s erythromycinem (středně silným inhibitorem CYP3A4), o 95 % a 128 % vyšší, než když byl darifenacin
podáván samostatně.

Induktory enzymů
Látky, které indukují CYP3A4, jako např. rifampicin, karbamazepin, barbituráty a třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum), pravděpodobně sníží plazmatické koncentrace darifenacinu.

Vliv darifenacinu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP2DDarifenacin je středně silným inhibitorem enzymu CYP2D6. Při současném podávání darifenacinu
s léky, které jsou přednostně metabolizovány CYP2D6 a které mají úzkou terapeutickou šíři, např.
flekainid, thioridazin nebo tricyklická antidepresiva, jako je imipramin, je nutná zvýšená opatrnost.
Účinky darifenacinu na metabolismus substrátů CYP2D6 jsou klinicky významné především pro
substráty CYP2D6, u kterých je individuálně titrována dávka.

Substráty CYP3AVýsledkem léčby darifenacinem je mírné zvýšení expozice midazolamu, který je substrátem pro
CYP3A4. Dostupná data však nenaznačují, že by darifenacin měnil clearance nebo biologickou
dostupnost midazolamu. Je tedy možné předpokládat, že podání darifenacinu neovlivňuje
farmakokinetiku substrátů CYP3A4 in vivo. Interakce s midazolamem není klinicky významná, a proto
není u substrátů CYP3A4 nutná úprava dávky.

Warfarin
Ve standardním terapeutickém monitorování protrombinového času na warfarin se musí pokračovat.
Účinek warfarinu na protrombinový čas nebyl při současné aplikaci darifenacinu změněn.

Digoxin
Standardní terapeutické monitorování digoxinu musí být provedeno při zahájení i ukončení léčby
darifenacinem, stejně tak i při změnách dávkování darifenacinu. Darifenacin v dávce 30 mg jednou
denně (toto je dvakrát vyšší dávka, než je doporučená denní dávka) podávaný společně s digoxinem
vyvolal v rovnovážném stavu jen malé zvýšení expozice k digoxinu (AUC: 16 % a Cmax: 20 %). Zvýšení
expozice k digoxinu může být vyvoláno kompeticí mezi darifenacinem a digoxinem o P-glykoprotein.
Jiné interakce související s transportními mechanismy nemohou být vyloučeny.

Antimuskarinika
Obdobně jako ostatní antimuskarinové přípravky může souběžná aplikace léčivých přípravků, které
mají antimuskarinové účinky, jako je oxybutynin, tolterodin a flavoxát, vyvolat zesílení terapeutických
a nežádoucích účinků. Potenciace anticholinergních účinků antiparkinsoniky a tricyklickými
antidepresivy se může objevit při jejich souběžném podávání s antimuskarinovými přípravky. Avšak
žádné studie, zahrnující interakce antiparkinsonik a tricyklických antidepresiv, nebyly provedeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici jsou pouze omezené údaje o užití darifenacinu u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly toxicitu po zabřeznutí (podrobnosti viz bod 5.3). Podávání přípravku Darifenacin Aristo se
v těhotenství nedoporučuje.

Kojení
Darifenacin je vylučován do mléka potkanů. Není známo, zda se darifenacin vylučuje do lidského
mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Rozhodnutí, zda se zdržet kojení nebo se
neléčit Darifenacin Aristo během kojení, musí být založeno na porovnání prospěchu a rizika.

Fertilita
Údaje o vlivu darifenacinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Darifenacin nemá vliv na fertilitu
samců nebo samic potkanů ani účinek na reprodukční orgány obou pohlaví u potkanů a psů
(podrobnosti viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je nutné informovat o neexistenci fertilitních údajů a
Darifenacin Aristo smí být podán pouze po zvážení individuálních rizik a prospěchu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Obdobně jako u jiných antimuskarinových přípravků může Darifenacin Aristo způsobovat závratě a
rozmazané vidění, insomnie nebo somnolence. Pacienti, u kterých se tyto nežádoucí účinky objeví,
nemají řídit ani obsluhovat stroje.
Pro darifenacin byly tyto nežádoucí účinky hlášeny jako méně časté.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
V souladu s farmakologickým profilem byla většina často hlášených nežádoucích účinků následující:
sucho v ústech (20,2 % a 35 % po dávce 7,5 a 15 mg, 18,7 % po flexibilní titraci dávky a 8 %-9 % po
placebu) a zácpa (14,8 % a 21 % po dávce 7,5 a 15 mg, 20,9 % po flexibilní titraci dávky a 5,4 %-7,9 %
po placebu). Anticholinergní účinek je v zásadě závislý na dávce.

Avšak počet pacientů, kteří z důvodu těchto nežádoucích účinků přerušili léčbu, byl nízký (sucho
v ústech: 0 %-0,9 % a zácpa: 0,6 %-2,2 % po darifenacinu v závislosti na dávce, sucho v ústech: 0 % a
zácpa: 0,3 % po placebu).
Tabelární přehled nežádoucích účinků
Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné
(≤1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí reakce po darifenacinu 7,5 a 15 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním

Infekce a infestace
Méně časté Infekce močových cest
Psychiatrické poruchy
Méně časté Insomnie, abnormální myšlení
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy
Méně časté Závratě, dysgeuzie, somnolence
Poruchy oka
Časté Suché oči
Méně časté Postižení zraku včetně rozmazaného vidění
Cévní poruchy
Méně časté Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Suchá nosní sliznice
Méně časté Dyspnoe, kašel, rinitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Zácpa, sucho v ústech
Časté Bolest břicha, nauzea, dyspepsie
Méně časté Flatulence, průjem, ulcerace v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Vyrážka, suchá kůže, svědění, hyperhidróza
Není známo Angioedém
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Močová retence, onemocnění močových cest,
bolest v oblasti močového měchýře
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Erektilní dysfunkce, vaginitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Periferní otoky, astenie, otok obličeje, otoky
Vyšetření
Méně časté Zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy a
alaninaminotransferázy
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté Poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků
V pivotních klinických studiích s dávkami darifenacinu 7,5 mg a 15 mg byly hlášeny nežádoucí účinky,
jak jsou prezentovány ve výše uvedené tabulce. Většina nežádoucích účinků byla mírné nebo střední
intenzity a u většiny pacientů neměly nežádoucí účinky za následek přerušení léčby.

Léčba přípravkem Darifenacin Aristo může někdy maskovat projevy související s onemocněním
žlučníku. Avšak u pacientů léčených darifenacinem nebyla s přibývajícím věkem nalezena souvislost
mezi nežádoucími účinky vztahujícími se k žlučovodům.
Výskyt nežádoucích účinků po darifenacinu v dávkách 7,5 mg a 15 mg klesal až do 6. měsíce léčby.
Podobný trend byl také pozorován při přerušení léčby.

Postmarketingové zkušenosti
V celosvětovém postmarketingovém sledování byly hlášeny ve spojení s užíváním darifenacinu
následující nežádoucí účinky: celkové reakce hypersenzitivity zahrnující angioedém, depresivní
nálada/změny nálad, halucinace. Protože jsou tyto účinky odvozeny ze spontánních hlášení
v celosvětovém postmarketingovém sledování, nelze frekvenci nežádoucích účinků z dostupných
údajů určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Darifenacin byl podáván v klinických studiích v dávkách až do 75 mg (5násobek maximální terapeutické
dávky). Nejčastější vyskytující se nežádoucí reakce byly sucho v ústech, zácpa, bolest hlavy, dyspepsie
a sucho v nose. Avšak předávkování darifenacinem může potenciálně vést k závažným
anticholinergním účinkům, které musí být léčeny adekvátně. Léčba musí být zaměřena na odstranění
anticholinergních projevů a musí být prováděna pod pečlivým lékařským dohledem. Použití přípravků,
např. fysostigminu, může pomoci tyto projevy odstranit.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence,
ATC kód: G04BD
Mechanismus účinku
Darifenacin je selektivní antagonista muskarinových M3 receptorů (M3 SRA) in vitro. Receptor M3 je
hlavním subtypem, který řídí kontrakce svaloviny močového měchýře. Není známo, zda tato selektivita
pro M3 receptory se projevuje jakoukoliv klinickou výhodností při léčbě příznaků syndromu dráždivého
močového měchýře.

Klinická účinnost a bezpečnost
Cystometrické studie provedené s darifenacinem u pacientů s mimovolně se kontrahujícím měchýřem
prokázaly po léčbě darifenacinem zvýšenou kapacitu měchýře, zvýšení prahu objemu při nestabilních
kontrakcích a snížení frekvence kontrakcí nestabilního detrusoru.

Léčba darifenacinem v dávce 7,5 mg a 15 mg denně byla hodnocena ve čtyřech dvojitě slepých
randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích fáze III u mužů a žen s projevy dráždivého
močového měchýře. Jak je uvedeno v následující tabulce č. 2, souhrnná analýza údajů ze 3 studií při
léčbě darifenacinem v dávce 7,5 mg a 15 mg prokázala statisticky signifikantní zlepšení primárních
koncových ukazatelů, snížení inkontinenčních epizod ve srovnání s placebem.

Tabulka č. 2: Analýza souhrnných dat ze 3 klinických studí fáze III hodnotící fixní dávky 7,5 mg a 15 mg
darifenacinu
Dávka N Inkontinenční epizody za týden 95% CI P hodnotaVýchozí
hodnota
(medián)
Týden (medián)
Změny od
výchozí
hodnoty
(medián)
Rozdíl od
placeba(medián)
Darifenacin
7,5 mg
jednou
denně
335 16,0 4,9 -8,8 (-68 %) -2,0 (-3,6; -0,7) 0,Placebo 271 16,6 7,9 -7,0 (-54 %) -- -- --
Darifenacin
15 mg
jednou
denně
330 16,9 4,1 -10,6 (-77 %) -3,2 (-4,5; -2,0) <0,Placebo 384 16,6 6,4 -7,5 (-58 %) -- -- --
Hodges Lehmannův odhad: střední diference od placeba ve změnách od výchozí hodnoty
Stratifikovaný Wilcoxonův test na rozdíl od placeba

Darifenacin v dávkách 7,5 mg a 15 mg významně snižuje jak závažnost, tak i počet urgentního nucení
na močení, tak i počet močení. Současně došlo k významnému zvýšení objemu moči ve srovnání
s výchozími hodnotami.

Léčba darifenacinem 7,5 mg a 15 mg byla ve srovnání s placebem doprovázena statisticky významným
zlepšením v některých aspektech kvality života, stanoveno pomocí Kings Health dotazníku, zahrnujícím
důsledky inkontinence (osobní omezení, sociální omezení a závažnosti příznaků).

Procento mediánu hodnoty snížení počtu inkontinencí za týden od výchozího stavu bylo po dávkách
7,5 mg a 15 mg podobné u mužů i u žen. Pozorované rozdíly, v porovnání s placebem, byly
v procentech i v absolutním poklesu počtu inkontinencí nižší u mužů než u žen.

Účinek léčby darifenacinem 15 mg a 75 mg na QT/QTc interval byl hodnocen ve studii u 179 zdravých
dobrovolníků (44 % mužů, 56 % žen) ve věku od 18 do 65 let po dobu 6 dnů (dosažení rovnovážného
stavu). Terapeutické a supra terapeutické dávky darifenacinu nevedly ke zvýšenému prodloužení od
výchozích hodnot QT/QTc intervalu ve srovnání s placebem, při maximální expozici k darifenacinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Darifenacin je metabolizován CYP3A4 a CYP2D6. Vzhledem ke genetické rozdílnosti, přibližně 7 %
bělochů nemá enzym CYP2D6, proto jsou uváděni jako slabí metabolizátoři. Několik procent populace
má zvýšenou hladinu enzymu CYP2D6 (velmi rychlí metabolizátoři). Následující informace se vztahují
k jedincům s normální aktivitou CYP2D6 (silní metabolizátoři), pokud není uvedeno jinak.

Absorpce
Vzhledem k extenzivnímu first pass metabolismu je biologická dostupnost darifenacinu v ustáleném
stavu přibližně 15 % po denní dávce 7,5 mg a 19 % po denní dávce 15 mg. Maximálních hladin v plazmě
je dosaženo přibližně za 7 hodin po podání tablet s prodlouženým uvolňováním a rovnovážného stavu
je dosaženo šestý den aplikace. V rovnovážném stavu je kolísání mezi vrcholovou a minimální hladinou
darifenacinu malé (Peak-to-Trough Fluctuations = PTF: 0,87 pro dávku 7,5 mg a 0,76 pro 15 mg), a tak
je mezi jednotlivými dávkami dobře udržovaná terapeutická koncentrace v plazmě. Při opakovaném
podávání tablet s prodlouženým uvolňováním nemá potrava vliv na farmakokinetiku darifenacinu.

Distribuce
Darifenacin je lipofilní povahy a z 98 % se váže na proteiny plazmy (primárně na kyselý alfa-glykoprotein). Distribuční prostor (Vss) stanovený v ustáleném stavu je odhadován na 163 litrů.

Metabolismus
Po perorálním podání je darifenacin extenzivně metabolizován v játrech.

Darifenacin je významně metabolizován cytochromy CYP3A4 a CYP2D6 v játrech a CYP3A4 ve stěně
střevní. Tři hlavní metabolické cesty jsou:
monohydroxylace v dihydrobenzfuranovém kruhu;
otevření dihydrobenzfuranového kruhu;
N-dealkylace pyrolidinového dusíku.

Výchozími produkty hydroxylace a N-dealkylačního procesu jsou především cirkulující metabolity, ale
žádný významně nepřispívá k celkovému klinickému účinku darifenacinu.

Farmakokinetika darifenacinu v ustáleném stavu je závislá na dávce vzhledem k saturaci enzymu
CYP2D6.

Zdvojení dávky darifenacinu ze 7,5 mg na 15 mg má za následek zvýšení expozice v ustáleném stavu na
150 %. Tato závislost na dávce je pravděpodobně vyvolána saturací katabolického metabolismu
enzymem CYP2D6 s určitou saturací metabolismu CYP3A4 ve stěně střevní.

Vylučování
Po perorálním podání dávky roztoku 14C-darifenacinu zdravým dobrovolníkům bylo přibližně 60 %
radioaktivity nalezeno v moči a 40 % ve stolici. Pouze malé procento (3 %) vyloučené dávky
darifenacinu bylo nalezeno nezměněno. Odhadovaná clearance darifenacinu je 40 litrů/hodinu.
Eliminační poločas darifenacinu po dlouhodobém podávání je přibližně 13-19 hodin.

Zvláštní populace pacientů
Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila, že expozice k darifenacinu byla o 23 % nižší
u mužů než u žen (viz bod 5.1).

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza dat pacientů naznačila tendenci snížení clearance v závislosti na
věku (19 % na dekádu na základě populační farmakokinetické analýzy studií fáze III u pacientů ve věku
60 až 89 let), viz bod 4.2.

Pediatrická populace

V pediatrické populaci nebyla farmakokinetika darifenacinu stanovena.

CYP2D6 slabí metabolizátoři
Metabolismus darifenacinu u slabých metabolizátorů CYP2D6 je v zásadě zprostředkován CYP3A4.
V jedné farmakokinetické studii byla expozice v ustáleném stavu u slabých metabolizátorů o 164 % a
99 % vyšší v průběhu léčby dávkami 7,5 mg a 15 mg jednou denně. Avšak údaje získané v populační
farmakokinetické analýze fáze III ukazují, že průměrná expozice v ustáleném stavu je o 66 % vyšší
u slabých metabolizátorů ve srovnání se silnými metabolizátory. Bylo zde však významné překrytí
v rozmezí expozic pozorovaných u těchto dvou populací (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
V malé studii jedinců (n=24) s různým stupněm poškození ledvin (clearance kreatininu mezi 10 a
136 ml/min), kterým byl podáván darifenacin 15 mg jednou denně až do dosažení rovnovážného stavu,
nebyl prokázán vztah mezi funkcí ledvin a clearance darifenacinu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika darifenacinu byla studována u jedinců s lehkou (Child Pugh A) nebo středně těžkou
(Child Pugh B) poruchou funkce jater, kterým byl podáván darifenacin 15 mg jednou denně do dosažení
rovnovážného stavu. Mírně zhoršená funkce jater neměla vliv na farmakokinetiku darifenacinu. Avšak
středně těžká porucha funkce jater měla vliv na vazbu darifenacinu na proteiny. Expozice
k nenavázanému darifenacinu byla 4,7krát vyšší u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater než
u jedinců s normální funkcí jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Nebyly pozorovány účinky na fertilitu samců a samic potkanů léčených perorálními
dávkami až do 50 mg/kg/den (78násobek AUC0-24h volné plazmatické koncentrace při maximální
doporučené dávce u člověka [MRHD]). Nebyly ovlivněny reprodukční orgány u psů obou pohlaví
léčených darifenacinem po dobu 1 roku perorálnímí dávkami až 6 mg/kg/den (82násobek AUC0-24h
volné plazmatické koncentrace při MRHD). Darifenacin nebyl teratogenní u potkanů a králíků
v dávkách do 50, respektive 30 mg/kg/den. U potkanů byla při dávce 50 mg/kg/den (59násobek AUC24h volné plazmatické koncentrace při MRHD) pozorována opožděná osifikace křížových a ocasních obratlů. U králíků byla při dávce 30 mg/kg/den (28násobek AUC
0-24h volné plazmatické koncentrace při MRHD) pozorována toxicita pro matku a plod (zvýšené postimplantační ztráty a snížený počet
životaschopných plodů ve vrhu). V peri- a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována dystonie,
zvýšená úmrtnost plodů in utero a toxicita v postnatálním vývoji (tělesná hmotnost mláďat a vývojové
znaky) při systémové expozici dosahující až 11násobku AUC0-24h volné plazmatické koncentrace při
MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
hydrogenfosforečnan vápenatý (E341(ii))
hypromelóza (E464)
magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva Darifenacin Aristo 7,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastek (E553b)

Potahová vrstva Darifenacin Aristo 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastek (E553b)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC/Al blistr v krabičce obsahující 14, 28, 49 nebo 98 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Straße 8-13435 Berlín
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Darifenacin Aristo 7,5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 73/318/21-C
Darifenacin Aristo 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 73/317/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 4.