COMBISO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

COMBISO 2,5 mg/6,25 mg tablety
COMBISO 5 mg/6,25 mg tablety
COMBISO 10 mg/6,25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Combiso 2,5 mg/6,25 mg tablety: jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 2,5 mg a
hydrochlorothiazidum 6,25 mg.
Combiso 5 mg/6,25 mg tablety: jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 5 mg a
hydrochlorothiazidum 6,25 mg.
Combiso 10 mg/6,25 mg tablety: jedna tableta obsahuje bisoprololi fumaras 10 mg a
hydrochlorothiazidum 6,25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Combiso 2,5 mg/6,25 mg tablety: žluté, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 7 mm.
Combiso 5 mg/6,25 mg tablety: světle růžové, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 7 mm.
Combiso 10 mg/6,25 mg tablety: bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mírná až středně těžká hypertenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Obvyklá úvodní dávka je jedna tableta obsahující bisoprolol 2,5 mg/hydrochlorothiazid 6,25 mg jednou
denně.
Pokud by byl antihypertenzivní účinek této dávky nedostatečný, měla by se dávka zvýšit na jednu tabletu
obsahující 5 mg bisoprololu/6,25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně, a pokud by byla odpověď stále
nedostatečná, je možné dávku zvýšit na jednu tabletu o obsahu 10 mg bisoprololu/6,25 mg
hydrochlorothiazidu jednou denně.

Délka léčby
Léčba přípravkem Combiso je obvykle dlouhodobá.
Je doporučeno postupné vysazování léčby bisoprololem, protože náhlé vysazení bisoprololu může vést
k akutnímu zhoršení stavu pacienta, zvláště u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater a ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater a ledvin (clearance kreatininu > 30 ml/min)
není nutná úprava dávkování.

Starší pacienti
Normálně není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Zkušenost s podáváním přípravku Combiso u dětí a dospívajících je omezená, proto se jeho použití
nedoporučuje.

Způsob podání
Tablety přípravku Combiso se užívají ráno s jídlem nebo nalačno, polykají se celé, nerozkousané a
zapíjejí se tekutinou.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Combiso je kontraindikován u pacientů s následujícími stavy:
- hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- akutní srdeční selhání nebo během epizod dekompenzace srdečního selhání vyžadujících
intravenózní inotropní léčbu,
- kardiogenní šok,
- AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru),
- syndrom chorého sinu,
- sinoatriální blok,
- symptomatická bradykardie,
- závažné bronchiální astma,
- těžké formy ischemické choroby dolních končetin nebo Raynaudova syndromu,
- neléčený feochromocytom (viz bod 4.4),
- těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min),
- těžká porucha funkce jater,
- metabolická acidóza,
- refrakterní hypokalémie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud to není jasně indikováno, nesmí být léčba bisoprololem náhle vysazena, protože náhlé vysazení
bisoprololu může vést k akutnímu zhoršení stavu pacienta, zvláště u pacientů s ischemickou chorobou
srdeční (viz bod 4.2).
Přípravek Combiso musí být používán s opatrností u pacientů s následujícími stavy:
- srdeční selhání,
- diabetes mellitus s velkými výkyvy hodnot glykémie; příznaky hypoglykémie mohou být
maskovány (např. tachykardie, palpitace nebo pocení),
- přísná dieta,
- AV blok prvního stupně,
selektivitě, není možné úplně vyloučit záchvaty anginy, pokud se bisoprolol podává pacientům s
Prinzmetalovou anginou.
- periferní cirkulační poruchy; zhoršení příznaků může nastat zejména na začátku terapie,
- hypovolémie,
- zhoršení jaterních funkcí.

Podobně jako jiné beta-blokátory, může bisoprolol zvyšovat citlivost k alergenům, jakož i zvyšovat
závažnost anafylaktických reakcí. To se týká také desenzibilizační léčby. Léčba epinefrinem nemusí mít
vždy očekávaný terapeutický účinek.
Pacienti s lupénkou nebo s anamnézou lupénky by měli být léčeni beta-blokátory (např. bisoprololem)
pouze po pečlivém zvážení přínosů a rizik.
Příznaky thyreotoxikózy mohou být při léčbě bisoprololem maskovány.
U pacientů s feochromocytomem nesmí být bisoprolol podáván dříve než po blokádě alfa-adrenergních
receptorů.
U pacientů podstupujících celkovou anestézii snižuje beta blokáda výskyt arytmií a myokardiální
ischémie během indukce, intubace a v pooperační fázi. V současné době se doporučuje, aby byla beta
blokáda udržována během operace. Anesteziolog musí být informován o tom, že pacient užívá beta-
blokátory z důvodu možných interakcí s jinými léčivými přípravky, které by mohly vést
k bradyarytmiím, oslabení reflexní tachykardie a snížení reflexní schopnosti kompenzovat krevní ztráty.
Pokud je vysazení beta-blokátoru před chirurgickým zákrokem považováno za nutné, mělo by být
provedeno postupně a mělo by být dokončeno 48 hodin před anestézií.
Ačkoli kardioselektivní (beta1) beta-blokátory mohou mít menší vliv na plicní funkce než neselektivní
beta-blokátory (stejně jako všechny ostatní beta-blokátory), měli bychom se vyhnout jejich používání
u pacientů s obstrukční plicní nemocí, pokud k jejich použití není klinický důvod. Pokud takový důvod
existuje, je možno Combiso s opatrností podat. U pacientů s obstrukční plicní nemocí by měla být léčba
bisoprololem zahájena nejnižší možnou dávkou a pacienti by měli být pečlivě monitorováni s ohledem
na nové příznaky (např. dušnost, intolerance zátěže, kašel). V případě bronchiálního astmatu nebo
chronické obstrukční choroby bronchopulmonální, které mohou způsobit symptomy, je doporučeno
souběžně podávat bronchodilatační terapii. Příležitostně se u pacientů s astmatem může zvýšit
rezistence dýchacích cest, a proto může být potřeba zvýšit dávku beta2-stimulancií.
Při léčbě thiazidovými diuretiky se mohou objevit fotosenzitivní reakce. Pokud se objeví fotosenzitivní
reakce, je doporučeno chránit exponované oblasti před sluncem nebo umělým UVA zářením.
V závažných případech může být nutné ukončit léčbu.
Dlouhodobé, kontinuální podávání hydrochlorothiazidu může vést k poruchám rovnováhy tekutin a
elektrolytů, zvláště k hypokalémii a hyponatrémii, také k hypomagnesémii a hypochlorémii a
k hyperkalcémii. Hypokalémie podporuje vývoj závažných poruch srdečního rytmu, zvláště typu
torsades de pointes, které mohou být fatální.
Během dlouhodobé léčby přípravkem Combiso je doporučeno sledování hladin elektrolytů v séru
(zvláště draslíku, sodíku a vápníku), kreatininu a močoviny, hladinu lipidů v séru (cholesterol a
triglyceridy), kyseliny močové a rovněž glukózy.
U hyperurikemických pacientů může dojít ke zvýšení rizika záchvatu dny.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální
efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po
zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární
léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu,
je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního
glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Combiso vysadit a
podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace, které nejsou doporučeny
Lithium: Combiso může zesilovat kardiotoxický a neurotoxický účinek lithia prostřednictvím snížení
vylučování lithia.

Antagonisté kalcia typu verapamilu a diltiazemu: negativní ovlivnění kontraktility a atrioventrikulárního
vedení. Intravenózní podání verapamilu u pacientů léčených pomocí beta-blokátoru může vést
k hluboké hypotenzi a AV bloku.

Centrálně působící antihypertenziva (např. klonidin, methyldopa, moxonidin, rilmenidin): současné
používání centrálně působících antihypertenziv může vést k dalšímu snížení srdeční frekvence a
srdečního výdeje a k vasodilataci. Náhlé vysazení, zvláště pokud je provedeno před vysazením beta-
blokátoru, může zvýšit riziko „rebound“ hypertenze.

Kombinace, u kterých je nutná opatrnost
Antagonisté kalcia dihydropyridinového typu (např. nifedipin, amlodipin): současné užívání může
zvýšit riziko hypotenze a nelze vyloučit zvýšení rizika dalšího zhoršení funkce komory jako pumpy
u pacientů se srdečním selháním.

Současné užívání s antihypertenzivy a rovněž s jinými léčivými přípravky snižujícími krevní tlak (např.
tricyklická antidepresíva, barbituráty, fenothiaziny) může zvýšit riziko hypotenze.

ACE inhibitory (např. kaptopril, enalapril), antagonisté angiotenzinu II: riziko významného poklesu
krevního tlaku a/nebo akutního renálního selhání během zahájení léčby ACE inhibitorem u pacientů
s preexistující deplecí sodíku (zvláště u pacientů se stenózou renální artérie). Pokud došlo před léčbou
diuretikem k depleci sodíku, musí být léčba diuretikem buď přerušena tři dny před zahájením léčby
ACE blokátorem, nebo musí být léčba ACE blokátorem zahájena s nižší dávkou.

Antiarytmika třídy I (např. chinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon): účinek na
dobu atrioventrikulárního převodu může být potencovaný a může se zvýšit negativně inotropní účinek.

Antiarytmika třídy III (např. amiodaron): účinek na dobu atrioventrikulárního převodu může být
potencovaný.

Antiarytmika, která indukují torsades de pointes (třída IA, např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid,
a třída III, např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid): hypokalémie může podpořit výskyt torsades de
pointes.

Látky bez antiarytmického potenciálu, které mohou indukovat torsades de pointes (např. astemizol, i.v.
erythromycin, halofantrin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin): hypokalémie může podpořit
výskyt torsades de pointes.

Parasympatomimetika: současné užívání může zvýšit délku trvání atrioventrikulárního převodu a riziko
bradykardie.

Topické beta-blokátory (např. oční kapky k léčbě glaukomu) mohou mít aditivní systémové účinky.

Inzulín a perorální antidiabetika: zvýšení hypoglykemického účinku. Blokáda beta-adrenoreceptorů
může maskovat příznaky hypoglykémie.

Anestetika: oslabení reflexní tachykardie a zvýšení rizika hypotenze (pro další informace o celkové
anestézii viz bod 4.4).

Digitalisové glykosidy: prodloužení délky trvání atrioventrikulárního převodu a snížení srdeční
frekvence. Pokud se vyskytne hypokalémie a/nebo hypomagnezémie během léčby přípravkem
Combiso, může vykazovat myokard zvýšenou citlivost na srdeční glykosidy, což vede ke zvýšenému
účinku a nežádoucím účinkům glykosidů.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): NSAID mohou snižovat hypotenzní účinek. U pacientů,
u kterých se vyvine hypokalémie, může současné podávání NSAID vyvolat akutní renální selhání.

Beta-sympatomimetika (např. isoprenalin, dobutamin): kombinace s bisoprololem může snižovat
účinek obou látek.

Sympatomimetika, která aktivují jak beta, tak alfa-adrenoreceptory (např. norepinefrin, epinefrin):
kombinace s bisoprololem může odhalit vasokonstrikční účinky těchto látek zprostředkované přes alfa
adrenoreceptory, což vede ke zvýšení krevního tlaku a exacerbaci intermitentní klaudikace. Takovéto
interakce jsou pravděpodobnější u neselektivních beta-blokátorů.

Léčivé přípravky vyvolávající ztráty draslíku (např. kortikosteroidy, ACTH, karbenoxolon, amfotericin
B, furosemid nebo laxativa): současné užívání může vyvolat zvýšení ztrát draslíku.

Methyldopa: v izolovaných případech byla popsána hemolýza v důsledku tvorby protilátek proti
hydrochlorothiazidu.

Účinek látek snižujících hladinu kyseliny močové může být snížený při současném podávání přípravku
Combiso.

Kolestyramin, kolestipol: snižují vstřebávání hydrochlorothiazidu jako složky přípravku Combiso.

Kombinace, které je třeba brát v úvahu
Meflochin: zvýšené riziko bradykardie.

Kortikosteroidy: snížení antihypertenzního účinku (retence vody a sodíku indukovaná kortikosteroidy).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bisoprolol
Bisoprolol má farmakologické účinky, které mohou nežádoucím způsobem ovlivnit těhotenství a/nebo
plod/novorozence. Všeobecně beta-blokátory snižují placentární perfúzi, což bývá spojené s růstovou
retardací plodu, intrauterinní smrtí, spontánním potratem nebo předčasným porodem. Nežádoucí účinky
(např. hypoglykémie, bradykardie) se mohou vyskytnout u plodu nebo novorozence. Je-li léčba beta-
blokátory nutná, upřednostňuje se léčba selektivními blokátory beta1-adrenoreceptorů.

Hydrochlorothiazid
Diuretika mohou zvýšit fetoplacentární ischemii s průvodním rizikem hypotrofie plodu. Předpokládá se,
že hydrochlorothiazid vyvolává trombocytopenii u novorozence.
Přípravek Combiso není doporučován během těhotenství.

Kojení
Použití přípravku Combiso u kojících žen není doporučeno, protože bisoprolol může být vylučován a
hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Hydrochlorothiazid může
inhibovat tvorbu mléka.

Fertilita
Pro tuto kombinaci léčivých látek nejsou známé žádné údaje o vlivu na fertilitu u lidí. V rámci studií na
zvířatech nebyl prokázán vliv na fertilitu nebo obecně na rozmnožování pro bisoprolol nebo
hydrochlorothiazid.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Combiso nemá žádné nebo minimální účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Ovšem
v závislosti na individuální odpovědi na léčbu může být schopnost řídit motorová vozidla nebo
obsluhovat stroje porušena. To je třeba zvážit zvláště na začátku léčby, při změně léku nebo při
souběžném požití alkoholu.

4.8 Nežádoucí účinky

Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Není známo: nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy).

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: leukopenie, trombocytopenie.
Velmi vzácné: agranulocytóza.

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: ztráta chuti k jídlu, hyperglykémie, hyperurikémie, poruchy rovnováhy tekutin a elektrolytů
(zvláště hypokalémie a hyponatrémie, také hypomagnezémie a hypochlorémie a rovněž hyperkalcémie).
Velmi vzácné: metabolická alkalóza.

Psychiatrické poruchy
Méně časté: deprese, poruchy spánku.
Vzácné: noční můry, halucinace.

Poruchy nervového systému
Časté: závratě*, bolest hlavy*.

Poruchy oka
Vzácné: snížená produkce slz (je třeba zvážit u pacientů nosících kontaktní čočky), poruchy zraku.
Velmi vzácné: konjunktivitida.
Není známo: choroidální efuze

Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné: poruchy sluchu.

Srdeční poruchy
Méně časté: bradykardie, poruchy AV-převodu, zhoršení stávajícího srdečního selhání.

Cévní poruchy
Časté: pocit chladu nebo necitlivosti v končetinách.
Méně časté: ortostatická hypotenze.
Vzácné: synkopa.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: bronchospasmus u pacientů s bronchiálním astmatem nebo anamnézou obstrukce
dýchacích cest.
Vzácné: alergická rýma.
Velmi vzácné: syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4).
Není známo: intersticiální onemocnění plic.

Gastrointestinální poruchy
Časté: gastrointestinální poruchy, jako jsou nauzea, zvracení, průjem, zácpa.
Méně časté: abdominální poruchy.
Velmi vzácné: pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: hepatitida, žloutenka.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: reakce z přecitlivělosti, jako jsou svědění, návaly, vyrážka, fotodermatitida, purpura, kopřivka
a angioedém.
Velmi vzácné: alopecie, kožní lupus erythematodes; beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit
příznaky lupénky nebo indukovat vznik lupénce podobné vyrážky.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: svalová slabost, svalové křeče.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné: erektilní dysfunkce.

Celkové a poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: únava*.
Méně časté: astenie.
Velmi vzácné: bolest na hrudi.

Vyšetření
Méně časté: zvýšení hladiny amylázy, reverzibilní zvýšení hladiny kreatininu a močoviny v séru.
Vzácné: zvýšené hladiny jaterních enzymů (ALT, AST).
Velmi vzácné: zvýšení hladiny triglyceridů a cholesterolu, glykosurie.

*Tyto příznaky se vyskytují zvláště u pacientů na začátku léčby. Jsou obvykle mírné a obvykle odezní
během 1 až 2 týdnů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též
body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10;
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Mezi nejčastější známky, které je možné očekávat po předávkování beta-blokátory, patří bradykardie,
hypotenze, bronchospasmus, akutní srdeční nedostatečnost a hypoglykémie. Existuje omezená
zkušenost s předávkováním bisoprololem a bylo zaznamenáno pouze několik případů předávkování
bisoprololem. Byla zaznamenána bradykardie a/nebo hypotenze. Všichni pacienti se zotavili. Existuje
široká inter-individuální variabilita v citlivosti na jednorázovou vysokou dávku bisoprololu a pacienti
se srdečním selháním jsou pravděpodobně velmi citliví.
Klinický obraz akutního nebo chronického předávkování hydrochlorothiazidem je charakterizován
rozsahem ztráty tekutin a elektrolytů. Mezi nejčastější známky patří závratě, nauzea, somnolence,
hypovolémie, hypotenze a hypokalémie.

Léčba
V případě předávkování se obecně doporučuje léčbu přípravkem Combiso přerušit a zahájit
symptomatickou a podpůrnou léčbu.
Omezené údaje naznačují, že bisoprolol je obtížně dialyzovatelný. Stupeň odstranění
hydrochlorothiazidu pomocí hemodialýzy nebyl zatím stanoven.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kombinace (ß1-selektivního) beta-blokátoru a thiazidového diuretika,
ATC kód: C07B B07.

Combiso obsahuje kombinaci dvou léčivých látek: bisoprolol a hydrochlorothiazid.
Bisoprolol je vysoce selektivní 1-adrenergní inhibitor, který nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu
ani membránu stabilizující účinky.
Jako u jiných 1-selektivních beta-blokátorů nebyl antihypertenzivní mechanismus účinku bisoprololu
kompletně stanovený. Bylo však prokázáno, že bisoprolol vyvolává značné snížení plazmatické hladiny
reninu a snížení srdeční frekvence.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum s antihypertenzivním účinkem. Jeho diuretický účinek je
způsobený inhibicí aktivního transportu Na+ z renálních tubulů do krve, což zabraňuje reabsorpci Na+.
Klinické studie prokázaly, že dvě účinné složky přípravku mají aditivní účinek a byla prokázána
účinnost nejnižší dávky 2,5 mg/6,25 mg v léčbě mírné až středně těžké esenciální hypertenze.
Farmakodynamické účinky, jako jsou hypokalémie (hydrochlorothiazid) a bradykardie, astenie a bolest
hlavy (bisoprolol), jsou závislé na dávce.
Kombinace čtvrtinových nebo polovičních dávek dvou účinných složek použitých v monoterapii
(2,5 mg/6,25 mg) snižuje tyto účinky.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné
studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50,000 mg
kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval
spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné
spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-
4,9) při vysokých dávkách (~25,000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100,000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bisoprolol
Absorpce: Tmax se pohybuje od 1 do 4 hodin.
Biologická dostupnost je vysoká (88 %); efekt prvního průchodu játry je velmi nízký, absorpce není
ovlivněna příjmem potravy. Kinetika je lineární v rozmezí dávek od 5 do 40 mg.

Distribuce: 30 % bisoprololu se váže na plazmatické bílkoviny a distribuční objem je vysoký (kolem
l/kg).

Biotransformace: 40 % podaného bisoprololu se metabolizuje v játrech. Metabolity jsou neaktivní.

Eliminace: Plazmatický eliminační poločas je 11 hodin.
Hodnoty hepatální a renální clearance jsou prakticky identické a polovina podané dávky se vyloučí močí
v nezměněné formě spolu s metabolity. Celková clearance je přibližně 15 l/h.

Hydrochlorothiazid
Absorpce: Biologická dostupnost hydrochlorothiazidu se u pacientů liší a pohybuje se v rozmezí od do 80 %. Tmax je v rozmezí 1,5 až 5 hodin (s průměrem 4 hodiny).

Distribuce: vazba na plazmatické proteiny je přibližně 40 %.

Eliminace: Hydrochlorothiazid nepodléhá metabolismu a prakticky se všechen vyloučí nezměněný
glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Eliminační poločas hydrochlorothiazidu je přibližně 8 hodin.

U pacientů s renální insuficiencí a/nebo srdečním selháním je renální clearance hydrochlorothiazidu
snížena. To platí také u pacientů vyššího věku, kteří kromě toho vykazují vyšší maximální plazmatické
koncentrace Cmax.
Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou a vylučuje se do mateřského mléka.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Standardní předklinické studie toxicity (studie dlouhodobé toxicity, mutagenity, genotoxicity,
kancerogenity) neindikují škodlivé účinky bisoprololu a hydrochlorothiazidu u člověka.
Stejně jako u ostatních beta-blokátorů měl bisoprolol podávaný ve vysokých dávkách ve studiích na
zvířatech toxické účinky na samice (snížení příjmu potravy a pokles přírůstku tělesné hmotnosti) a na
embryo/plod (nárůst počtu pozdních spontánních potratů, snížení porodní hmotnosti, retardaci tělesného
vývoje do konce období kojení). Bisoprolol a hydrochlorothiazid nevykazovaly žádné teratogenní
vlastnosti. Při podávání obou léčivých látek společně nebyl pozorován vzestup toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Granulovaná mikrokrystalická celulosa
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Magnesium-stearát

Combiso 2,5 mg/6,25 mg tablety
Žlutý oxid železitý (E172)

Combiso 5 mg/6,25 mg tablety
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30, 60, 100 nebo 500 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Combiso 2,5 mg/6,25 mg tablety: 58/244/11-C
Combiso 5 mg/6,25 mg tablety: 58/245/11-C
Combiso 10 mg/6,25 mg tablety: 58/246/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace 23. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 2. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 12.