COLOMYCIN INJEKCE 1 000 000 MEZINáRODNíCH JEDNOTEK - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

COLOMYCIN 1 MIU prášek pro injekční/infuzní roztok nebo roztok k rozprašování

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 MIU colistimethatum natricum.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok nebo roztok k rozprašování.
Sterilní bílý prášek v 10 ml injekční lahvičce z bezbarvého skla s červeným odtrhovacím víčkem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Colomycin intravenózním podáním je indikován u dospělých a dětí, včetně novorozenců k
léčbě závažných infekcí způsobených vybranými aerobními gramnegativními patogeny u pacientů s
omezenými možnostmi léčby (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

Přípravek Colomycin inhalačně je také indikován k léčbě chronických plicních infekcí způsobených
Pseudomonas aeruginosa u dospělých a pediatrických pacientů s cystickou fibrózou (viz bod 5.1).

Je nutné vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné použití antimikrobiálních přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

SYSTÉMOVÁ LÉČBA

Dávka, jež bude podána, a délka léčby mají odrážet jak závažnost infekce, tak i klinickou odpověď. Je
nutné dodržovat léčebné pokyny.

Dávka se vyjadřuje v IU sodné soli kolistimethátu (CMS). Převodní tabulka množství CMS v
mezinárodních jednotkách (IU) na CMS v mg a na aktivitu báze kolistinu (colistin base activity, CBA)
je obsažena na konci tohoto bodu.

Dávkování

Následující doporučení pro dávkování jsou založena na omezených populačních farmakokinetických
údajích u kriticky nemocných pacientů (viz bod 4.4):

Dospělí a dospívající

Udržovací dávka 9 MIU/den ve 2-3 rozdělených dávkách.

U kriticky nemocných pacientů má být podána nasycovací dávka 9 MIU.

Nejvhodnější časový interval do první udržovací dávky nebyl stanoven.
Modelování ukazuje, že v některých případech mohou být u pacientů s dobrou funkcí ledvin nutné
nasycovací a udržovací dávky až 12 MIU. Klinické zkušenosti s takovými dávkami jsou však velmi
omezené, a nebyla stanovena bezpečnost.

Nasycovací dávka se podává u pacientů s normální a sníženou funkcí ledvin, včetně pacientů léčených
metodou náhrady funkce ledvin (renal replacement therapy, RRT).

Porucha funkce ledvin
Při poruše ledvin je nutná úprava dávkování, avšak dostupné farmakokinetické údaje o pacientech s
poruchou funkce ledvin jsou velmi omezené.

Jako vodítko se doporučuje následující úprava dávkování.

Snížení dávky se doporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min: doporučuje se dávkování
dvakrát denně.

Clearance kreatininu
(ml/min)
Denní dávka
<50-30 5,5-7,5 MIU
<30-10 4,5-5,5 MIU
<10 3,5 MIU
MIU – milion IU

Hemodialýza a kontinuální hemo(dia)filtrace
Zdá se, že kolistin je dialyzovatelný, a to klasickou hemodialýzou a kontinuální venovenózní
hemo(dia)filtrací (CVVHF, CVVHDF). Jsou k dispozici jen velmi omezené údaje z populačních
farmakokinetických studií velmi malého počtu pacientů léčených metodou RRT. Nelze stanovit přesné
doporučené dávkování. Je možné zvážit dále uvedené režimy.

Hemodialýza
Dny bez HD: 2,25 MIU/den (2,2-2,3 MIU/den).
Dny s HD: 3 MIU/den ve dny s hemodialýzou, podává se po provedení HD.
Doporučuje se dávkování dvakrát denně.

CVVHF/ CVVHDF
Stejně jako u pacientů s normální funkcí ledvin. Doporučuje se dávkování třikrát denně.

Porucha funkce jater
Pro pacienty s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Při podávání sodné soli
kolistimethátu těmto pacientům se doporučuje postupovat opatrně.

Starší pacienti
U starších pacientů s normální funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Údaje podporující režim dávkování u pediatrických pacientů jsou velmi omezené. Při volbě dávky má
být vzata v úvahu zralost ledvin. Dávka má být založena na tukuprosté tělesné hmotnosti (lean body
weight).

Děti ≤ 40 kg
75 000-150 000 IU/kg/den rozdělených do 3 dávek.

U dětí s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg je nutné zvážit použití dávkovacích doporučení pro dospělé.


U dětí s cystickou fibrózou bylo hlášeno používání dávek >150 000 IU/kg/den.
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití nebo výši nasycovací dávky u kriticky nemocných dětí.

U dětí s poruchou funkce ledvin nebyla stanovena dávkovací doporučení.

Intrathekální a intraventrikulární podání
Na základě omezených údajů je u dospělých doporučeno následující dávkování:
Intraventrikulární cesta
125 000 IU/den
Intratekálně podávané dávky nemají překročit dávky pro doporučené intraventrikulární užití.

U dětí nelze pro intratekální a intraventrikulární způsoby podání stanovit žádná konkrétní
dávkovací doporučení.

Způsob podání

Přípravek Colomycin se podává intravenózně jako pomalá infuze po dobu 30 – 60 minut.

Pacienti se zavedeným plně implantovatelným zařízením pro žilní přístup (TIVAD) mohou tolerovat
bolusovou injekci až 2 miliónů jednotek v 10 ml podávanou po dobu minimálně 5 minut (viz bod 6.6).

Sodná sůl kolistimethátu podléhá hydrolýze na léčivou látku kolistin ve vodném roztoku. Pro přípravu
dávky, zejména tam, kde je nutná kombinace většího počtu injekčních lahviček, musí být provedena
rekonstituce potřebné dávky striktní aseptickou technikou (viz bod 6.6).

Převodní tabulka dávek:
V EU musí být dávka sodné soli kolistimethátu (CMS) předepsána a podána pouze v IU. Na štítku
přípravku je uveden počet IU v injekční lahvičce.

Z důvodu různého vyjádření dávky z hlediska síly docházelo při medikaci k nejasnostem a chybám.
V USA a dalších částech světa je dávka vyjádřena v miligramech aktivity báze kolistinu (mg CBA).

Následující převodní tabulka slouží pro informaci a hodnoty musejí být považovány pouze za přibližné
a rámcové.

Převodní tabulka CMS
Síla ≈ hmotnost
CMS (mg) * IU ≈mg CBA
12 500 0,4 150 000 5 1 000 000 34 4 500 000 150 9 000 000 300 *Přibližná síla léčivé látky = 12 500 IU/mg


INHALACE AEROSOLU

Doporučuje se, aby sodná sůl kolistimethátu (CMS) byla podána pod dohledem lékaře, který má
dostatečné zkušenostmi s jejím užíváním.


Dávkování
Dávkování je možné upravit v závislosti na závažnosti onemocnění a klinické odpovědi.
Rozsah doporučeného dávkování:

Inhalační podání

Dospělí, dospívající a děti ≥ 2 roky
1-2 MIU dvakrát až třikrát denně (max 6 MIU/den)

Děti < 2 roky
0,5 – 1 MIU dvakrát denně (max 2 MIU/den)

Je nutné dodržovat příslušné klinické pokyny pro léčebný režim, včetně délky léčby, pravidelnosti a
současného podávání dalších antibakteriálních látek.

Starší pacienti
Úprava dávkování není považována za nutnou.

Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování není považována za nutnou, nicméně u pacientů s poruchou funkce ledvin se
doporučuje postupovat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Úprava dávkování není považována za nutnou

Způsob podání

Inhalační použití.

Vhodnými nebulizátory jsou opakovaně použitelné tryskové rozprašovače včetně PARI LC PLUS nebo
PARI LC SPRINT, které se používají s vhodným kompresorem, nebo membránový nebulizátor,
zejména eFlow rapid.

Přípravek Colomycin je určen k podání nebulizací s použitím vhodného nebulizátoru (jak je uvedeno
výše).

Charakteristiky podávání léků ze studií in vitro s různými systémy rozprašování jsou uvedeny v tabulce
níže:

Nebulizační systém
Parametr PARI LC Plus PARI LC Sprint eFlow rapid
Celkový objem léku dodaného
z náustku nebulizátoru (Milion IU)
0,611 0,682 0,Rychlost podávání léku
(Milion IU/minutu)
0,078 0,092 0,Jemná frakce částic (% <5%) 51,8 57,9 48,Distribuce velikosti kapek.
Mass Median Aerodynamic
Diameter (MMAD) (μm) - Střední
aerodynamický hmotnostní průměr
4,7 4,0 5,
Geometric Standard Deviation
(GSD) - standardní geometrická
odchylka
2,2 2,3 2,Měřeno pomocí přípravku Colomycin rozpuštěného ve 3 ml 0,9% roztoku chloridu sodného

Sodná sůl kolistimethátu je velmi dobře rozpustná v rekonstitučním médiu. Doporučená metoda pro
rozpouštění léčivého přípravku je přidání 3 ml isotonického roztoku chloridu sodného (0,9% w/w) do
lahvičky obsahující přípravek Colomycin jemným třepáním.

Kvůli možnému pěnění je třeba se vyvarovat silného třepání. Výsledný roztok pro rozprašování má být
čirý a opatrně přenesen do zásobníku léku nebulizátoru.

Roztok je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý zbývající roztok musí být zlikvidován.

Během provozu musí být nebulizátor uchováván v souladu s návodem.

Pacient má sedět ve vzpřímené poloze a při inhalaci normálně dýchat. Inhalace má být provedena bez
přerušení normálního dýchání.

Nebulizátor musí být po použití vyčištěn a vydezinfikován, jak je popsáno v návodu k použití
příslušného nebulizátoru.

Sodná sůl kolistimethátu podléhá hydrolýze na léčivou látku kolistin ve vodném roztoku. Pro zvláštní
opatření pro uchovávání a zacházení s rekonstituovaným přípravkem viz bod 6.6.

Pokud pacient používá jiné léčivé přípravky, mají být používány v pořadí doporučeném lékařem.

Konverze léku
Převodní tabulka dávek viz výše.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na účinnou látku, kolistin nebo na polymyxin B.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je nutné zvážit současné podávání intravenózní sodné soli kolistimethátu s další antibakteriální látkou,
kdykoli je to možné, a to s ohledem na zbývající susceptibilitu patogenu/patogenů, na něhož/něž je
léčba cílena. Vzhledem k tomu, že vývoj rezistence vůči intravenóznímu kolistinu byl hlášen zejména,
pokud byl použit jako monoterapie, je též nutné zvážit současné podávání s dalšími antibakteriálními
přípravky, aby se zabránilo vzniku rezistence.

Existují pouze omezené klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti intravenózní sodné soli kolistimethátu.
Doporučené dávky u všech subpopulací jsou rovněž založeny na omezených údajích (klinické a
farmakokinetické/farmakodynamické údaje). Zejména existuje jen omezené množství údajů o
bezpečnosti použití vysokých dávek (> 6MIU/den) a použití nasycovací dávky a u speciálních populací
(pacienti s poruchou funkce ledvin a

pediatrická populace). Sodná sůl kolistimethátu má být použita

pouze, pokud jiná, častěji předepisovaná antibiotika nejsou účinná nebo vhodná.
U všech pacientů má být na začátku a pravidelně během léčby kontrolována funkce ledvin. Dávka sodné
soli kolistimethátu má být upravena na základě clearance kreatininu (viz bod 4.2). Hypovolemičtí

pacienti nebo pacienti, kterým jsou podávány jiné potenciálně nefrotoxické léky, jsou ohroženi vyšším
rizikem nefrotoxicity kolistinu (viz body 4.5 a 4.8).

V některých studiích byla hlášena nefrotoxicita, která souvisela s kumulativní dávkou a délkou léčby.
Vzhledem k možnému riziku renální toxicity je nutné zvážit přínos prodloužené léčby.

Při podávání sodné soli kolistimethátu dětem mladším 1 roku se doporučuje opatrnost, neboť renální
funkce není u této věkové skupiny plně zralá. Vliv nezralé renální a metabolické funkce na přeměnu
sodné soli kolistimethátu na kolistin není znám.

V případě alergické reakce musí být léčba sodnou solí kolistimethátu ukončena a musí být přijata
odpovídající opatření.

Bylo hlášeno, že vysoké sérové koncentrace sodné soli kolistimethátu, jež mohou souviset s
předávkováním nebo tím, že nebyla snížena dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin, mají
neurotoxické účinky, jako je faciální parestézie, svalová slabost, vertigo, nezřetelná řeč, vazomotorická
nestabilita, poruchy zraku, zmatenost, psychóza a apnoe. Je nutné sledovat, zda nedojde ke vzniku
periorální parestézie a parestézie končetin, jež jsou známkou předávkování (viz bod 4.9).

Je známo, že sodná sůl kolistimethátu snižuje presynaptické uvolňování acetylcholinu v nervosvalových
spojeních a u pacientů s myasthenia gravis se má používat s nejvyšší opatrností a pouze, pokud je to
nezbytně nutné.

Po intramuskulárním podání sodné soli kolistimethátu byla hlášena respirační zástava. Porucha funkce
ledvin zvyšuje možnost vzniku apnoe a neuromuskulární blokády po podání sodné soli kolistimethátu.

Sodná sůl kolistimethátu má být používána s výjimečnou opatrností u pacientů s porfyrií.

Postantibiotická kolitida a pseudomembranózní kolitida byly hlášeny téměř u všech antibakteriálních
látek a mohou nastat při podání sodné soli kolistimethátu. Jejich závažnost může být lehká až život
ohrožující. Je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů, u nichž během používání nebo po ukončení
podávání sodné soli kolistimethátu se objeví průjem (viz bod 4.8). Je nutné zvážit ukončení léčby a
podání speciální léčby infekce Clostridium difficile. Nesmějí být podány antiperistaltika.

Intravenózní sodná sůl kolistimethátu nepřekročí hematoencefalickou bariéru v klinicky významné
míře. Využití intratekálního nebo intraventrikulárního podání sodné soli kolistimethátu při léčbě
meningitidy nebylo systematicky zkoumáno v klinických studiích a je podpořeno pouze kazuistikou.
Údaje podporující dávkování jsou velmi omezené. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem
podání CMS byla aseptická meningitida (viz bod 4.8).

Při inhalaci antibiotik může nastat bronchospasmus. K jeho prevenci nebo léčbě je vhodné použít betaagonisty. Působí-li nesnáze, léčba by měla být přerušena.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při současném intravenózním podání sodné soli kolistimethátu s dalšími léčivými přípravky, které jsou
potenciálně nefrotoxické nebo neurotoxické, je nutná maximální opatrnost.

Při současném použití s dalšími přípravky obsahujícími sodnou sůl kolistimethátu je nutné dbát
opatrnosti, neboť je k dispozici málo zkušeností a existuje možnost sumační toxicity.


Nebyly provedeny žádné in vivo studie interakcí. Mechanismus přeměny sodné soli kolistimethátu na
léčivou látku kolistin není přesně popsán. Mechanismus clearance kolistinu, včetně zpracování
ledvinami, rovněž není znám. Sodná sůl kolistimethátu ani kolistin neindukovaly aktivitu žádného
enzymu P 450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 3A4/5) hodnoceného ve studiích in vitro na
lidských hepatocytech.

Při současnému podávání sodné soli kolistimethátu s přípravky, o nichž je známo, že inhibují nebo
indukují enzymy metabolizující léčivé přípravky nebo s čivými přípravky, které jsou známým
substrátem pro mechanismy renálního transportu, je nutné mít na paměti možnost lékových interakcí.

Vzhledem k účinkům kolistinu na uvolňování acetylcholinu mají být nedepolarizující myorelaxancia
užívána s opatrností u pacientů, jimž je podávána sodná sůl kolistimethátu, neboť jejich účinky mohou
být prodlouženy (viz bod 4.4).

Při současné léčbě pacientů s myasthenia gravis sodnou solí kolistimethátu a makrolidy, jako je
azithromycin a klarithromycin, nebo fluorochinolony, jako je norfloxacin a ciprofloxacin, je nutné
postupovat opatrně (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Adekvátní údaje o podávání sodné soli kolistimethátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie s
podáním jednorázové dávky těhotným ženám ukazují, že sodná sůl kolistimethátu překračuje
placentární bariéru a existuje možné riziko fetální toxicity, jestliže jsou těhotným pacientkám podávány
opakované dávky. Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků sodné soli
kolistimethátu na reprodukci a vývoj (viz bod

5.3 - Předklinické údaje vztahující se bezpečnosti

přípravku). Sodná sůl kolistimethátu by měla být během těhotenství podávána pouze tehdy, jestliže
přínos pro matku převýší potenciální riziko pro fétus.

Sodná sůl kolistimethátu je vylučována do mateřského mléka. Sodná sůl kolistimethátu by měla být
podávána kojícím ženám pouze tehdy, když je opravdu potřebný.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během parenterální léčby se sodnou solí kolistimethátu se mohou objevit projevy neurotoxicity s
možností závratí, zmatenosti nebo poruch vidění. Pacienti by měli být upozorněni, aby neřídili nebo
neobsluhovali stroje, jestliže se vyskytnou tyto účinky.

4.8 Nežádoucí účinky

Systémová léčba

Pravděpodobnost výskytu nežádoucích příhod může souviset s věkem, funkcí ledvin a stavem pacienta.

U pacientů s cystickou fibrózou byly neurologické příhody hlášeny až u 27 % pacientů. Obvykle jsou
mírné a vymizí během léčby nebo krátce po ní.
Neurotoxicita může být spojena s předávkováním, opomenutím redukovat dávku u pacientů s renální
insuficiencí a současným podáváním buď léků blokujících přenos na neuromuskulární ploténce nebo
jiných léků s podobnými neurologickými účinky. Redukce dávky může zmírnit symptomy. Účinky
mohou zahrnovat apnoe, přechodné senzorické poruchy (jako například faciální parestézie a vertigo) a
zřídka vazomotorickou nestabilitu, smazanou řeč, poruchy vidění, zmatenost nebo psychózu.

Byly hlášeny nežádoucí účinky na funkci ledvin, obvykle po podávání dávek vyšších než
doporučených, u pacientů s normální funkcí ledvin nebo při opomenutí redukovat dávku u pacientů se
zhoršenou funkcí ledvin nebo během současného podávání jiných nefrotoxických léků. Účinky jsou

obvykle reverzibilní po vysazení terapie.

U pacientů s cystickou fibrózou léčených dávkami v doporučeném rozmezí byla nefrotoxicita vzácná
(méně než u 1 %). U vážně nemocných hospitalizovaných pacientů, kteří neměli cystickou fibrózu, byly
nefrotoxické příznaky hlášeny u přibližně 20 % pacientů.

Byly hlášeny reakce přecitlivělosti včetně kožní vyrážky a lékové horečky. Jestliže se objeví, léčba má
být přerušena.

V místě vpichu injekce může nastat lokální podráždění.

Inhalační léčba

Inhalace může vyvolat kašel nebo bronchospasmus.

Byly hlášeny bolesti v krku nebo ústech, které mohou být způsobeny infekcí Candida albicans nebo
přecitlivělostí. Kožní vyrážka může také indikovat přecitlivělost, jestliže se objeví, léčba by měla být
přerušena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování může mít za následek neuromuskulární blokádu, která může vést ke svalové slabosti,
apnoe a možné dechové zástavě. Předávkování může také způsobit akutní selhání ledvin
charakterizované sníženým výdejem moči a zvýšenými sérovými koncentracemi BUN (dusík močoviny
v krvi) a kreatininu.

Žádné specifické antidotum není k dispozici, je indikována podpůrná léčba. Lze vyzkoušet opatření
zvyšující rychlost eliminace colistinu, jako je např. forsírovaná diuréza manitolem, dlouhodobá
hemodialýza nebo peritoneální dialýza, ale jejich účinnost není známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná
antibakteriální léčiva, polymyxiny. Kód ATC: J01XB
Mechanismus účinku
Kolistin je cyklická polypetidová antibakteriální látka, která patří do skupiny polymyxinů. Polymyxiny
účinkují prostřednictvím poškození buněčné membrány, a výsledné fyziologické účinky jsou pro
bakterie fatální. Polymyxiny jsou selektivní vůči aerobním gramnegativním bakteriím, které mají
hydrofobní vnější membránu.

Rezistence

Rezistentní bakterie jsou charakterizovány modifikací fosfátových skupin lipopolysacharidů, které jsou
nahrazeny olaminem nebo aminoarabinózou. Přirozeně rezistentní gramnegativní bakterie, jako jsou
Proteus mirabilis a Burkholderia cepacia, vykazují kompletní substituci svých lipidových fosfátů
olaminem nebo aminoarabinózou.
Dá se očekávat zkřížená rezistence mezi kolistinem (polymyxin E) a polymyxinem B. Vzhledem k
tomu, že mechanismus účinku polymyxinu se liší od dalších antibakteriálních látek, neočekává se, že by
rezistence vůči kolistinu a polymyxinu pouze výše uvedeným mechanismem vedla k rezistenci vůči
dalším lékovým skupinám.

Vztah mezi FK/FD
Bylo hlášeno, že polymyxiny mají baktericidní účinek na susceptibilní bakterie závislý na
koncentraci. Má se za to, že existuje korelace mezi fAUC/MIC a klinickou účinností.

Hraniční hodnoty
(brekapoints) EUCAST
Susceptibilní
(S)
Rezistentní (R) a

Acinetobacter S≤2 R>2 mg/l
Enterobacteriaceae S≤2 R>2 mg/l
Pseudomonas spp. S≤4 R>4 mg/l
a Hraniční hodnoty (breakpoints) se týkají dávkování 2-3 MIU x 3. Může být nutná
nasycovací dávka (9 MIU).

Susceptibilita
Prevalence získané rezistence vybraných druhů se může geograficky a v čase lišit. Jsou žádoucí místní
informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je místní prevalence taková, že je
prospěšnost látky, přinejmenším u některých typů infekcí, sporná, je nutné podle potřeby vyžádat si
radu specialisty.

Běžně citlivé druhy
Acinetobacter baumannii
Hemophilus influenzae
Klebsiella spp
Pseudomonas aeruginosa
Druhy, u kterých může být problém získaná rezistence
Stenotrophomonas maltophilia
Achromobacter xylosoxidans (dříve Alcaligenes xylosoxidans)
Přirozeně rezistentní organismy
Burkholderia cepacia a příbuzné druhy
Proteus species
Providencia species
Serratia species


5. 2 Farmakokinetické vlastnosti

Informace o farmakokinetice sodné soli kolistimethátu (CMS) a kolistinu jsou omezené. Existují
náznaky, že farmakokinetika u kriticky nemocných pacientů se liší od farmakokinetiky u pacientů s
méně závažnou fyziologickou poruchou a u zdravých dobrovolníků. Následující údaje jsou založeny na
studiích využívajících HPLC pro stanovení plazmatických koncentrací CMS/kolistinu.

Po infuzi sodné soli kolistimethátu je neaktivní prekurzor přeměněn na aktivní kolistin. Bylo zjištěno, že
u kriticky nemocných pacientů nastávají vrcholové plazmatické koncentrace kolistinu se zpožděním až
hodin po podání sodné soli kolistimethátu.


Absorpce
U normálního jedince nenastane do značnějšího rozsahu absorpce z gastrointestinálního traktu.

Při podávání rozprašováním byla popisována variabilní absorpce, která může záviset na rozměru částic
aerosolu, systému rozprašovače a stavu plic. Studie se zdravými dobrovolníky a pacienty s různými
infekcemi uvádějí sérové hladiny od nuly do potenciálně terapeutických koncentrací 4 mg/l nebo více.
Proto je třeba mít při léčbě pacientů inhalací vždy na mysli možnost systémové absorpce.

Distribuce
Distribuční objem kolistinu u zdravých jedinců je nízký a odpovídá přibližně extracelulární tekutině
(ECF). U kriticky nemocných jedinců je distribuční objem výrazně zvýšený. Vazba na proteiny je
středně velká a při vyšších koncentracích klesá. V nepřítomnosti meningeálního zánětu je průnik do
mozkomíšního moku (CSF) minimální, v přítomnosti meningeálního zánětu se však zvyšuje.

CMS i kolistin vykazují v klinicky relevantním dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku.

Eliminace
Odhaduje se, že u zdravých jedinců je přibližně 30 % sodné soli kolistimethátu přeměněno na kolistin;
clearance je závislá na clearance kreatininu a díky tomu, že dochází k poklesu renální funkce,
přeměňuje se větší množství CMS na kolistin. U pacientů s velmi špatnou renální funkcí (clearance
kreatininu <30 ml/min) může míra přeměny dosahovat 60 až 70 %. CMS se vylučuje převážně
ledvinami glomerulární filtrací. U zdravých jedinců se 60 % až 70 % CMS vyloučí v nezměněné formě
močí během 24 hodin.

Vylučování aktivního kolistinu není plně popsáno. U kolistinu dochází k rozsáhlé renální tubulární
reabsorpci a může být buď odbourán nerenální cestou, nebo metabolizován ledvinami, kdy může
docházet k renální akumulaci. Clearance kolistinu při poruše funkce ledvin klesá, což může být
způsobeno vyšší přeměnou CMS.

Udává se, že poločas kolistinu u zdravých jedinců je cca 3 hodiny a u jedinců s cystickou fibrózou cca hodiny; celková clearance je zhruba 3l/hod. U kriticky nemocných pacientů bylo hlášeno prodloužení
poločasu cca na 9-18 hod.

5.3 Předklinické údaje vztahující se bezpečnosti

Údaje o potenciální genotoxicitě jsou omezené a údaje o kancerogenitě pro sodnou sůl kolistimethátu
chybí. Bylo prokázáno, že sodná sůl kolistimethátu indukuje in vitro chromozomální aberace v lidských
lymfocytech. Tento účinek může souviset se snížením mitotického indexu, které bylo také pozorováno.

Studie reprodukční toxicity na laboratorních potkanech a myších nenaznačují teratogenní vlastnosti.
Nicméně intramuskulární podávání sodné soli kolistimethátu během organogeneze králíkům v dávkách
4,15 a 9,3 mg/kg mělo za následek pes equinovarus u 2,6 a 2,9% zárodků, v daném pořadí. Tyto dávky
představují 0,5 a 1,2 násobek maximální denní dávky u lidí. Kromě toho u dávky 9,3 mg/kg nastala
zvýšená resorpce.

Nejsou k dispozici žádné další předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti, relevantní pro
předepisujícího lékaře, které doplňují údaje o bezpečnosti založené na expozici pacientů a jsou již
zahrnuté v jiných bodech SPC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádná.

6.2 Inkompatibility

Je třeba dbát na to, aby nedošlo ke smíchání infuzí, injekcí a roztoků pro rozprašování obsahujících
sodnou sůl kolistimethátu.

6.3 Doba použitelnosti

Před otevřením: 3 roky.

Rekonstituované roztoky: Roztoky pro infuzi nebo injekci:
Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci
po dobu 28 dnů při 4°C.

Z mikrobiologického hlediska mají být roztoky použity ihned. Jestliže nejsou použity ihned po
rekonstituci, pak za dobu a podmínky uchovávání po otevření před použitím je zodpovědný uživatel.
Normálně by doba neměla být delší než 24 hodin ve 2 až 8°C, pokud nebyly roztoky rekonstituovány a
naředěny za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek.

Roztoky pro rozprašování:
Roztoky pro rozprašování mají podobnou stabilitu po rekonstituci a je nutné s nimi zacházet tak, jak je
uvedeno výše. Pacientům, kteří se léčí sami rozprašovaným antibiotikem, by mělo být doporučeno
použít roztoky ihned po přípravě. Jestliže to není možné, roztoky nemají být uchovávány déle než hodin v chladničce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
Pro skladování roztoků po naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I, s červeným odtrhovacím víčkem dodávané v krabicích po 10, 56 nebo
60 kusech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro bolusovou injekci:
Rekonstituujte obsah injekční lahvičky nejvýše 10 ml vody pro injekci nebo 0,9% roztokem chloridu
sodného.

Pro infuzi:
Obsah rekonstituované lahvičky může být naředěn, obvykle 50 ml 0,9% roztokem chloridu sodného.

Pokud se použije intratekální a intraventrikulární cesta podání, nemá podávaný objem překročit 1 ml
(rekonstituovaná koncentrace 125 000 IU/ml).


Pro inhalaci nebulizérem
Rekonstituujte obsah injekční lahvičky buď vodou pro injekci, nebo chloridem sodným 9 mg/ml (0,9%
roztok).

Sodná sůl kolistimethátu je velmi dobře rozpustná v rekonstitučním médiu. Doporučená metoda pro
rozpouštění léčivého přípravku je přidání 3 ml isotonického roztoku chloridu sodného (0,9% w/w) do
lahvičky obsahující přípravek Colomycin jemným třepáním.

Výstup rozprašovače může být vypouštěn do vzduchu nebo může být vestavěn filtr. Rozprašování je
třeba provádět v dobře větrané místnosti.

Roztok je pouze pro jednorázové použití a všechen zbývající roztok musí být zlikvidován.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/363/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 10. Datum posledního prodloužení: 23. 9. 2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 3.