BORTEGA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortega 3,5 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitolester bortezomibu).
Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok
Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortega je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s
dexamethasonem indikována k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem,
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Bortega je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikována k léčbě dospělých pacientů s dříve
neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s
transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortega je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikována k
indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná
vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortega je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikována k
léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů,
nicméně Bortega může být podávána zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním
chemoterapeutických látek. Rekonstituci přípravku Bortega musí provádět zdravotnický pracovník
(viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu
předchozí terapii)

Monoterapie
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce je 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto
3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti po potvrzení kompletní
odpovědi podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem Bortega. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří
odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných

cyklů s přípravkem Bortega. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortega musí činit
nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem Bortega musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také
bod 4.4). Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem Bortega znovu zahájena dávkou
sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita
neodezněla, nebo pokud se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby přípravkem
Bortega, pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí Tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující
závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem Bortega pouze po pečlivém zhodnocení poměru
rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování u neuropatie související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická; ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez
bolesti nebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 (středně
závažné příznaky; omezení instrumentálních
aktivit denního života (Activities of Daily
Living, ADL)**)
Snížit dávku přípravku Bortega na 1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku Bortega
na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné
příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu přípravkem Bortega, dokud
projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity
obnovit léčbu přípravkem Bortega a snížit
dávku na 0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná
okamžitá intervence) a/nebo závažná
autonomní neuropatie
Vysadit léčbu přípravkem Bortega
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení
přípravku na trh.
Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu,
zacházení s penězi apod.;
*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání
léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortega se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto
3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu přípravku
Bortega ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku Bortega. Této
kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval a toleruje léčbu. Pacienti,
kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním
zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se
hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě po tak dlouhou dobu,
dokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají.
Podrobnější informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu jsou uvedené v
příslušném souhrnu údajů o přípravku.


Kombinace s dexamethasonem
Bortega se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto
3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
přípravku Bortega.
Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této
kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly.
Podrobnější informace týkající se dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o
přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku Bortega při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě
dávkování, které jsou uvedené v případě monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk

Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a
perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v Tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje
6týdenní období. V cyklech 1–4 se Bortega podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.
V cyklech 5–9 se Bortega podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími
dávkami přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
přípravku Bortega.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro přípravek Bortega v kombinaci s melfalanem a prednisonem u
pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem

Bortega dvakrát týdně (cykly 1-4)
Týden 1 2 3 4 5 B (1,3 mg/m2) Den
- - Den
Den
Den
klidové
období

De
n
Den
Den
Den
klidové
období

M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
-- -- klidové
období

-- -- -- -- klidové
období

Bortega jednou týdně (cykly 5-9)
Týden 1 2 3 4 5 B (1,3 mg/m2) Den -- -- --
Den 8 klidové
období

Den
Den
klidové
období

M (9 mg/m2)
P (60 mg/m2)
Den
Den
Den
Den
- klidové
období
-- klidové
období


B = Bortega; M = melfalan; P = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
• Počet krevních destiček má být ≥ 70x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0x 109/l
• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortega v kombinaci s
melfalanem a prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
• V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4, trombocytopenie nebo
trombocytopenie s krvácením v předešlém cyklu
Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím cyklu.
• V případě počtu krevních destiček
≤ 30 x 109/l nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den
podání přípravku Bortega (kromě dne 1)
Léčbu přípravkem Bortega vynechat.
• V případě vynechání více dávek přípravku
Bortega v jednom cyklu (≥ 3 dávky při
podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky při
podávání jednou týdně)
Dávku přípravku Bortega je nutno snížit o 1 dávkovou
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na
0,7 mg/m2)
Stupeň nehematologických toxicit ≥ 3 Léčba přípravkem Bortega se má přerušit do ustoupení
příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté
je možno znovu zahájit podání přípravku Bortega s dávkou
o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo
z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo
periferní neuropatii spojené s přípravkem Bortega
pozastavte a/nebo upravte dávku přípravku Bortega, jak je
uvedeno v Tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o
přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie)

Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a 11 během 21denního léčebného cyklu.
Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
přípravku Bortega.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a 11 během 28denního léčebného cyklu.
Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami
přípravku Bortega musí činit nejméně 72 hodin.
Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
přípravku Bortega.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14 a je-li dobře snášen, dávka se
poté zvýší na 100 mg denně ve dnech 15–28, a může se poté dále zvyšovat na 200 mg denně od 2.
cyklu (viz tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
dostali další 2 cykly.

Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortega v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk
B + Dx Cykly 1 až Týden 1 2 B (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 -
B + Dx + T Cyklus Týden 1 2 3 B (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Klidové období
T 50 mg Denně Denně - -
T 100 mga - - Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
B (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Klidové období
T 200 mga Denně Denně Denně Denně
Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - -
B=Bortega; Dx=dexamethason; T=thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na
200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Při úpravě dávkování přípravku Bortega je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii.
Je-li přípravek Bortega podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity
nutno zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)

Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP)
Bortega se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 tělesného
povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů ve dnech 1, 4, 8 a 11, poté od 12. do 21. dne následuje
10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se 6 cyklů
léčby přípravkem Bortega, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další dva
cykly léčby přípravkem Bortega. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortega musí
uplynout nejméně 72 hodin.
1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem Bortega se ve formě intravenózních infuzí
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce
750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.
Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
přípravkem Bortega.

Úprava dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Před zahájením nového cyklu léčby:

• počty krevních destiček mají být ≥ 100000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být ≥
1500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny mají být počty krevních destiček ≥
75000 buněk/μl
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty

Léčbu přípravkem Bortega je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 a
vyššího související s přípravkem Bortega (s výjimkou neuropatie) nebo jakékoli hematologické
toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Doporučené úpravy dávkování jsou v Tabulce 5 níže.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je třeba k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
• neuropenie stupně 3 nebo vyššího
s horečkou, neuropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počty krevních destiček <
10000 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortega je nutno vysadit na dobu až týdnů, dokud pacient nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl a
počty krevních destiček ≥ 25000 buněk/μl.
• pokud po pozastavení podávání přípravku Bortega
toxicita neodezní, jak je definováno výše, musí se léčba
přípravkem Bortega ukončit
• pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC ≥ buněk/μl a počty krevních destiček ≥ 25000 buněk/μl, lze
přípravek Bortega znovu nasadit v dávce snížené o jednu
dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, nebo z mg/m2 na 0.7 mg/m2)
• jsou-li v den podávání přípravku Bortega
(kromě 1. dne každého cyklu) počty
krevních destiček < 25000 buněk/μl nebo
ANC < 750 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortega je nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
o nichž se má za to, že souvisí s přípravkem
Bortega
Léčbu přípravkem Bortega je nutno vysadit, dokud se
symptomy toxicity nezlepší na stupeň 2 nebo nižší. Poté
lze přípravek Bortega znovu nasadit v dávce snížené o
jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z
mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo
periferní neuropatii souvisejících s přípravkem Bortega,
podávání přípravku Bortega pozastavte a/nebo upravte
podle tabulky 1.

Navíc, pokud se přípravek Bortega podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými
přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle
doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů starších 65 let věku s
mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.
K dispozici nejsou studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto skupinu pacientů uvést žádné doporučení
pro dávkování.


Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo bortezomibu vystaveno
42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů ve
věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s mírnou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
přípravku Bortega 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz
Tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortega u pacientů s poruchou funkce
jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina bilirubinu Hladiny SGOT
(AST)
Modifikace počáteční
dávky
Mírná ≤ 1,0x ULN > ULN Žádná
> 1,0x-1,5x ULN Jakákoliv Žádná
Středně těžká > 1,5x-3x ULN Jakákoliv Snižte dávku přípravku
Bortega na 0,7 mg/m2 v
prvním léčebném cyklu.
Podle snášenlivosti pacienta
zvažte v dalších cyklech
zvýšení dávky na 1,0 mg/mnebo další snížení dávky na
0,5 mg/m2.
Těžká > 3x ULN Jakákoliv
Zkratky: SGOT= sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice
normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (mírná,
středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl)
> 20 ml/min/1,73 m2) není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky
bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno přípravek Bortega
podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Současně dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze doporučit dávkování u
dětí.

Způsob podání

Přípravek Bortega je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.
Bortega se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortega se podává jako 3–5sekundový bolus intravenózní injekcí
periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Mezi 2 dávkami přípravku Bortega musí být odstup
alespoň 72 hodin.


Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortega se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého)
nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45-90º. Při
opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.
Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortega lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
přípravku Bortega o nižší koncentraci (Bortega se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml), nebo se
doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.
Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Akutní difúzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je přípravek Bortega podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na
jejich souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je přípravek Bortega podáván v kombinaci s jinými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich
souhrnů údajů o přípravku předtím, než bude zahájena léčba přípravkem Bortega. Pokud je podáván
thalidomid, je nutné věnovat zvláštní pozornost testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Přípravek Bortega je určen k
intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortega se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být
pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií,
neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených
bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-
CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty
krevních destiček byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího
cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní
hodnota průměrného počtu krevních destiček činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu
jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to
bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem
krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevních destiček < 75 000/μl,
90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při
výchozí hodnotě počtu krevních destiček > 75 000/μl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie
počet krevních destiček ≤ 25 000/μl.

U pacientů s MCL (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem v porovnání se skupinou
bortezomibem neléčenou (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison a [R-CHOP])
vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě skupiny pacientů
si byly podobné pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině

VcR-CAP a 5,0% ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti
[1,7%], R-CHOP: 3 pacienti [1,2%]). Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček
22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací přípravku Bortega nutno stanovit počet krevních destiček. Pokud je počet
krevních destiček < 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet
krevních destiček ≤ 30 000/μl, léčba přípravkem Bortega má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální
přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně závažné až závažné
trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.
V průběhu léčby přípravkem Bortega musí být proto často sledován kompletní krevní obraz a
diferenciál včetně počtu krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi
krevních destiček (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Hladiny neutrofilů byly
nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí
hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 %
pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií
více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit.
Faktory stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní
standardní praxe. Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem Bortega se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u
pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster
častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání
s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster
6,7 % v rameni VcR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Pokud se v kombinaci s přípravkem Bortega používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí
HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem Bortega a
po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit
antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s
diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové neurologické příznaky nebo známky nebo
zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako
součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty
předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu
přípravkem Bortega ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku léčby a dosahuje
vrcholu během 5. cyklu.


Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.
Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 % u
skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % pacientů
ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0246).
Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších
studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na
subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.
U pacientů léčených přípravkem Bortega v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou
spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků
neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení dávky
nebo ukončení léčby.
K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa až ileus,
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U
pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická
hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus tohoto účinku není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Zvládnutí ortostatické/posturální
hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních léčivých přípravků, rehydrataci nebo
podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě
výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reversibilní encefalopatie (PRES)
U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reversibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u
kterých se objeví PRES, má být léčba přípravkem Bortega ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávající srdeční chorobou mají být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu

V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem byla vzácně hlášena akutní difúzní infiltrativní choroba plic
neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom
akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.8). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením
léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální
změny na plicích po léčbě.
Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
přípravkem Bortega je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.
Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za
den) nepřetržitou 24hodinovou infúzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu
akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim se současným podáváním vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou
24hodinovou infúzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s
poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami přípravku
Bortega a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib a souběžně podávané léčivé přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení hladin jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto
změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni.
Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz
bod 4.5).
U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. reakce podobná sérová nemoci, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida.
Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, přípravek Bortega je třeba vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3Acytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu

bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus
bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke
střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90% [1,032 až 1,772]) na základě údajů od 12 pacientů.
Proto pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem,
ritonavirem) mají být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na
farmakokinetiku bortezomibu na základě údajů od 17 pacientů.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení
AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy
nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl
pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinických studií byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně
často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování
antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a další 3 měsíce po
jejím ukončení.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a
králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv
bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Přípravek Bortega
nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem Bortega.
Jestliže je přípravek Bortega podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto
přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem Bortega v
kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Pro další
informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.


Kojení
Není známo, zda se bortezomib vylučuje do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných
závažných nežádoucích účinků přípravku Bortega pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby
přípravkem Bortega ukončit kojení.

Fertilita
S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortega může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku Bortega
může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a
ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při
řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud
se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní choroba plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení,
únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest
hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, pásový opar a bolest svalů.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce
1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v Tabulce 7. Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného
myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v
klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci# .

Třída orgánových
systémů
Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté

Méně časté






Pásový opar (vč. diseminovaného a očního),
pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse
(včetně septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce
herpetickým virem*, herpetická meningoencefalitida#,
bakteriemie (vč. stafylokokové), hordeolum, chřipka,
celulitida, infekce spojené se zdravotnickým
prostředkem, infekce kůže*, infekce ucha*,
stafylokoková infekce*, zubní infekce*

Vzácné Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-
Barrové, genitální herpes simplex, tonzilitida,
mastoiditida, únavový syndrom po virové infekci
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Vzácné Novotvar maligní, plasmocytární leukemie, karcinom
ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní
novotvar*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté
Časté
Méně časté

Vzácné
Thrombocytopenie*, neutropenie*, anaemie*
Leukopenie*, lymfopenie*
Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Diseminovaná intravaskulární koagulace,
trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha
krevních destiček NOS, trombotická mikroangiopatie
(včetně trombocytopenické purpury)*, poruchy krve
NOS, hemoragická diatéza, lymfocytická infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně časté
Vzácné
Angioedém#, hypersenzitivita*
Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III
zprostředkovaná imunitními komplexy
Endokrinní poruchy Méně časté

Vzácné
Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená
sekrece antidiuretického hormonu
Hypotyreóza
Poruchy metabolismu
a výživy
Velmi časté
Časté


Méně časté



Vzácné
Snížení chuti k jídlu
Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*,
abnormální hladina glukózy v krvi*, hypokalcemie*,
enzymové abnormality*
Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*,
hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty
kyseliny močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy
elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochloremie*,
hypovolemie, metabolické poruchy, hyperchloremie*,
hyperfosfatemie*deficit vitaminů řady B, deficit
vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance
alkoholu
Poruchy oka Časté
Méně časté



Vzácné
Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*
Krvácení oka*, infekce očních víček*, chalazion#,
blefaritida#, zánět oka*, diplopie, suché oko*,
podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok
z oka
Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom,
porucha oka (vč. očních víček) NOS, získaná
dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, neuropatie
optického nervu#, různé stupně postižení zraku (až po
slepotu)*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Méně časté

Vzácné
Vertigo*
Dysakuzie (vč. tinitu)*, poškození sluchu (až po
hluchotu), ušní diskomfort*
Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha
ucha NOS
Psychiatrické
poruchy
Časté

Méně časté
Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*,
porucha a narušení spánku*
Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*,


Vzácné
zmatenost*, neklid
Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení,
delirium, snížené libido
Poruchy nervového
systému
Velmi časté

Časté

Méně časté







Vzácné
Neuropatie*, periferní senzorická neuropatie,
dysestesie*, neuralgie*
Motorická neuropatie*, ztráta vědomí (vč. synkopy),
závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Třes, periferní senzomotorická neuropatie, dyskineze*,
poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha
paměti (s výjimkou demence)*, encefalopatie*,
syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#,
neurotoxicita, záchvatovité poruchy*, postherpetická
neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou,
migréna, ischias, porucha pozornosti, abnormální
reflexy*, parosmie
Cerebrální krvácení, nitrolební krvácení (vč.
subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní
ischemická ataka, kóma, porucha autonomního
nervového systému, autonomní neuropatie, paréza
hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa,
syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická
hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha
NOS, motorická dysfunkce, porucha nervového
systému NOS, radikulitida, slinění, hypotonie,
Guillainův–Barrého syndrom#, demyelinizační
polyneuropatie#
Srdeční poruchy Méně časté





Vzácné
Srdeční tamponáda#, kardio-pulmonární zástava*,
srdeční fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levého a
pravého ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*,
palpitace, angina pectoris, perikarditida (vč.
perikardiální efuze)*, kardiomyopatie*, ventrikulární
dysfunkce*, bradykardie
Flutter síní, srdeční infarkt*, atrioventrikulární
blokáda*, kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního
šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris,
poruchy srdečních chlopní*, nedostatečnost
koronárních arterií, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté
Méně časté




Vzácné
Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze
Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza*,
hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové
selhání (vč. hypovolemického šoku), flebitida,
zrudnutí*, hematom (vč. perirenálního)*, špatná
periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie (vč.oční)*
Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté

Méně časté





Vzácné
Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest
dýchacích*, kašel*
Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč.
akutního), plicní alveolární krvácení#,
bronchospasmus, chronická obstrukční plicní nemoc*,
hypoxemie*, kongesce respiračního traktu*, hypoxie,
pleuritida*, škytavka, rinorea, dysfonie, sípot
Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně,
apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze,

hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida,
respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha
průdušek*, hypokapnie*, intersticiální plicní
onemocnění, infiltrace plic, pocit přiškrcení v hrdle,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest
dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních
cest dýchacích
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté
Méně časté

Vzácné
Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*,
cholestáza
Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater,
cholelitiáza
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Časté




Méně časté









Vzácné
Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč.
slizničního)*, dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha,
orofaryngeální bolest*, bolest břicha (vč.
gastrointestinální bolesti a bolestí sleziny)*, poruchy v
ústech*, flatulence
Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok
rtů*, gastrointestinální obstrukce (vč. ileu)*,
abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*,
enteritida*, gastritida*, krvácení dásní, refluxní
choroba jícnu*, kolitida (vč. kolitidy způsobené
Clostridium difficile)*, ischemická kolitida#,
gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom
dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního
traktu NOS, povlak jazyka, porucha motility
gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz*
Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*,
ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice,
atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální
ulcerace a perforace*, hypertrofie dásní, megakolon,
únik stolice, puchýře v orofaryngu*, bolest rtů,
periodontitida, anální fisura, změna způsobu
vyprazdňování stolice, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté
Méně časté






Vzácné
Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní
neutrofilní dermatóza, toxický kožní výsev, toxická
epidermální nekrolýza#, Stevens-Johnsonův syndrom#,
dermatitida*, porucha vlasů*, petechie, ekchymóza,
kožní léze, purpura, kožní rezistence*, psoriáza,
hyperhidróza, noční pocení, dekubitální vřed#, akné*,
puchýře,* porucha pigmentace*
Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní
krvácení, livedo reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly,
fotosenzitivní reakce, seborea, studený pot, kožní
porucha NOS, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté
Časté
Méně časté

Vzácné
Muskuloskeletální bolest*
Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost
kloubů, myopatie*, pocit tíhy
Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního

skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha
kostí, infekce a zánět svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně*, synoviální cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté
Méně časté




Vzácné
Porucha funkce ledvin*
Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*,
infekce močových cest*, známky a příznaky v
močových cestách*, hematurie*, retence moči,
porucha mikce*, proteinurie, azotemie, oligurie*,
polakisurie
Podrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté

Vzácné
Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní
dysfunkce
Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen,
citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve,
ulcerace vulvy
Vrozené, familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Časté
Méně časté





Vzácné
Pyrexie*, únava, astenie
Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost*
Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*,
reakce v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na
hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*,
komplikace spojené se zavedením katetru*, změna
pocitu žízně*, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny
tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení
v místě injekce*, hernie (vč. hiátové)*, špatné hojení*,
zánět, felbitida v místě injekce*, citlivost, vřed,
podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu,
bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa
Vyšetření Časté
Méně časté


Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti
Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz
proteinů*, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální
krevní testy*, zvýšení C-reaktivního proteinu
Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč.
prodloužení QT)*, abnormální INR*, snížení pH
žaludku, zvýšení agregace krevních destiček, zvýšení
hladiny troponinu I, virová identifikace a sérologie,
abnormální výsledky analýz moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté
Vzácné
Pád, zhmoždění
Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění
obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest
spojená s aplikací, radiační poškození*
Chirurgické a léčebné
postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
NOS = blíže neurčené
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného MedDRA termínu
# Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byl hodnocen u
240 pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými
rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] a byl
relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem,

přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými
s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie
myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že
nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Významnými rozdíly u skupiny pacientů s
lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o
≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie,
leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie,
stomatitidy a poruchy vlasů.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni VcR-
CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v
rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů a MCL léčených VcR-CAP v klinické studii.
Třída orgánových
systémů
Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté
Časté



Méně časté
Pneumonie*
Sepse (včetně septického šoku)*, pásový opar (vč.
diseminovaného a očního), infekce herpetickým
virem*, bakteriální infekce*, infekce horních a dolních
dýchacích cest*, mykotická infekce*, herpes simplex*
Infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté

Méně časté
Thrombocytopenie*, febrilní neutropenie,
neutropenie*, leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Pancytopenie*
Poruchy
imunitního
systému
Časté
Méně časté

Hypersenzitivita*
Anafylaktická reakce
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté
Časté

Méně časté
Snížení chuti k jídlu
Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy nervového
systému
Velmi časté

Časté



Méně časté
Periferní senzorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (vč.
synkopy), encefalopatie*, periferní senzomotorická
neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní
neuropatie,
Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté
Méně časté
Dysakuzie (vč. tinitu)*
Vertigo*, porucha sluchu (až do a včetně hluchoty)
Srdeční poruchy Časté


Srdeční fibrilace (vč. síňové), arytmie*, srdeční selhání
(vč. selhání levé a pravé komory)*, ischemie
myokardu, komorová dysfunkce*

Méně časté Kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku)
Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté
Méně časté


Dušnost*, kašel*, škytavka
Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie,
pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (vč.
akutního)
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté

Časté





Méně časté
Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*,
zácpa
Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč.
slizničního)*, distenze břicha, dyspepsie,
orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v ústech*,
abdominální diskomfort *, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolesti břicha (vč. gastrointestinálních bolestí a
bolestí sleziny)*, orální poruchy*
Kolitida (včetně Clostridium difficile)*
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté
Méně časté
Hepatotoxicita (vč. jaterních poruch)
Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Časté
Poruchy vlasů*
Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté

Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolesti*, bolest v
končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté

Infekce močových cest*
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Časté

Pyrexie*, únava, astenie
Edém (vč. periferního), zimnice, reakce v místě
injekce*, malátnost*
Vyšetření Časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz
proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné
hmotnosti
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného MedDRA termínu

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP byla 137 pacientům z 240 (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence
herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz
bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními důsledky se objevila u 0,8 % (n=2) pacientů ve skupině neléčené
bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 %
(n=1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem
a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených
VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí).

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom

Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem -
thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby
v důsledku periferní neuropatie
IFM-2005-01 MMY-VDDx
(N = 239)
BDx
(N = 239)
TDx
(N = 126)
BTDx
(N = 130)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN 3 15 12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupeň 3 PN ˂ 1 5 0 Ukončení kvůli PN (%) ˂ 1 2 1 VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid,
dexamethason; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická
neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v
následující tabulce:

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby
v důsledku periferní neuropatie
VcR-CAP
(N = 240)
R-CHOP
(N = 242)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN 30 ≥ stupeň 2 PN 18 ≥ stupeň 3 PN 8 Ukončení kvůli PN (%) 2 < VcR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab,
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní senzorická neuropatie, neuropatie periferní,
periferní motorická neuropatie a periferní senzomotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65-74 let a ≥ 75 let,
v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP
méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání
se 42 % ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekcí horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12-15 % nižší ve
skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u
subkutánního podání než u intravenózního podání.
U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.
U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, byly nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů
trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní
neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie stupně ≥ 3 byla
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky. Předklinické studie
kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod

5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly
být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení
krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a
4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitinem. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu v buňce, což nakonec vede k odumření nádorové buňky.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t1/2 20 minut, což prokazuje, že inhibic
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného

cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení
buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s
mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib vyvolává snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných
v preklinických studiích včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u
pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III
u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a
prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke
zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně
cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a
střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti trpěli myelomem
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a
středním počtem krevních destiček 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu
≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).
V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Střední doba dalšího
sledování byla 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině B+M+P
(HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu.
Medián přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině
M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti B + M + P (N = 344) M + P (N = 338)
Doba do progrese
Příhody n (%)

101 (29)

152 (45)
Mediána (95% CI) 20,7 měsíce (17,6; 24,7) 15.0 měsíce (14,1; 17,9)
Poměr rizikb (95% CI) 0,54 (0,42; 0,70)
Hodnota pc 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%)

135 (39)

190 (56)
Mediána (95% CI) 18,3 měsíce (16,6; 21,7) 14,0 měsíce (11,1; 15,0)
Poměr rizikb (95% CI) 0,61 (0,49; 0,76)
Hodnota pc 0,Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%)
176 (51,2) 211 (62,4)

Mediána (95% CI) 56,4 měsíce (52,8; 60,9) 43,1 měsíce (35,3; 48,3)
Poměr rizikb (95% CI) 0,695 (0,567; 0,852)
Hodnota pc 0,Výskyt odpovědi
Populacee n = n = 337 n = CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
Hodnota pd < 10-Snížení sérového M-proteinu
Populaceg n =
n =
n = ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Doba do první odezvy u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Střednía trvání odezvy
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR + PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%)
224 (65,1) 260 (76,9)
Mediána (95% CI) 27,0 měsíce (24,7; 31,1) 19,2 měsíce (17,0; 21,0)
Poměr rizikb (95% CI) 0,557 (0,462; 0,671)
Hodnota pc < 0,a odhad podle Kaplan-Meiera.
b odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační
faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizik menší než 1 naznačuje výhodu pro BMP
c hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: βmikroglobulin, albumin a oblast
d hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu
přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-
2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před
transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n = 240) srovnáván s
kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BDx dostali
čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně
dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaného perorálně ve dnech 1 až
a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).

Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a (87 %) pacientů ve skupině BDx, většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s
BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci.
Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny
s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly
výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky
účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BDx VDDx OR; 95% CI; hodnota Pa
IFM-2005-01 N = 240 (ITT populace) N = 242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% (95% CI)

14,6 (10,4; 19,7)
77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)
60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,2,18 (1,46; 3,24); < 0,RR (po transplantaci)b
CR + nCR
CR+nCR+VGPR+PR
% (95% CI)

37,5 (31,4; 44,0)
79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)
74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,1,34 (0,87; 2,05); 0,CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat;
RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin,
dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-
hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18% ] u
BDx skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba s bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve
skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/mpodávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do
dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu
(podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1–14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15–28 a
dále na 200 mg denně).
Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině
s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědi po indukci a po transplantaci
(CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s
bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BTDx TDx OR; 95% CI; hodnota Pa
MMY-3010 N = (ITT populace)
N = (ITT populace)

*RR (po-indukci)

CR + nCR
CR + nCR + PR % (95% CI)
49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)
17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95% CI)

55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intent to treat;
RR=výskyt odpovědi; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid,
dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědí založený na Mantel-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-
hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující B.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při
doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus
dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří
podstoupili 1–3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s
relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby,
a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz
Tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku
předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří
nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku
byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt
odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kriterií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+
měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci
pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl
nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 13. chromozomu,
počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt
odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi
31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí
léčba
≥ 2
předchozí
léčby
Události závislé na
čase
B
n = 333a
Dex
n = 336a
B
n = 132a
Dex
n = 119a
B
n = 200a
Dex
n = 217a
B
n = 202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148, 211]
106b
[86, 128]
212d
[188, 267]
169d
[105, 191]
148b
[129, 192]
87b
[84, 107]
[154, 281]

Přežití 1 rok, %
[95% CI]
80d
[74,85]

66d
[59,72]

89d
[82,95]

72d
[62,83]

[64,82]

[53,71]
Nejlepší odpověď
(%)
B
n = 315c
Dex
n = 312c
B
n = Dex
n = B
n = Dex
n = B
n = CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR + nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
CR + nCR + PR + M
R
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián trvání
Dny (měsíce)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*
Doba do odpovědi
CR + PR (dny)
43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)
b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou
anamnézu p< 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory;
analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response
= CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně
v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií
stupně ≥ 2 nebo počtem krevních destiček < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u
218 pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (Tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
Bortezomib intravenózní
rameno
Bortezomib subkutánní
rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = Výskyt léčebné odpovědi po 4

cyklech n (%)
ORR (CR + PR) 31 (42) 61 (42)
hodnota pa 0,CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Výskyt léčebné odpovědi po cyklech n (%)

ORR (CR + PR) 38 (52) 76 (52)
hodnota pa 0,CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace Intent to Treatb n = 74 n = TTP, měsíce 9,4 10,(95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)
poměr rizik (95% CI)c 0,839 (0,564; 1,249)
hodnota pd 0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
poměr rizik (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183)
hodnota pd 0,Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,(95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
a hodnota p je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS staging a počet
předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-
3001)
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie fáze III s paralelními
skupinami, do níž bylo zařazeno 646 pacientů. V této klinické studii se porovnávala bezpečnost a
účinnost bortezomibu v kombinaci pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie
bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu,
a u nichž nedošlo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti
byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace
krve a kostní dřeně).
Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno
k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95% CI; 29-57%, p<0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii s bortezomibem v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomib plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii s bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9- 37,1 měsíců) s
kombinovanou terapií bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z

nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřená klinická studie
fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných
klinických studií fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena
statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací
skupině (např. bortezomib) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím spárování studijních
subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
(CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001), PFS (hazard ratio [poměr
rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001)
pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem.
Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem
stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s
mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující
bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n =
37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v
kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávali dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT
kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95%
CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk (MCL)
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (VcR-CAP; n=243)
s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti
v rameni VcR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12.
a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin
50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu s
bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby
(TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a
trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně, pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic
Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání
následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti
v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině
VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 16:


Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM Cílový parametr účinnosti VcR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazeni pacienti
(ITT populace)
243 244
Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)
hodnota pd < 0,001 Medián c (95% CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí
229 228
Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe (95% CI) = 1,688 (1,148;
2,481)
hodnota pg = 0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;
2,722)
hodnota pg = 0,a Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje).
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního
prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia
choroby.
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu
VcR-CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny radiologické CR + CRu+PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z
kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti,
HR=poměr rizik; OR= Odds Ratio; ITT=intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve
prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián
trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce
oproti 15,1 měsíce ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla
provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001).
Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
pozorována nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce,
ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za
týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-
protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost
jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom
z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

V jednoramenné klinické studii účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky fáze II provedenou skupinou
Children’s Oncology Group byla hodnocena účinnost přídavku bortezomibu ke kombinované
reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidními malignitami
(pre-B buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL] s T-buněčnou ALL a T-lymfoblastický
lymfom [LL]). Účinný reindukční kombinovaný režim chemoterapie byl podáván ve 3 blocích.
Bortezomib byl podáván pouze v bloku1 a 2, aby se zabránilo případnému překrývání toxických
účinků se souběžně podávanými léky v bloku 3.

Úplná odpověď (CR) byla hodnocena na konci bloku 1. U B-ALL pacientů s relapsem v průběhu měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byla CR 67 % (95% CI: 46, 84); míra přežití bez onemocnění
po 4 měsících byla 44 % (95% CI: 26, 62). U B-ALL pacientů s relapsem 18-36 měsíců od stanovení
diagnózy (n = 33), byla CR 79 % (95% CI: 61, 91) a míra přežití po 4 měsících bez onemocnění byla
73 % (95% CI: 54, 85). CR v prvním relapsu u pacientů s T-buněčnou ALL (n = 22) byla 68 % (95%
CI: 45, 86) a míra přežití po 4 měsících bez onemocnění byla 67 % (95% CI: 42, 83). Údaje uváděné
účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato 140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; průměrný věk byl
10 let (rozmezí 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u
pediatrických pacientů s pre-B-buněčnou ALL, nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní
rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány s vyšší incidencí v léčebném
režimu s bortezomibem ve srovnání s historickou kontrolní studií, ve které byl jen základní
chemoterapeutický režim léčby: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie (3 % ve srovnání s 0 %);
ileus (2,1 % ve srovnání s 0 %); hypoxie (8 % oproti 2 %). Žádné informace o možných následcích
nebo míře periferní neuropatie nebyly v této studii k dispozici. Byl pozorován vyšší výskyt infekcí u
neuropenie stupně ≥ 3 (24 % oproti 19 % v bloku 1 a 22 % oproti 11 % v bloku 2), zvýšení hladin
ALT (17 % oproti 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % ve srovnání
s 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % ve skupině 1 a 4 % ve srovnání s 0 % v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová
expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c.
podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90% CI
byl 80,18-122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po
jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s
mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do
periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské
plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické
proteiny nebyla závislá na koncentraci.


Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je přednostně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 193 hodin. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/ma pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 a
1,3 mg/m2.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni poruchy funkce jater, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.
Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila mírná porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat (viz bod 4.2 Tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
(CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), mírná porucha
(CrCl = 40–59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20–39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a
těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této
studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n
= 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně.
Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami
(viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusovém podáním dávky
1,3 mg/m2 dvakrát týdně 104 pediatrickým pacientům (2-16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií
(ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě analýzy populační farmakokinetiky se
clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV)
clearance byl 7,79 (25 %) l/h/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %) l/m2, a poločas
eliminace byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu BSA, neměly další demografické údaje, jako je věk,
tělesná hmotnost a pohlaví klinicky významný vliv na clearance bortezomibu. BSA normalizovaná
clearance bortezomibu u pediatrických pacientů byla podobná jako u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro
stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých
koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna
genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při toxických dávkách
pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro

matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při
obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii na potkanech bylo pozorováno degenerativní působení
na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí
fertilitu. Perinatální a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání na potkanech a opicích patřily k základním
cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující
senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené
zvýšenou srdeční frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a smrtí. Snížení srdeční kontraktility a
hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo hypertenzivy. U psů
bylo navíc pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Mannitol (E 421)
Dusík
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jso
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
roky

Roztok po rekonstituci
Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a
fyzikální stabilita však byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální
injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku
nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Bezbarvá 8ml skleněná injekční lahvička (sklo třídy 1) s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým
odtrhovacím víčkem s plastovým krytem obsahující bortezomibum 3,5 mg.
Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku k jednorázovému použití.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě přípravku
Bortega dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží použijte rukavice a jiné ochranné
oděvy.

Při manipulaci s přípravkem Bortega musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože
přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání přípravku Bortega došlo k fatálním případům. Bortega je k
intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortega se nesmí podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci
Rekonstituci přípravku Bortega musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce
Jedna 8ml injekční lahvička přípravku Bortega musí být rekonstituována s 3,5 ml injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do
minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7.
Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a
zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce
Jedna 8ml injekční lahvička přípravku Bortega má být rekonstituována s 1,4 ml injekčního roztoku
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do
minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být
rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace
Bortega je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
Na Pankráci 140 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/370/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 3. 2020


10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 2.