CORVAPRO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CORVAPRO 10 mg potahované tablety
CORVAPRO 20 mg potahované tablety
CORVAPRO 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Corvapro 10 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg rosuvastatinu (ve formě
vápenaté soli rosuvastatinu).
Corvapro 20 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg rosuvastatinu (ve formě
vápenaté soli rosuvastatinu).
Corvapro 40 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg rosuvastatinu (ve formě
vápenaté soli rosuvastatinu).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 10mg potahovaná tableta obsahuje 96,79 mg monohydrátu laktosy.
Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 193,57 mg monohydrátu laktosy.
Jedna 40mg potahovaná tableta obsahuje 174,98 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Corvapro 10 mg potahované tablety: růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘ROS’
nad ‘10 ́ na jedné straně a bez označení na druhé straně, o průměru, 7 mm.
Corvapro 20 mg potahované tablety: růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘ROS’
nad ’20 ‘ na jedné straně a bez označení na druhé straně, o průměru 9 mm.
Corvapro40 mg potahované tablety: růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým ‘ ROS’ na
jedné straně a ‘ 40’ na druhé straně, o rozměrech 6,8 x 11,4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně heterozygotní familiární
hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech,
kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou aktivitu, snížení tělesné
hmotnosti) není uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety a jiné
hypolipidemické léčby (např. aferézy LDL), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují.





Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby přípravkem Corvapro je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu,
která by měla pokračovat i v průběhu farmakologické léčby. Dávkování přípravku je individuální v závislosti
na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Přípravek Corvapro 5 mg potahované tablety není registrován, tato síla může být k dispozici u jiných
přípravků s obsahem rosuvastatinu.

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali nebo
u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na
základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika možných nežádoucích
účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací
hladinu (viz bod 5.1).

Vzhledem k vyšší četnosti hlášení nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním dávky 40 mg ve srovnání
s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky až na 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou
hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména u pacientů s familiární
hypercholesterolemií), u kterých nebylo dosaženo cíle jejich léčby při podávání dávky 20 mg a u kterých bude
prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). V případě, že se přechází na dávku 40 mg, doporučuje se
kontrola u specialisty.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Použití přípravku u dětí má být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II-V)

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka 5 mg
denně.
10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek
vyšších než 10 mg.
- U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v
rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a
účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se
doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem mají
děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má pokračovat i v průběhu léčby
rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií
je 20 mg jednou denně.


Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí zkušenosti
s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance pediatrickými
pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na maximální dávku mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol snižující dietu před zahájením
léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby rosuvastatinem.
U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.
Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se nedoporučuje
podávat Corvapro dětem mladším než 6 let.

Starší pacienti
U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku není
třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. U pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční
dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku Corvapro kontraindikováno pro
všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2).
U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu
pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Přípravek Corvapro je kontraindikován u pacientů s
aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u těchto pacientů je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů
asijského původu.

Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu (viz
bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku
přípravku Corvapro.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Dávka 40 mg je
u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je Corvapro podáván souběžně s některými léčivými přípravky,
které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto transportních
proteinech (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonavir a atazanavir,
lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se předepisující lékař seznámil s
relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání těchto přípravků s
přípravkem Corvapro. Pokud je to možné, je třeba hledat alternativní možnosti léčby a pokud to není
možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby přípravkem Corvapro V případech, kdy je souběžná léčba
těmito přípravky s přípravkem Corvapro nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a
rizika souběžné léčby a úpravu dávkování přípravku Corvapro (viz bod 4.5).

Způsob podání

Corvapro je určen pro perorální podání. Lze jej podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Corvapro je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na rosuvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku.
- s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových
transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy.
- s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- s myopatií.
- kteří užívají cyklosporin.
- kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
- po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez používání vhodné antikoncepce.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např. u pacientů:
- se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).
- s hypofunkcí štítné žlázy.
- s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch.
- s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů.
- nadměrně požívajících alkohol.
- u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin kreatinkinázy (CK).
- asijského původu.
- souběžně užívajících fibráty (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna přechodná nebo intermitentní proteinurie, většinou tubulárního
původu. Neprokázalo se, že by proteinurie byla prediktivní k rozvoji akutního či progresivního onemocnění
ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení závažných renálních příhod vyšší
u dávky 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do
rutinních kontrol.

Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách  20 mg, byly hlášeny nežádoucí účinky
na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt
rabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit
farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnosti při souběžném použití (viz bod 4.5). Podobně jako
u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rabdomyolýzy v souvislosti s přípravkem
Corvapro v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Myasthenia gravis
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Corvapro musí být v případě zhoršení
příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot
CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty CK na počátku významně zvýšené
(5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakované měření potvrdí CK
 5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou
Corvapro, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, se má předepisovat s opatrností pacientům s
predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např. pacientům s:
- poruchou funkce ledvin.
- hypofunkcí štítné žlázy.
- osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch.
- předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo
fibrátů.
- nadměrné požívání alkoholu.
- věk nad 70 let.
- stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin CK (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
- souběžné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich
klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené ( 5xULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče,
zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu
kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové
příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK5xULN), je třeba léčbu
přípravkem Corvapro přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem
Corvapro, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě pacienta
sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné pravidelně sledovat hladiny CK. Byla zaznamenána
velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po
léčbě statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky charakterizovaná proximální svalovou slabostí a
zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno
zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy
spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými
antimykotiky, inhibitory proteázy a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a
myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG-
CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy
hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu má převýšit potenciální riziko těchto
kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).

Přípravek Corvapro se nesmí podávat souběžně se systémově působícími přípravky s obsahem kyseliny
fusidové nebo do 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých se systémové podávání
kyseliny fusidové považuje za nezbytné, má být léčba statiny přerušena po celou dobu trvání léčby kyselinou
fusidovou. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně některých fatálních případů) u pacientů užívajících
kombinaci kyseliny fusidové a statinů (viz bod 4.5). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali
lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Terapie
statiny může být znovu zahájena sedm dní po podání poslední dávky kyseliny fusidové. Ve výjimečných
případech, kdy je potřebné dlouhodobé systémové použití kyseliny fusidové, např. k léčbě závažných infekcí,
je třeba zvážit případ od případu současné podávání přípravku Corvapro a kyseliny fusidové pod pečlivým
lékařským dohledem.

Corvapro se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a
pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání v důsledku
rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní
a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba při podávání přípravku Corvapro

věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze
onemocnění jater. Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba
přípravkem Corvapro se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne
trojnásobku normální hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou
zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávky 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým
syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby přípravkem Corvapro.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je
nutné podávání přípravku Corvapro okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Corvapro rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS, nesmí
se u tohoto pacienta léčba přípravkem Corvapro již nikdy znovu zahajovat.

Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání
s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteázy
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem, byla
pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi prospěchem z léčby
přípravkem Corvapro na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory proteázy, a
rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se rozhoduje o zvyšování dávky přípravku
Corvapro u pacientů léčených inhibitory proteázy. Souběžné užívání s některými inhibitory proteázy se
nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky přípravku Corvapro (viz body 4.2 a 4.5).

Intolerance laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Intersticiální plicní nemoc
Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového
zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na
intersticiální plicní nemoc, je třeba léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy ukazují na to, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů
s vysokým rizikem onemocnění diabetes mellitus mohou v budoucnosti vyvolávat hyperglykemii, kdy je
vhodné zahájit formální antidiabetickou péči. Snížení vaskulárního rizika statiny však převažuje nad tímto
rizikem, a proto nemá být důvodem k přerušení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukózy nalačno
5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají být sledováni klinicky i
biochemicky podle národních doporučení.

Ve studii JUPITER byla celková frekvence hlášení diabetu 2,8 % ve skupině s rosuvastatinem a 2,3 % ve
skupině s placebem, většinou u pacientů s hladinou glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Zhodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali rosuvastatin,
je omezeno na období 2 roků. Po 2 rocích léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní
dospívání (viz bod 5.1).


V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání
s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x ULN a svalové symptomy
po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod 4.8).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které
inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a
zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin
Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických
koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Přípravek Corvapro je
kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání rosuvastatinu a
cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteázy
Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když
je mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se
souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteázy (300 mg
atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno se 3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu,
resp. cmax. Souběžné podávání přípravku Corvapro a některých inhibitorů proteázy je možné pouze po
pečlivém zvážení úpravy dávky přípravku Corvapro na základě očekávaného zvýšení expozice
rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů
Současné podávání přípravku Corvapro a gemfibrozilu vedlo ke 2násobným hodnotám Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s
fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky
niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů ( 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání
současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se
podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body
4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib
Souběžné užívání Corvapro 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u
pacientů s hypercholesterolemií (viz body 4.3 a 4.4). U těchto pacientů se léčba zahajuje dávkou 5 mg.

Antacida
Souběžné podávání přípravku Corvapro a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud
se antacidum podalo 2 hodiny po podání přípravku Corvapro. Klinický význam této interakce se
nezkoumal.

Erythromycin
Souběžné podávání přípravku Corvapro a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30% snížení
hodnoty cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů

cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se
interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi
rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a
CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.

Tikagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu.
Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné užívání tikagreloru
a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1)
Pokud je nutné souběžně podávat přípravek Corvapro s jinými přípravky známými, že zvyšují expozici
rosuvastatinu, dávkování přípravku Corvapro musí být upraveno. Doporučuje se, aby se předepisující lékař
seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání těchto
přípravků s přípravkem Corvapro. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC)
přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní dávka přípravku
Corvapro se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
přípravku Corvapro 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. Corvapro 20 mg s
gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a Corvapro 10 mg v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné
zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Corvapro nad 20 mg.

Tabulka 1 Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu
(AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg-100 mg-100 mg) +
voxilaprevir (100 mg) OD po dobu dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný 
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný 

darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný 
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný 
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,
dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobný 
simeprevir 150 mg OD, 7 dnů 10 mg, jednorázově 2,8násobný 
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný 
ombitasvir 25 mg/paritaprevir mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný 
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný 
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný 

lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
BID,17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný 
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný 
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný 
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný 
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID,
dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný 
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID,
11 dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobný 
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný 
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný **
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný **
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% 
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% 
*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem.
Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “ ”, snížení jako “ ”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami přípravku Corvapro, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při
souběžném podávání:
aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po dobu
11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu
dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky
Antagonisté vitamínu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby přípravkem či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová
antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby přípravkem
nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné monitorování INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba

Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu
o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního
kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné
farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se
však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky
Digoxin: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko
myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové a statinů může
zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo
obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika
úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba rosuvastatinem. Viz též bod 4.4.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Corvapro je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení. Ženy ve fertilním věku musí používat
vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu,
potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie
na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu
užívání přípravku Corvapro, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto schopnosti.
Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby mohou objevit závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly identifikovány, jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných klinických
studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % probandů léčených rosuvastatinem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Na podkladě údajů z klinických studií a na podkladě značných poregistračních zkušeností ukazuje
následující tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle
frekvence a podle tříd orgánových systémů (SOC).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: časté: ( 1/100 až < 1/10), méně časté
( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).


Tabulka 2 Nežádoucí účinky na podkladě údajů z klinických studií a poregistračních
zkušeností

Třída
orgánových
systémů
Časté Mé
ně
čas
té
Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému
Trombocy -
topenie

Poruchy
imunitníh
o systému
Hypersenzitivní
reakce včetně
angioedému

Endokrinní poruchy Diabetes
mellitus
Psychiatrické poruchy Deprese
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy,
závratě
Polyneuro
patie,
ztráta
paměti
Periferní neuropatie,
poruchy spánku
(včetně nespavosti a
těžkých nočních
snů), Myasthenia
gravis

Poruchy oka Oční forma
myastenie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel, dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa,
nausea,
bolest
břicha
Pankrea
titida
Průjem
Poruchy jater a
žlučových
cest
Zvýšení
jaterních
transamináz
Žloutenka,
hepatitida
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Pruritus,
vyrážka,
urtikárie
Stevens-
Johnson
syndrom,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest
svalů
Poruchy svalů
(včetně
myositidy),
rabdomyolý za,
lupus-like
syndrom,
ruptura svalu
Bolest
kloubů
Poruchy šlach,
někdy
komplikované
rupturou, imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gyneko
mastie

Celkové poruchy a
reakce
v místě aplikace
Astenie Edémy

Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy nalačno ≥ 5,mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na
podávané dávce.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna
proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na
++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván
rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při
podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na
+). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spotánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie.
Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a
akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt
nízký.

Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách  20 mg, pozorovány
nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo
bez doprovodného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině
případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší ( 5 x ULN),
léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin
pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný,
asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:

• Sexuální dysfunkce.
• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).
Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků (většinou
zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace:

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání
s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN a svalové symptomy po
cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil
rosuvastatinu podobný u dětí a adolescentů jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na
adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla být
symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.
Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A AMechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci
LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL
a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Corvapro snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu
HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz
Tabulka 3). Corvapro snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr nonHDL-
C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.


Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka N LDL- C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je
dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Corvapro je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i bez
hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a pacienti
s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů
s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l) na cílové
hodnoty podle „guidlines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených
dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).


Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin podáván
celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly
příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na 40 mg (12 týdnů
léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS pro hladinu
LDL C (< 3 mmol/l).
V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně
dětí) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20-40 mg. Ve zkoumané
populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s
fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování
hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno
jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C
4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media
karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně
nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese
maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95%
interval spolehlivosti -0,0196; -0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok
(-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi + 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p <
0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika
kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem
ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem mg. Rosuvastatin 40 mg má být předepisován pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a
vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen
u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention:
An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)“.
Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání
s placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské
studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti,
mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní
snížení rizika četnosti příhod na 1000 paciento roků dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové
skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním
rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i
jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární
smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.
Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1 000 paciento roků. Celková mortalita se v této vysoce
rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým
bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod. Nejčastějšími
nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo),
bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší, než u placeba byly: infekce močových cest (8,7 %
rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad (7,6 %
rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s
titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem
ve věku 10-17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu
40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10-13 let a přibližně 17 % ve stádiu II,
18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera.
LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální dávky
20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle
Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů ve věku
od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů
ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až
< 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí
hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až
< 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let –
35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů:
HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C,
nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů
a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve
věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní
vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou fázi, která
zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a
12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří
byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu celé
studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024) a
též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po
týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem
20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů. U jednoho pacienta
nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech
léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.


Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu
až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %), celkového
cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg po dobu 6 týdnů
ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících s
homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro
informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin. Absolutní
biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance
LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické
bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity
jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání
s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze
z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a
neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota geometrického
průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných
inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C.
Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek
nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní populace
Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice u dětí a adolescentů
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než expozice u dospělých pacientů
s dyslipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijského

etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem. Indové mají
přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila
klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.


Renální insuficience
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn 3násobný vzestup plazmatických koncentrací
rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o
50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Hepatální insuficience
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu
u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice
rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů
s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní
proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje
riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA
je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení
expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická
genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto
polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku přípravku Corvapro.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly,
že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než
expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu
roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě bezpečnostních
farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické testy na účinky na hERG
nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat
při expozici podobné jako u člověka zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po
opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic,
pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách
pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u laboratorních potkanů, doprovázená
nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při
systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u
člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa

koloidní bezvodý oxid křemičitý
krospovidon
monohydrát laktosy
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Corvapro 10 mg potahované tablety: potahová soustava Opadry II 33K94423 růžová obsahující:
hypromelosu, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, triacetin, červený oxid železitý (E172).
Corvapro 20 mg potahované tablety: potahová soustava Opadry II 33K94423 růžová obsahující:
hypromelosu, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, triacetin, červený oxid železitý (E172).
Corvapro 40 mg potahované tablety: potahová soustava Opadry II 33K94424 růžová obsahující:
hypromelosu, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, triacetin, červený oxid železitý (E172).


6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.


6.3 Doba použitelnosti

roky.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry OPA-Al-PVC/Al.
Velikost balení: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novatin Limited 230, Second Floor
Eucharistic Congress Road
Mosta, MST Malta

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Corvapro 10 mg potahované tablety: 31/673/16-C

Corvapro 20 mg potahované tablety: 31/674/16-C
Corvapro 40 mg potahované tablety: 31/675/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 4.