BALCOGA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Balcoga 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sildenafili citras odpovídající sildenafilum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá, kulatá (průměr: 7,1 mm), bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „20” na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Léčba dospělých pacientů trpících plicní arteriální hypertenzí třídy II a III podle klasifikace WHO s
cílem zlepšit fyzickou zdatnost. Byla prokázána účinnost v léčbě primární plicní hypertenze a plicní
hypertenze při onemocnění pojivových tkání.

Pediatrická populace

Léčba pediatrických pacientů ve věku 1 až 17 let s plicní arteriální hypertenzí. Účinnost ve smyslu
zlepšení fyzické zdatnosti nebo plicní hemodynamiky byla prokázána u primární plicní hypertenze a
plicní hypertenze při vrozené srdeční vadě (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu může zahájit a dále sledovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní arteriální hypertenze. V
případě zhoršení klinických funkcí navzdory léčbě sildenafilem je třeba zvážit jiné možnosti léčby.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka je 20 mg třikrát denně. Lékaři musí uvědomit pacienty, kteří zapomenou dávku
sildenafilu užít, aby ji užili co nejdříve a poté v užívání pokračovali jako obvykle. Pacienti nesmí užít
dvojitou dávku jako náhradu zapomenuté dávky.

Pediatrická populace (1 rok až 17 let)

U pediatrických pacientů ve věku 1 rok až 17 let je doporučená dávka u pacientů s hmotností ≤ 20 kg
10 mg třikrát denně a u pacientů s hmotností > 20 kg je 20 mg třikrát denně. Vyšší než doporučené
dávky se pediatrickým pacientům s PAH podávat nesmí (viz rovněž body 4.4 a 5.1).

Tableta 20 mg se nesmí podat v případech, kdy je možné mladším pacientům podání 10 mg třikrát
denně. K dispozici jsou jiné lékové formy k podání pacientům s hmotností ≤ 20 kg a jiným mladším
pacientům, kteří nejsou schopni polykat tablety.

Použití u pacientů užívajících další léčivé přípravky
Obecně platí, že každé úpravě dávky musí předcházet pečlivé zhodnocení poměru přínosů a rizik. Při
souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím inhibitory CYP3A4, jako je erythromycin nebo
sachinavir, je nutno zvážit úpravu dávky směrem dolů na 20 mg dvakrát denně. Snížení dávky na
20 mg jednou denně se doporučuje při souběžném podání se silnějšími inhibitory CYP3A4, jako je
klarithromycin, telithromycin a nefazodon. Ohledně použití sildenafilu s nejsilnějšími induktory
CYP3A4 viz bod 4.3. Úpravy dávky sildenafilu mohou být potřebné při souběžném podávání s
induktory CYP3A4 (viz bod 4.5).

Starší pacienti (≥ 65 let)
Úpravy dávky nejsou u starších pacientů potřeba. Klinická účinnost, měřená porovnáním vzdálenosti
6minutové chůze, může být u starších pacientů nižší.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min), není úprava počáteční dávky potřebná. Pouze v případech, kdy není léčba dobře snášena, je
po pečlivém vyhodnocení poměru přínosů a rizik potřeba zvážit úpravu dávky směrem dolů na 20 mg
dvakrát denně.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre A a B) není úprava dávky při zahájení léčby
potřeba. Pouze v případech, kdy není léčba dobře snášena, je třeba po pečlivém vyhodnocení poměru
přínosů a rizik zvážit úpravu dávky směrem dolů na 20 mg dvakrát denně.

Sildenafil je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C) kontraindikován (viz
bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost sildenafilu u dětí mladších než 1 rok nebyla stanovena. K dispozici nejsou
žádné údaje.

Ukončení léčby
Omezené údaje naznačují, že přerušení léčby sildenafilem není spojeno s opětovným zhoršením plicní
arteriální hypertenze. Před ukončením léčby je však vhodné zvážit postupné snižování dávky, aby se
zabránilo případnému vzniku náhlého klinického zhoršení. Během období vysazování přípravku se
doporučuje zesílené sledování pacienta.

Způsob podání



Pouze k perorálnímu podání. Tablety se užívají s odstupem přibližně 6 až 8 hodin, s jídlem nebo bez
jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s látkami dodávajícími oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli
formě vzhledem k hypotenznímu účinku nitrátů (viz bod 5.1).

Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod
4.5).

Kombinace s nejsilnějšími inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (viz bod
4.5).

Pacienti, kteří v důsledku nearterické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION) ztratili
zrak u jednoho oka, bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím užitím inhibitoru PDEči nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin pacientů a jeho použití je proto
kontraindikováno:
- závažná porucha funkce jater,
- nedávná cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v anamnéze,
- závažná hypotenze (krevní tlak < 90/50 mmHg) na počátku léčby.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost sildenafilu u pacientů se závažnou plicní arteriální hypertenzí (funkční třída IV) nebyla
stanovena. Pokud se klinická situace zhorší, je třeba zvážit léčbu doporučenou v závažné fázi
onemocnění (např. epoprostenol) (viz bod 4.2). Poměr přínosů a rizik sildenafilu u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí funkční třídy I dle WHO nebyl stanoven.

Studie se sildenafilem byly prováděny u forem plicní arteriální hypertenze souvisejících s primární
(idiopatickou), s onemocněním pojivové tkáně a PAH při vrozené srdeční vadě (viz bod 5.1). Použití
sildenafilu u jiných forem PAH se nedoporučuje.

V dlouhodobé pediatrické rozšířené studii byl u pacientů, kteří užívali vyšší než doporučené dávky,
pozorován zvýšený počet úmrtí. Proto se nesmí pediatrickým pacientům s PAH podávat vyšší než
doporučené dávky (viz rovněž body 4.2 a 5.1).

Retinitis pigmentosa
Bezpečnost sildenafilu nebyla u pacientů se známou dědičnou degenerativní poruchou retiny, jako je
retinitis pigmentosa (menšina těchto pacientů má dědičné poruchy fosfodiesterázy retiny) studována, a
proto se jeho použití nedoporučuje.




Vazodilatační účinek
Při předepisování sildenafilu musí lékaři pečlivě zvážit, zda by pacienti s některými onemocněními
nemohli být nepříznivě ovlivněni mírným až středně silným vazodilatačním účinkem sildenafilu, např.
pacient s hypotenzí, dehydratací, se závažnou obstrukcí odtoku krve z levé komory nebo autonomní
dysfunkcí (viz bod 4.4).


Kardiovaskulární rizikové faktory
Po uvedení sildenafilu na trh v indikaci léčby erektilní dysfunkce, byly v časové souvislosti s užitím
sildenafilu hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod včetně infarktu myokardu, nestabilní
anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkového krvácení, tranzitorních
ischemických atak, hypertenze a hypotenze. Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve
existující kardiovaskulární rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po
pohlavním styku a několik hlášených příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se
sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto příhody souvisejí přímo s těmito nebo jinými faktory.

Priapismus
Sildenafil se u pacientů s anatomickými deformacemi penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza či
Peyroneova choroba) či u pacientů, kteří mají onemocnění predisponující k priapismu (jako je
srpkovitá anémie, mnohočetný myelom či leukémie), musí používat opatrně.


Po uvedení přípravku na trh byla po užití sildenafilu hlášena protrahovaná erekce a priapismus. V
případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.
Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence
(viz bod 4.8).

Vazookluzivní krize u pacientů se srpkovitou anémií
Sildenafil nesmí být podáván pacientům s plicní hypertenzí sekundární k srpkovité anémii. V
klinických studiích byly u pacientů užívajících sildenafil častěji hlášeny příhody vazookluzivní krize
než u pacientů užívajících placebo, což mělo za následek předčasné ukončení studie.

Účinky na zrak
V souvislosti s použitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku. V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně a z observační studie
hlášeny případy vzácného onemocnění nearterické přední ischemické neuropatie optického nervu (viz
bod 4.8). V případě náhlé poruchy zraku je nutné léčbu ihned ukončit a zvážit další možnosti léčby
(viz bod 4.3).

Alfa-blokátory
Při podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory se doporučuje opatrnost, protože u
některých vnímavých pacientů může současné podávání vést k symptomatické hypotenzi (viz bod
4.5). Aby se minimalizovala možnost vzniku posturální hypotenze, mají být pacienti, léčení alfa-
blokátory, před zahájením terapie sildenafilem hemodynamicky stabilní. Lékaři mají pacienty poučit,
jak se zachovat v případě, že se objeví příznaky posturální hypotenze.

Krvácivé poruchy



Studie provedené na lidských krevních destičkách naznačují, že sildenafil in vitro zesiluje
antiagregační účinky nitroprusidu sodného. Informace o bezpečnosti podávání sildenafilu pacientům s
krvácivými poruchami či aktivním peptickým vředem nejsou k dispozici. Proto těmto pacientům má
být sildenafil podáván pouze po pečlivém zvážení přínosů a rizik.

Antagonisté vitamínu K
U pacientů s plicní arteriální hypertenzí, zvláště u pacientů s plicní arteriální hypertenzí při
onemocnění pojivové tkáně, existuje možnost zvýšení rizika krvácení, je-li sildenafil podán pacientům
již užívajícím antagonistu vitamínu K.

Venookluzivní choroba
O použití sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí spojenou s plicní venookluzivní chorobou
nejsou k dispozici žádné údaje. Při použití vazodilatačních přípravků (hlavně prostacyklinu) byly však
u těchto pacientů hlášeny případy život ohrožujícího plicního edému. Pokud se tedy u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí po podání sildenafilu objeví příznaky plicního edému, je třeba vzít v úvahu
přidruženou venookluzivní chorobu.

Používání sildenafilu s bosentanem
Účinnost sildenafilu u pacientů již léčených bosentanem nebyla jednoznačně prokázána (viz body 4.a 5.1).

Současné používání s jinými inhibitory PDE5
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebyla u pacientů s PAH
hodnocena. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje (viz bod 4.5).

Přípravek Balcoga obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných přípravků na sildenafil

Studie in vitro
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován převážně cytochromem P450 (CYP), izoformou 3A(hlavní cesta) a 2C9 (vedlejší cesta). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto enzymů mohou jeho clearance zvýšit. Ohledně dávkovacích doporučení
viz body 4.2 a 4.3.

Studie in vivo
Bylo hodnoceno souběžné podání p.o. sildenafilu a i.v. epoprostenolu (viz bod 4.8 a 5.1).

Účinnost a bezpečnost sildenafilu souběžně podávaného s jinou léčbou plicní arteriální hypertenze
(např. ambrisentan, iloprost) nebyla v kontrolovaných studiích zjišťována. Proto je v případě souběžné
léčby nutná opatrnost.




Bezpečnost a účinnost sildenafilu při souběžném podání s jinými inhibitory PDE5 nebyla u pacientů s
plicní arteriální hypertenzí zjišťována (viz bod 4.4).

Populační farmakokinetická analýza dat z klinických studií plicní arteriální hypertenze ukázala snížení
clearance sildenafilu a/nebo zvýšení perorální biologické dostupnosti, pokud byl sildenafil podáván
spolu se substráty CYP3A4 či s kombinací substrátů CYP3A4 a beta-blokátorů. Tyto faktory byly
jediné, které statisticky významně ovlivňovaly farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
hypertenzí. Expozice sildenafilu u pacientů užívajících substráty CYP3A4 či substráty CYP3A4 s
beta-blokátory byla o 43, respektive o 66 % vyšší než u pacientů, kteří tuto skupinu léků neužívali.
Expozice sildenafilu byla 5x vyšší při dávce 80 mg třikrát denně ve srovnání s expozicí při dávce
20 mg třikrát denně. Toto rozmezí koncentrací pokrývá vzestup expozice sildenafilu pozorovaný ve
specificky navržených studiích lékových interakcí s inhibitory CYP3A4 (kromě nejsilnějších
inhibitorů CYP3A4, např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

Předpoklad, že induktory CYP3A4 mají značný vliv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientů s plicní
arteriální hypertenzí, byl potvrzen v interakční studii in vivo s induktorem CYP3A4 bosentanem.

Současné podávání bosentanu (středně silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a možná i CYP2C19) v
dávce 125 mg dvakrát denně se sildenafilem v dávce 80 mg třikrát denně (při rovnovážném stavu) po
dobu 6 dnů vedlo u zdravých dobrovolníků k 63% snížení AUC sildenafilu. Populační
farmakokinetická analýza údajů o sildenafilu získaných u dospělých pacientů s PAH v klinických
hodnoceních zahrnujících 12týdenní studii k zhodnocení účinnosti a bezpečnosti perorálně
podávaného sildenafilu v dávce 20 mg třikrát denně, přidaného ke stabilní dávce bosentanu (62,5 mg
až 125 mg dvakrát denně), ukázala snížení expozice sildenafilu při souběžném podávání s bosentanem
podobné tomu, které bylo pozorováno u zdravých dobrovolníků (viz body 4.4 a 5.1).

Účinnost sildenafilu je třeba více monitorovat u pacientů, kteří souběžně užívají silné induktory
CYP3A4, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka a rifampicin.

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru, který je vysoce účinným inhibitorem P450, při
rovnovážném stavu (500 mg dvakrát denně) a sildenafilu (100 mg, jedna dávka) vedlo k 300%
(čtyřnásobnému) vzestupu Cmax sildenafilu a 1000% (jedenáctinásobnému) vzestupu plasmatické AUC
sildenafilu. Po 24 hodinách byly plasmatické hladiny sildenafilu stále přibližně 200 ng/ml, v
porovnání s přibližně 5 ng/ml při podávání sildenafilu samotného. To je v souladu s výrazným
účinkem ritonaviru na široké spektrum substrátů P450. Vzhledem k těmto výsledkům je současné
podávání sildenafilu a ritonaviru pacientům s plicní arteriální hypertenzí kontraindikováno (viz bod
4.3).

Současné podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru, což je inhibitor CYP3A4, při rovnovážném
stavu (1200 mg třikrát denně) spolu se sildenafilem (100 mg, jedna dávka) vedlo ke 140% vzestupu
Cmax sildenafilu a 210% vzestupu AUC sildenafilu. Sildenafil neměl na farmakokinetiku sachinaviru
žádný vliv. Ohledně dávkovacích doporučení, viz bod 4.2.

Pokud byla jednotlivá dávka 100 mg sildenafilu podána s erythromycinem, středně silným inhibitorem
CYP3A4, při rovnovážném stavu (500 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů), došlo k 182% vzestupu
systémové expozice sildenafilu (AUC). Ohledně dávkovacích doporučení viz bod 4.2. U zdravých
mužských dobrovolníků nebyly známky vlivu azithromycinu (500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC,



Cmax, Tmax, eliminační konstantu nebo následný poločas sildenafilu nebo jeho hlavních cirkulujících
metabolitů pozorovány. Úprava dávek není potřebná. Cimetidin (800 mg), inhibitor cytochromu Pa nespecifický inhibitor CYP3A4, způsoboval 56% vzestup plasmatických koncentrací sildenafilu,
pokud byl podáván zdravým dobrovolníkům současně se sildenafilem v dávce 50 mg. Úprava dávek
není potřebná.

Dá se předpokládat, že nejsilnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol, mají účinky
podobné jako ritonavir (viz bod 4.3). U inhibitorů CYP3A4, jako je klarithromycin, telithromycin a
nefazodon, se dá předpokládat, že mají účinky mezi účinkem ritonaviru a inhibitory CYP3A4, jako je
sachinavir nebo erythromycin, počítá se se sedminásobným vzestupem expozice. Při užívání
inhibitorů CYP3A4 se tedy doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).

Populační farmakokinetická analýza u pacientů s plicní arteriální hypertenzí naznačuje, že souběžné
podání beta-blokátorů v kombinaci se substráty CYP3A4 může ve srovnání s podáním substrátů
CYP3A4 samotných vyústit v další vzestup expozice sildenafilu.

Grapefruitová šťáva je slabým inhibitorem metabolizace prostřednictvím CYP3A4 ve střevní stěně a
může vést k mírnému vzestupu plasmatických hladin sildenafilu. Úprava dávek není nutná, nicméně
souběžné podání sildenafilu a grapefruitové šťávy se nedoporučuje.

Jednotlivé dávky antacid (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Současné podávání perorální antikoncepce (ethinylestradiol 30 g a levonorgestrel 150 g) nemělo na
farmakokinetiku sildenafilu žádný vliv.

Nikorandil je hybridní aktivátor draslíkových kanálů a nitrát. Vzhledem k nitrátové složce má
potenciál k závažným interakcím se sildenafilem (viz bod 4.3).

Účinky sildenafilu na jiné přípravky

Studie in vitro
Sildenafil je slabým inhibitorem cytochromu P450, izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 (IC> 150 M). Data týkající se interakce sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy, jako je
theofylin a dipyridamol, neexistují.

Studie in vivo
Při podání sildenafilu (50 mg) souběžně s tolbutamidem (250 mg) či warfarinem (40 mg), které jsou
oba metabolizovány prostřednictvím CYP2C9, nebyly žádné interakce pozorovány.

Sildenafil neměl významný vliv na expozici atorvastatinu (AUC zvýšeno o 11 %), z čehož lze
usuzovat, že sildenafil nemá klinicky významný účinek na CYP3A4.

Žádné interakce nebyly pozorovány ani mezi sildenafilem (100 mg, jedna dávka) a acenokumarolem.
Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení doby krvácení, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).




Sildenafil (50 mg) nepotencoval hypotenzní účinky alkoholu u zdravých dobrovolníků s průměrnou
maximální hladinou alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Ve studii se zdravými dobrovolníky vedl sildenafil při rovnovážném stavu (80 mg třikrát denně) k
50% vzestupu AUC bosentanu (125 mg dvakrát denně). Populační farmakokinetická analýza údajů ze
studie u dospělých pacientů s PAH na základní léčbě bosentanem (62,5 mg až 125 mg dvakrát denně)
ukázala při souběžném podávání sildenafilu v ustáleném stavu (20 mg třikrát denně) vzestup AUC
bosentanu v menším rozsahu (20 % (95% CI: 9,8 - 30,8), než bylo pozorováno u zdravých
dobrovolníků při souběžném podávání s 80 mg sildenafilu třikrát denně (viz body 4.4 a 5.1).

Ve specifické studii interakcí, kde byl sildenafil (100 mg) podáván současně s amlodipinem u
hypertenzních pacientů, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mmHg.
Odpovídající přídatné snížení diastolického tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tato přídatná snížení tlaku byla
srovnatelná s podáním samotného sildenafilu zdravým dobrovolníkům.

Ve třech specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH)
stabilizovaným na terapii doxazosinem podáván současně doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil
(25 mg, 50 mg či 100 mg). V těchto studovaných populacích byl pozorován přídatný pokles
systolického a diastolického krevního tlaku vleže průměrně o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg v
uvedeném pořadí a průměrný pokles krevního tlaku vestoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg.
Pokud se sildenafil a doxazosin podávaly současně pacientům stabilizovaným na léčbě doxazosinem,
byly vzácně hlášeny případy pacientů, kteří měli epizody symptomatické posturální hypotenze. Tato
hlášení zahrnovala závrať a točení hlavy, ale nikoliv synkopy. Současné podávání sildenafilu
pacientům užívajícím alfablokátory může u některých vnímavých pacientů vést k symptomatické
hypotenzi (viz bod 4.4).

Sildenafil (100 mg, jedna dávka) po ustavení rovnovážného stavu farmakokinetiku inhibitoru HIV
proteázy sachinaviru, jenž je substrátem/inhibitorem CYP3A4, neovlivnil.

Ve shodě se známými účinky sildenafilu na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin
monofosfátu (cGMP) (viz bod 5.1) je sildenafil schopen zesilovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho
současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, pokud
se inhibitory PDE5 kombinovaly s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl příznivý klinický účinek této
kombinace prokázán. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Sildenafil nemá žádný klinicky významný dopad na plasmatické hladiny perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol 30 g a levonorgestrel 150 g).

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v plodném věku a antikoncepce u mužů i žen
Vzhledem k nedostatku údajů o účinku sildenafilu na těhotné ženy se jeho užívání u žen v plodném
věku nedoporučuje, pokud nepoužívají vhodnou kontracepční metodu.

Těhotenství
Údaje týkající se použití sildenafilu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neukazují
žádný přímý nebo nepřímý nežádoucí účinek na těhotenství a vývoj zárodku/plodu. Studie na
zvířatech prokázaly toxicitu týkající se postnatálního vývoje (viz bod 5.3).

Vzhledem k nedostatku údajů by v případech, kdy to není nezbytné, nemá sildenafil těhotným ženám
podáván.

Kojení
Nejsou k dispozici dostatečné a řádně kontrolované studie u kojících žen. Údaje získané od jedné
kojící ženy naznačují, že sildenafil a jeho aktivní metabolit N-desmetylsildenafil jsou vylučovány do
mateřského mléka ve velmi nízkých koncentracích. K nežádoucím příhodám u kojených dětí nejsou
dostupné žádné klinické údaje, ale nepředpokládá se, že by přijaté množství způsobovalo nějaké
nežádoucí účinky. Předepisující lékaři musí důkladně zvážit klinickou potřebu sildenafilu u matky
a případné nežádoucí účinky na kojené dítě.

Fertilita
Neklinická data založená na běžných studií fertility žádné riziko pro člověka neprokázala (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sildenafil má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k tomu, že byly v klinických studiích sildenafilu popsány závratě a poruchy zraku, pacienti
by předtím, než budou řídit či používat stroje, měli být poučeni o tom, jak mohou být sildenafilem
ovlivněni.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V pivotní, placebem kontrolované studii léčby plicní arteriální hypertenze sildenafilem, bylo
randomizováno celkem 207 pacientů k léčbě sildenafilem v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg třikrát
denně a 70 pacientů k užívání placeba. Délka léčby byla 12 týdnů. Celková četnost přerušení léčby ve
skupině léčené sildenafilem v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg třikrát denně byla 2,9, 3, resp. 8,5 %, ve
srovnání s 2,9 % ve skupině užívající placebo. Z 277 pacientů, kteří dokončili léčbu v pivotní studii,
jich 259 vstoupilo do rozšířené dlouhodobé studie. Byly podávány dávky do 80 mg třikrát denně
(4násobně vyšší než doporučená dávka 20 mg třikrát denně) a po 3 letech dostávalo dávku sildenafilu
80 mg třikrát denně 87 % ze 183 pacientů.

V placebem kontrolované studii se sildenafilem, jako přídatnou léčbou k intravenózně podanému
epoprostenolu v léčbě plicní arteriální hypertenze, bylo 134 pacientů léčeno sildenafilem (ve fixní



titraci začínající na 20 mg s přechodem na 40 mg a posléze na 80 mg, třikrát denně, dle snášenlivosti)
a epoprostenolem a 131 pacientů léčených placebem a epoprostenolem. Léčba trvala 16 týdnů.
Celková četnost přerušení léčby u pacientů léčených sildenafilem/epoprostenolem z důvodu
nežádoucích účinků byla 5,2 % v porovnání s 10,7 % u pacientů užívajících placebo/epoprostenol.
Nově hlášené nežádoucí účinky, které se objevily častěji u skupiny užívající sildenafil/epoprostenol,
byly oční hyperemie, rozmazané vidění, ucpaný nos, noční pocení, bolesti zad a sucho v ústech.
Známé nežádoucí účinky – bolesti hlavy, návaly, bolest končetin a otok - byly u pacientů léčených
sildenafilem/epoprostenolem ve srovnání s pacienty léčenými placebem/ epoprostenolem
zaznamenány s vyšší četností. Ze všech subjektů, které dokončily původní studii, jich 242 vstoupilo
do rozšířené dlouhodobé studie. Byly podávány dávky do 80 mg třikrát denně a po 3 letech dostávalo
dávku sildenafilu 80 mg třikrát denně 68 % ze 133 pacientů.

Ve dvou placebem kontrolovaných studiích byly nežádoucí příhody všeobecně mírné až střední
závažnosti. Nejčastějším nežádoucím účinkem při léčbě sildenafilem (10 % nebo více) v porovnání s
placebem byly bolesti hlavy, návaly, dyspepsie, průjem a bolesti končetin.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky, které se vyskytly u > 1 % pacientů léčených
sildenafilem a byly častější (rozdíl > 1 %) u sildenafilu v pivotní studii nebo v souboru
kombinovaných dat získaných z placebem kontrolovaných studií léčby plicní arteriální hypertenze při
dávkách 20, 40 a 80 mg třikrát denně. Jsou seřazeny podle skupin a frekvence (velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Hlášení z poregistračních zkušeností jsou uvedena kurzívou.

Třída orgánových systémů dle MedDRA Nežádoucí účinek

Infekce a infestace
Časté celulitida, chřipka, bronchitida, sinusitida,
rinitida, gastroenteritida

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté anémie

Poruchy metabolismu a výživy
Časté zadržování tekutin

Psychiatrické poruchy
Časté insomnie, úzkost

Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté migréna, třes, parestézie, pálivé pocity,
hypoestezie

Poruchy oka



Časté krvácení do sítnice, zhoršení zraku, rozmazané
vidění, fotofobie, chromatopsie, cyanopsie,
podráždění očí, oční hyperémie
Méně časté snížená ostrost vidění, diplopie, abnormální
pocity v oku
Není známo nearterická přední ischemická neuropatie
optického nervu (NAION )*, retinální vaskulární
okluze*, porucha zrakového pole*

Poruchy ucha a labyrintu
Časté vertigo
Není známo náhlá ztráta sluchu

Cévní poruchy
Velmi časté zarudnutí
Není známo hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté epistaxe, kašel, ucpaný nos

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, dyspepsie
Časté gastritida, gastroesofageální refluxní choroba,
hemoroidy, abdominální distenze, sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté alopecie, erytém, noční pocení
Není známo vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté bolesti v končetinách
Časté myalgie, bolesti v zádech

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté hematurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté krvácení do penisu, hematospermie,
gynekomastie
Není známo priapismus, zesílená erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté pyrexie

* Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů užívajících sildenafil pro léčbu erektilní dysfunkce
(MED).

Pediatrická populace

V placebem kontrolované studii sildenafilu u pacientů ve věku 1 rok až 17 let s plicní arteriální
hypertenzí bylo léčeno celkem 174 pacientů třikrát denně buď nízkou dávkou (10 mg u pacientů s
hmotností > 20 kg; žádný pacient s hmotností ≤ 20 kg neužíval nízkou dávku), střední dávkou (10 mg
u pacientů s hmotností ≥ 8 až 20 kg, 20 mg u pacientů s hmotností ≥ 20 až 45 kg, 40 mg u pacientů s
hmotností > 45 kg) nebo vysokou dávkou (20 mg u pacientů s hmotností ≥ 8 až 20 kg, 40 mg u
pacientů s hmotností ≥ 20 až 45 kg, 80 mg u pacientů s hmotností > 45 kg) sildenafilu a 60 pacientů
dostávalo placebo.

Profil nežádoucích účinků pozorovaný v této pediatrické studii byl obecně shodný s profilem
pozorovaným u dospělých (viz tabulka výše). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly
pozorovány (s četností ≥ 1 %) u pacientů léčených sildenafilem (kombinované dávky) s četností > 1 %
oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo, byly horečka (11,5 %), infekce horních cest
dýchacích (11,5 %), zvracení (10,9 %), zvýšená erekce (včetně spontánní erekce penisu u mužských
subjektů) (9,0 %), nauzea (4,6 %), bronchitida (4,6 %), faryngitida (4,0 %), rinorea (3,4 %),
pneumonie (2,9 %) a rinitida (2,9 %).

Celkem 220 z 234 pediatrických subjektů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii
vstoupilo do dlouhodobé pokračující studie. Subjekty léčené sildenafilem pokračovaly ve stejném
léčebném režimu, zatímco subjekty ze skupiny užívající v krátkodobé studii placebo byly náhodně
nově zařazeny do skupiny léčené sildenafilem.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v průběhu trvání krátkodobé a dlouhodobé studie byly v zásadě
obdobné jako nežádoucí účinky pozorované v krátkodobé studii. Nežádoucími účinky, které byly
hlášeny u > 10 % z 229 subjektů léčených sildenafilem (kombinovaná skupina dávek, včetně pacientů, kteří nepostoupili do dlouhodobé studie), byly infekce horních cest dýchacích (31 %), bolesti
hlavy (26 %), zvracení (22 %), bronchitida (20 %), faryngitida (18 %), pyrexie (17 %), průjem (15 %),
chřipka (12 %) a epistaxe (12 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla považována za mírné a
středně závažné.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 94 (41 %) z 229 subjektů užívajících sildenafil. Z subjektů, které nahlásily závažné nežádoucí účinky, bylo 14/55 (25,5 %) ve skupině užívající nízkou
dávku, 35/74 (47,3 %) ve skupině užívající střední dávku a 45/100 (45 %) ve skupině užívající
vysokou dávku. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly hlášeny s frekvencí ≥ 1 % u subjektů
léčených sildenafilem (kombinovaná skupina dávek), byly pneumonie (7,4 %), srdeční selhání
(5,2 %), plicní hypertenze (5,2 %), infekce horních cest dýchacích (3,1 %), pravostranné srdeční
selhání (2,6 %), gastroenteritida (2,6 %), synkopa (2,2 %), bronchitida (2,2 %), bronchopneumonie
(2,2 %), plicní arteriální hypertenze (2,2 %), bolesti na hrudi (1,7 %), zubní kaz (1,7 %), kardiogenní
šok (1,3 %), virová gastroenteritida (1,3 %), infekce močového ústrojí (1,3 %).

Následující závažné nežádoucí účinky byly považovány za související s léčbou: enterokolitida, křeče,
hypersenzitivita, stridor, hypoxie, neurosenzorická hluchota a komorová arytmie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:




Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Ve studiích jednotlivých dávek až do 800 mg u zdravých dobrovolníků byly nežádoucí účinky
podobné těm, které byly pozorované při nižších dávkách, ale jejich míra výskytu a závažnost stoupala.
Při jednotlivé dávce 200 mg byla incidence nežádoucích reakcí vzrůstající (bolest hlavy, zarudnutí,
závratě, dyspepsie, otok nosní sliznice a porucha zraku).
V případě předávkování je vhodné zahájit podle potřeby standardní podpůrnou terapii. Renální dialýza
clearance sildenafilu nezrychluje, protože je silně vázán na bílkoviny plasmy a močí se nevylučuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva používaná při erektilní dysfunkci, ATC kód:
G04BE
Mechanismus účinku
Sildenafil je silným a selektivním inhibitorem cyklické guanosinmonofosfát (cGMP) specifické
fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), což je enzym zodpovědný za degradaci cGMP. Enzym PDE5 je kromě
corpus cavernosum v penisu přítomen i ve svalovině plicních cév. Sildenafil tedy v hladkých svalech
plicních cév zvyšuje hladinu cGMP a vede tak k jejich relaxaci. U pacientů s plicní arteriální
hypertenzí to vede k selektivní vazodilataci plicního řečiště a v menší míře i k systémové vazodilataci.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro ukázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5. Jeho účinek je mohutnější na PDE5 než na
ostatní známé fosfodiesterázy. Ve srovnání s PDE6, která je zapojena do fototransdukční kaskády v
sítnici, je selektivita k PDE5 10násobná. Selektivita oproti PDE1 je 80násobná a oproti PDE 2, 3, 4, 7,
8, 9, 10 a 11 potom 700násobná. Sildenafil má především více jak 4000násobnou selektivitu k PDEnež k PDE3, izoformě fosfodiesterázy specifické k cAMP, zapojené do kontroly srdeční kontraktility.

Sildenafil způsobuje mírný a přechodný pokles systémového krevního tlaku, který ve většině případů
nemá klinické projevy. Po dlouhodobém podávání 80 mg třikrát denně pacientům se systémovou
hypertenzí došlo k poklesu výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku vleže v
průměru o 9,4, respektive 9,1 mmHg. Po dlouhodobém podávání 80 mg třikrát denně pacientům s
plicní arteriální hypertenzí byly účinky na krevní tlak pozorovány menší (snížení systolického i
diastolického tlaku o 2 mmHg). Při doporučené dávce 20 mg třikrát denně nebylo pozorováno snížení
systolického ani diastolického tlaku. Jednotlivá perorální dávka sildenafilu do výše 100 mg neměla u
zdravých dobrovolníků žádné klinicky významné účinky na EKG. Při chronickém dávkování 80 mg
třikrát denně pacientům s plicní arteriální hypertenzí nebyly hlášeny žádné významné změny na EKG.




Ve studii zkoumající hemodynamický účinek jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientů se
závažným onemocněním koronárních tepen (> 70% stenóza alespoň jedné koronární tepny) byl
průměrný systolický a diastolický tlak v klidu v porovnání s výchozí hodnotou snížen o 7, respektive %. Průměrný plicní systolický tlak byl snížen o 9 %. Sildenafil nevykazoval žádný účinek na srdeční
výdej a nezhoršoval průtok zúženými koronárními tepnami.

U některých testovaných subjektů byla jednu hodinu po užití dávky 100 mg pozorována za použití
Farnsworth-Munsellova testu se 100 odstíny mírná a přechodná porucha rozlišování barev
(modrá/zelená), dvě hodiny po dávce nebyl žádný efekt patrný. Předpokládaný mechanismus této
změny v rozlišení barev je spojen s inhibicí PDE6, která je zapojena do kaskády fototransdukce v
retině. Sildenafil nemá vliv na zrakovou ostrost nebo vnímání kontrastu. V malé, placebem
kontrolované studii pacientů s prokázanou makulární degenerací spojenou s raným věkem (n=9),
nevykazoval sildenafil v jednotlivé dávce 100 mg významný vliv na provedené zrakové testy (zraková
ostrost, Amslerova mřížka, rozlišení barev simulovaného semaforu, Humphreyho perimetr a
fotostres).

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH)
U 278 pacientů s primární PAH, sekundární PAH při onemocnění pojivové tkáně a PAH po
chirurgické korekci vrozené srdeční vady byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená studie
kontrolovaná placebem. Pacienti byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin: placebo, 20 mg
sildenafilu, 40 mg sildenafilu a 80 mg sildenafilu, v dávce třikrát denně. Z 278 randomizovaných
pacientů 277 obdrželo alespoň jednu dávku studovaného léčiva. Studovaná populace se skládala z (25 %) mužů a 209 (75 %) žen průměrného věku 49 let (rozmezí 18 až 81 let) s výchozí hodnotou
6minutového testu chůze v rozmezí 100 až 450 metrů včetně (průměr: 344 metrů). U 175 pacientů
(63 %) byla diagnostikována primární plicní hypertenze, u 84 (30 %) byla diagnostikována plicní
arteriální hypertenze při onemocnění pojivové tkáně a u 18 (7 %) pacientů byla diagnostikována plicní
arteriální hypertenze po chirurgické korekci vrozené srdeční vady. Většina pacientů měla třídu II dle
WHO klasifikace (107/277, 39 %) nebo III (160/277, 58 %) s průměrnou výchozí vzdáleností
6minutové chůze 378, respektive 326 metrů; méně pacientů bylo se třídou I (1/2777, 0,4 %) nebo IV
(9/277, 3 %). Pacienti s ejekční frakcí levé komory < 45 % nebo indexem komorového zkrácení < 0,nebyli studováni.

Sildenafil (nebo placebo) byl přidán k výchozí terapii, která mohla zahrnovat kombinaci
antikoagulace, digoxinu, blokátoru kalciového kanálu, diuretika nebo kyslíku. Užití prostacyklinu,
prostacyklinových analogů a antagonistů endotelinových receptorů jako přídatné terapie nebylo
dovoleno, a stejně tak nebylo dovoleno doplňování argininu. Pacienti, u kterých předtím selhala léčba
bosentanem, byli ze studie vyloučeni.

Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla změna hodnot vzdálenosti 6minutové chůze (6minute
walk distance - 6MWD) oproti výchozímu stavu ve 12. týdnu. Statisticky významné prodloužení
6MWD bylo v porovnání s placebem pozorováno u všech tří dávkovacích schémat sildenafilu.
Prodloužení 6MWD, korigované o placebo, bylo 45 metrů (p < 0,0001) u dávky sildenafilu 20 mg
třikrát denně, 46 metrů (p < 0,0001) u dávky sildenafilu 40 mg třikrát denně a 50 metrů (p < 0,0001) u
dávky sildenafilu 80 mg třikrát denně. Mezi dávkami sildenafilu nebyly žádné významné rozdíly
v účinku. U pacientů s výchozí hodnotou 6MWD < 325 metrů byla pozorována zlepšená účinnost při



použití vyšších dávek (o placebo korigované zlepšení o 58 metrů u dávky 20 mg třikrát denně, o metrů u dávky 40 mg třikrát denně a o 87 metrů u dávky 80 mg třikrát denně).

Při analýze podle funkčních tříd WHO byl u skupiny užívající dávku 20 mg statisticky významný
nárůst hodnoty 6MWD pozorován. U třídy II a třídy III byly pozorovány nárůsty (korigované o
placebo) o 49 metrů (p = 0,0007), respektive o 45 metrů (p = 0,0031).

Zlepšení 6MWD bylo zřetelné po 4 týdnech léčby a tento účinek v 8. a 12. týdnu přetrvával. Výsledky
byly u podskupin podle etiologie (primární PAH a PAH při onemocnění pojivové tkáně), funkční třídě
dle WHO, pohlaví, rase, místu, průměrném plicním arteriálním tlaku (mPAP) a indexu plicní
vaskulární rezistence (PVRI) všeobecně konzistentní.

Pacienti užívající všechny dávky sildenafilu dosáhli ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo,
statisticky významného snížení středního plicního arteriálního tlaku (mPAP) a plicní vaskulární
rezistence (PVR). Účinky léčby korigované o placebo u mPAP byly –2,7 mmHg (p=0,04) u
sildenafilu 20 mg třikrát denně, –3 mmHg (p=0,01) u sildenafilu 40 mg třikrát denně a –5,1 mmHg
(p=0,0001) u sildenafilu 80 mg třikrát denně. Účinky léčby korigované o placebo u PVR byly -
178 dyne.sec/cm2(p=0,0051) u sildenafilu 20 mg třikrát denně, -195 dyne.sec/cm2 (p=0,0017) u
sildenafilu 40 mg třikrát denně 14 a -320 dyne.sec/cm2 (p < 0,0001) u sildenafilu 80 mg třikrát denně.
Ve 12. týdnu bylo u sildenafilu 20 mg, 40 mg, respektive 80 mg třikrát denně procentní snížení PVR
(11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) proporčně větší než snížení systémové vaskulární rezistence (SVR) (7,2 %,
5,9 %, 14,4 %). Vliv sildenafilu na mortalitu není znám.

Vyšší podíl pacientů léčených jednotlivými dávkami sildenafilu (tj. 28 %, 36 % resp. 42 % subjektů
užívajících sildenafil v dávce 20 mg, 40 mg, respektive 80 mg třikrát denně) vykazoval ve 12. týdnu v
porovnání s placebem (7 %) zlepšení alespoň o jednu funkční třídu dle WHO. Poměr šancí (Odds
ratio) byl 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) a 5,75 (p < 0,0001).

Dlouhodobá data o přežití u dosud neléčených pacientů
Pacienti zařazení do pivotní studie měli možnost pokračovat v dlouhodobé rozšířené otevřené studii.
Po 3 letech dostávalo 87 % pacientů dávku 80 mg třikrát denně. V pivotní studii bylo sildenafilem
léčeno 207 pacientů, přičemž jejich dlouhodobý status přežití byl sledován po dobu nejméně 3 let. V
této populaci byly odhady přežití dle Kaplan-Meierovy metody 96 % v prvním roce, 91 % v druhém
roce a 82 % v třetím roce. Přežití u pacientů WHO funkční třídy II bylo při výchozích hodnotách 99 %
v prvním roce, 91 % v druhém roce a 84 % v třetím roce a u pacientů WHO funkční třídy III bylo při
výchozích hodnotách 94 % v prvním roce, 90 % v druhém roce a 81 % v třetím roce.

Účinnost u dospělých pacientů s PAH (v kombinaci s epoprostenolem)
U 276 pacientů s PAH, kteří byli stabilizováni na léčbě intravenózně podaným epoprostenolem, byla
provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Mezi pacienty s PAH
byli pacienti s primární PAH (212/267, 79 %) a PAH při onemocnění pojivových tkání (55/267, %). Většina pacientů patřila podle výchozích hodnot WHO klasifikace do funkční třídy II (68/267, %) nebo III (175/267, 66 %); méně pacientů patřilo do funkční třídy I (3/267, 1 %) nebo IV (16/267,
%); u minima pacientů (5/267, 2 %) WHO funkční třída nebyla známa. Pacienti byli randomizováni
do skupiny užívající placebo nebo sildenafil (ve fixní titraci začínající na 20 mg s přechodem na
40 mg a posléze na 80 mg, třikrát denně, dle snášenlivosti) užívané v kombinaci s intravenózním
epoprostenolem.




Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla změna vzdálenosti 6minutové chůze od výchozích
hodnot v 16. týdnu. V porovnání s placebem byl u sildenafilu zaznamenán statisticky významný
příznivější účinek na vzdálenost při 6minutové chůzi. Byl zaznamenán, o hodnoty placeba
korigovaný, průměrný nárůst vzdálenosti chůze o 26 metrů ve prospěch sildenafilu (95% interval
spolehlivosti: 10,8; 41,2) (p=0,0009). U pacientů s výchozí hodnotou vzdálenosti chůze ≥325 metrů
byl pozorován efekt léčby 38,4 metru ve prospěch sildenafilu; u pacientů s výchozí hodnotou
vzdálenosti chůze < 325 metrů byl léčebný účinek 2,3 metru ve prospěch placeba. U pacientů s
primární PAH byl efekt léčby 31,1 metru v porovnání se 7,7 metru u pacientů s PAH při onemocnění
pojivových tkání. Rozdíl ve výsledcích mezi randomizovanými podskupinami mohl být vzhledem k
omezené velikosti skupin náhodný.

Pacienti léčeni sildenafilem dosáhli ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo statisticky
významného snížení středního tlaku v plicnici (mPAP = mean Pulmonary Arterial Pressure). Byl
zaznamenán, o hodnoty placeba korigovaný, průměrný efekt léčby -3,9 mmHg ve prospěch sildenafilu
(95% interval spolehlivosti: -5,7; -2,1) (p=0,00003). Doba do klinického zhoršení byla sekundárním
kritériem hodnocení, definovaným jako doba od randomizace do výskytu prvních příhod klinického
zhoršení (úmrtí, transplantace plic, zahájení léčby bosentanem nebo klinické zhoršení vyžadující
změnu léčby epoprostenolem). Léčba sildenafilem významně prodlužuje dobu do klinického zhoršení
PAH v porovnání s placebem (p=0,0074). Příhody klinického zhoršení zaznamenalo 23 subjektů ve
skupině užívající placebo (17,6 %) v porovnání s 8 subjekty ve skupině léčené sildenafilem (6,0 %).

Dlouhodobá data o přežití ze základní studie s epoprostenolem
Pacienti zařazení do studie s přídatnou léčbou epoprostenolem, měli možnost pokračovat v
dlouhodobé rozšířené otevřené studii. Po 3 letech dostávalo 68 % pacientů dávku 80 mg třikrát denně.
V původní studii bylo sildenafilem léčeno celkem 134 pacientů a jejich dlouhodobý status přežití byl
hodnocen po nejméně 3 letech. V této populaci byly odhady přežití dle Kaplan-Meierovy metody po
roce 92 %, po 2 letech 81 % a po 3 letech 74 %.

Účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů s PAH (při použití v kombinaci s bosentanem)
U 103 klinicky stabilních subjektů s PAH (funkční třída II a III dle WHO klasifikace), léčených
bosentanem po dobu nejméně tří měsíců byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie. Mezi pacienty s PAH byli pacienti s primární PAH a PAH spojenou s
onemocněním pojivové tkáně. Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem nebo sildenafilem
(20 mg třikrát denně) v kombinaci s bosentanem (62,5 až 125 mg dvakrát denně). Primárním kritériem
hodnocení účinnosti byla změna 6MWD ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Výsledky ukazují, že u
6MWD neexistuje žádný významný rozdíl v pozorované průměrné změně od výchozí hodnoty mezi
sildenafilem 20 mg a placebem (13,62 metru (95% interval spolehlivosti: -3,89 až 31,12) oproti 14,metru (95% interval spolehlivosti: - 1,78 až 29,95)).

Byly pozorovány rozdíly v 6MWD mezi pacienty s primární PAH a PAH spojenou s onemocněním
pojivové tkáně. U subjektů s primární PAH (67 subjektů) činila průměrná změna výchozí hodnoty
26,39 metru (95% interval spolehlivosti: 10,70 až 42,08) ve skupině se sildenafilem a 11,84 metru
(95% interval spolehlivosti: -8,83 až 32,52) ve skupině s placebem. U subjektů s PAH spojenou s
onemocněním pojivové tkáně (36 subjektů) však průměrná změna od výchozí hodnoty činila -
18,32 metru (95% interval spolehlivosti: -65,66 až 29,02) ve skupině se sildenafilem a 17,50 metru
(95% interval spolehlivosti: -9,41 až 44,41) ve skupině s placebem.



Celkově byly nežádoucí příhody obecně u obou léčebných skupin (sildenafil plus bosentan oproti
bosentanu samotnému) podobné a byly ve shodě se známým profilem bezpečnosti sildenafilu při
použití v monoterapii (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii s paralelními
skupinami s různými dávkami bylo léčeno 234 subjektů ve věku 1 rok až 17 let. Subjekty (38 %
mužských a 62 % ženských subjektů) vážily  8 kg a trpěly primární plicní hypertenzí (PPH) [33 %],
nebo PAH sekundární k vrozené srdeční vadě [levo-pravý zkrat 37 %, chirurgicky řešeno 30 %]. V
této studii bylo 63 z 234 (27 %) pacientů mladších 7 let (nízká dávka sildenafilu = 2; střední dávka =
17; vysoká dávka = 28; placebo = 16) a 171 z 234 (73 %) pacientů bylo ve věku 7 let a starších (nízká
dávka sildenafilu = 40; střední dávka = 38; vysoká dávka = 49; placebo = 44). Nejvíce subjektů mělo
na začátku léčby funkční třídu dle WHO I (75/234, 32 %) nebo II (120/234, 51 %), méně pacientů
mělo třídu III (35/234, 15 %) nebo IV (1/234, 0,4 %); u malého počtu pacientů nebyla třída známa
(3/234, 1,3 %).

Pacienti dříve nebyli léčeni konkrétní léčbou PAH a ve studii nebylo povoleno užití prostacyklinu,
analogů prostacyklinu a antagonistů endotelinového receptoru, ani náhrady argininu, nitrátů, alfa-
blokátorů a silných inhibitorů CYP450 3A4.

Ve studii bylo primárním kritériem hodnocení účinnosti vyhodnocení účinnosti 16týdenní chronické
léčby perorálně podaným sildenafilem u pediatrických subjektů zlepšit fyzickou zdatnost, měřenou
kardiopulmonálním zátěžovým testem (CPET) u subjektů, které byly vývojově schopné test
podstoupit (n= 115). Sekundárními kritérii hodnocení bylo hemodynamické sledování, vyhodnocení
příznaků, měření funkční třídy dle WHO, změny doprovodné léčby a kvality života.

Subjekty byly alokovány do 1 ze 3 skupin léčených sildenafilem; nízké (10 mg), střední (10 až 40 mg)
a vysoké (20 až 80 mg) dávky sildenafilu, podávané třikrát denně, nebo do skupiny užívající placebo.
Konkrétní dávky podané v rámci skupiny byly závislé na tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Poměr
subjektů užívajících podpůrnou léčbu před zahájením léčby (antikoagulancia, digoxin, blokátory
kalciového kanálu, diuretika a/nebo kyslík) byl podobný v kombinované skupině léčené sildenafilem
(47,7 %) a placebem (41,7 %).

Ve studii byla primárním kritériem hodnocení účinnosti procentní změna maximálního příjmu kyslíku
(VO2) korigovaná o placebo oproti výchozím hodnotám, měřená testem CPET ve skupinách
užívajících kombinované dávky (Tabulka 2). Celkově bylo v testu CPET vyhodnoceno 106 z subjektů (45 %), což zahrnovalo pacienty ≥ 7 let a vývojově schopné test podstoupit. Děti mladší 7 let
(kombinovaná dávka sildenafilu = 47, placebo = 16) byly hodnoceny pouze podle sekundárních
kritérií hodnocení. Průměrné hodnoty výchozího maximálního příjmu kyslíku (VO2) byly ve všech
skupinách léčených sildenafilem srovnatelné (17,37 až 18,03 ml/kg/min), a ve skupině užívající
placebo byly mírně vyšší (20,02 ml/kg/min.). Výsledky hlavní analýzy (kombinované skupiny vs.
placebo) nebyly statisticky významné (p = 0,056) (viz Tabulka 2). Odhadovaný rozdíl mezi střední
dávkou sildenafilu a placebem byl 11,33 % (95% interval spolehlivosti: 1,72 až 20,94) (viz Tabulka
2).

Tabulka 2: o placebo upravená procentní změna výchozího maximálního příjmu kyslíku VOpodle aktivně léčené skupiny




Léčebná skupina Odhadovaný rozdíl 95% interval spolehlivosti
Nízká dávka (n=24) 3,81 -6,11; 13,Střední dávka (n=26) 11,33 1,72; 20,Vysoká dávka (n=27) 7,98 -1,64; 17,Kombinované dávkové skupiny (n=77) 7,71 -0,19; 15,(p = 0,056)
n=29 u skupiny léčené placebem

Odhady podle ANCOVA s korekcí pro ostatní náhodné proměnné výchozího vrcholového VO2,
etiologie a tělesné hmotnosti skupin

Pomocí indexu plicní vaskulární rezistence (PVRI) a průměrného plicního arteriálním tlaku (mPAP)
byla pozorována zlepšení závislá na velikosti podané dávky. Skupiny léčené střední a vysokou dávkou
sildenafilu vykazovaly snížení PVRI oproti placebu, o 18 % (95% interval spolehlivosti: 2 až 32 %)
resp. 27 % (95% interval spolehlivosti: 14 % až 39 %), zatímco skupina léčená nízkou dávkou
nevykazovala oproti placebu významný rozdíl (rozdíl byl 2 %). Skupiny léčené střední a vysokou
dávkou sildenafilu vykazovaly změny mPAP oproti výchozím hodnotám v porovnání s placebem, o
-3,5 mmHg (95% interval spolehlivosti: -8,9; 1,9) resp. -7,3 mmHg (95% interval spolehlivosti: -12,4;
-2,1), zatímco skupina léčená nízkou dávkou vykazovala pouze nevelký rozdíl nebo nevykazovala
žádný rozdíl (rozdíl o 1,6 mmHg). Bylo pozorováno zlepšení srdečního indexu u všech skupin
léčených sildenafilem, oproti placebu: 10 % u nízké, 4 % u střední a 15 % u vysoké dávky.

Významná zlepšení funkční třídy byla v porovnání s placebem prokázána pouze u subjektů léčených
sildenafilem ve vysokých dávkách. Míra pravděpodobnosti (Odds ratio) u nízké, střední a vysoké
dávky v porovnání s placebem byl 0,6 (95% interval spolehlivosti: 0,18, 2,01), 2,25 (95% interval
spolehlivosti: 0,75;6,69), respektive 4,52 (95% interval spolehlivosti: 1,56; 13,10).

Údaje z dlouhodobého pokračování v léčbě
Celkem 220 z 234 pediatrických subjektů léčených v krátkodobé placebem kontrolované studii
vstoupilo do dlouhodobé pokračující studie. Subjekty ze skupiny užívající v krátkodobé studii placebo
byly náhodně nově zařazeny do skupiny léčené sildenafilem; subjekty s hmotností ≤ 20 kg byly
zařazeny do skupin užívajících střední nebo vysokou dávku (v poměru 1 : 1), zatímco subjekty s
hmotností > 20 kg byly zařazeny do skupin užívajících nízkou, střední nebo vysokou dávku (v poměru
: 1 : 1). Z celkem 229 subjektů užívajících sildenafil, bylo do skupin užívajících nízkou, střední,
respektive vysokou dávku zařazeno 55, 74, respektive 100 subjektů. V krátkodobé i dlouhodobé studii
se celková doba léčby od dvojitého zaslepení u jednotlivých subjektů pohybovala od 3 do 3129 dní.
Ve skupině léčené sildenafilem byla střední doba léčby sildenafilem 1696 dní (vyjma 5 subjektů, které
po dvojitém zaslepení dostávaly placebo a nebyly léčeny v dlouhodobé pokračující studii).

Odhad přežití ve 3. roce dle Kaplan-Meierovy metody u pacientů s výchozí tělesnou hmotností >
20 kg byl 94 % ve skupině s nízkou dávkou, 93 % ve skupině se střední dávkou a 85 % ve skupině s
vysokou dávkou; u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≤ 20 kg byl 94 % ve skupině se střední
dávkou a 93 % ve skupině s vysokou dávkou (viz body 4.4 a 4.8).

V průběhu studie bylo hlášeno celkem 42 případů úmrtí, ať již během podávání léčby nebo během
následného sledování přežití. K 37 případům úmrtí došlo dříve, než bylo Data Monitoring Committee



u subjektů rozhodnuto o snížení titrace na nižší dávku na základě pozorované nerovnováhy v
parametru mortality s rostoucími dávkami sildenafilu. Mezi těmito 37 případy úmrtí byly počty (%)
případů úmrtí ve skupinách s nízkou, střední, resp. vysokou dávkou sildenafilu 5/55 (9,1 %), (13,5 %), respektive 22/100 (22 %). Následně bylo hlášeno dalších 5 případů úmrtí. Příčiny úmrtí byly
typické pro pacienty s PAH. Vyšší než doporučené dávky se nesmí pediatrickým pacientům s PAH
podávat (viz body 4.2 a 4.4).

Po 1 roce od zahájení placebem kontrolované studie byl zjišťován maximální VO2. Ze subjektů
léčených sildenafilem vývojově schopných podstoupit test CPET nevykázalo od zahájení léčby
sildenafilem 59 ze 114 (52 %) žádné zhoršení maximálního VO2. Podobně při hodnocení po roce
léčby 191 z 229 subjektů (83 %) užívajících sildenafil buď udrželo, nebo zlepšilo svou funkční třídu
dle WHO.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studie s jiným
přípravkem s obsahem 20 mg sildenafilu u novorozenců s plicní arteriální hypertenzí (informací o
použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plasmatických hladin se po perorálním
podání nalačno dosahuje během 30 až 120 minut (medián 60 minut). Průměrná absolutní perorální
biologická dostupnost je 41 % (rozmezí 25 až 63 %). Po perorálním podávání sildenafilu třikrát denně
stoupá AUC a Cmax v rozsahu dávek 20 až 40 mg úměrně dávce. Po perorální dávce 80 mg třikrát
denně byl pozorován o něco vyšší než proporční vzestup plasmatických hladin. U pacientů s plicní
arteriální hypertenzí je perorální biologická dostupnost sildenafilu po podání dávky 80 mg třikrát
denně v porovnání s nižšími dávkami průměrně o 43 % vyšší (90% interval spolehlivosti: 27 až 60 %).

Pokud se sildenafil užívá s jídlem, je rychlost absorpce snížena, s průměrným zpožděním Tmax o
60 minut a průměrným poklesem Cmax o 29 %, stupeň absorpce ale nebyl významně ovlivněn (AUC
snížena o 11 %).

Distribuce
Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu sildenafilu je 105 litrů, což svědčí pro distribuci do
tkání. Po perorální dávce 20 mg třikrát denně jsou průměrné maximální plasmatické hladiny
sildenafilu v rovnovážném stavu přibližně 113 ng/ml. Sildenafil a jeho hlavní cirkulující
N-demetylovaný metabolit se váží na plasmatické bílkoviny přibližně z 96 %. Vazba na bílkoviny
plasmy je na celkové koncentraci léčiva nezávislá.

Biotransformace
Sildenafil se odstraňuje především jaterními mikrosomálními izoenzymy CYP3A4 (hlavní cesta) a
CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit vzniká N-demetylací sildenafilu. Tento
metabolit má profil fosfodiesterázové aktivity podobný sildenafilu a in vitro účinek na PDE5 ve
srovnání s mateřskou látkou přibližně 50%. N-demetylovaný metabolit je dále metabolizován s
terminálním poločasem přibližně 4 hodiny. U pacientů s plicní arteriální hypertenzí při dávkování
20 mg třikrát denně dosahují plasmatické koncentrace N-demetylovaného metabolitu přibližně 72 %



koncentrací sildenafilu (to představuje 36% podíl na farmakologických účincích sildenafilu). Následný
vliv na účinnost není znám.

Eliminace
Celková tělesná clearance sildenafilu je 41 l/hod s výsledným konečným poločasem 3 až 5 hodin. Po
perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně ve stolici
(přibližně 80 % podané perorální dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % podané perorální
dávky).

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti
Zdraví starší dobrovolníci (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, což v porovnání s
mladšími zdravými dobrovolníky (18-45 let) vedlo k vyšším plasmatickým hladinám sildenafilu a jeho
aktivního N-demetylovaného metabolitu přibližně o 90 %. Vzhledem k věkovým rozdílům ve vazbě
na plasmatické bílkoviny byl odpovídající vzestup plasmatických koncentrací volného sildenafilu
přibližně 40%.

Porucha funkce ledvin
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30 až ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednotlivé 50mg dávky změněna. U
dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byla clearance
sildenafilu snížena, což ve srovnání s věkově odpovídajícími dobrovolníky bez poruchy funkce ledvin
vedlo k průměrnému vzestupu AUC a Cmax o 100, respektive o 88 %. Navíc byly u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin významně zvýšeny hodnoty
AUC a Cmax N-demetylovaného metabolitu o 200, respektive o 79 %.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s mírnou až střední jaterní cirhózou (Child-Pughovo skóre A a B) byla clearance
sildenafilu snížena, což ve srovnání s dobrovolníky odpovídajícího věku bez poruchy funkce jater
vedlo k vzestupu AUC (85 %) a Cmax (47 %). Navíc byly v porovnání se subjekty s normální jaterní
funkcí u subjektů s cirhózou hodnoty AUC a Cmax N-demetylovaného metabolitu výrazně zvýšené, a
to o 154, respektive o 87 %. Farmakokinetika sildenafilu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nebyla studována.

Populační farmakokinetika
Průměrné koncentrace v rovnovážném stavu byly u pacientů s plicní arteriální hypertenzí v rozsahu
studovaných dávek 20 až 80 mg třikrát denně ve srovnání se zdravými dobrovolníky o 20 až 50 %
vyšší. Cmin byla ve srovnání se zdravými dobrovolníky dvojnásobná. Tyto závěry naznačují nižší
clearance a/nebo vyšší perorální biologickou dostupnost sildenafilu u pacientů s plicní arteriální
hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Pediatrická populace

Na základě analýzy farmakokinetického profilu sildenafilu u pacientů zahrnutých v pediatrických
klinických studiích se tělesná hmotnost ukázala být u dětí dobrým prediktorem expozice léčivu.
Hodnoty poločasu plasmatických koncentrací sildenafilu jsou při tělesné hmotnosti 10 až 70 kg
odhadovány na 4,2 až 4,4 hodiny, přičemž nevykazovaly žádný rozdíl, který by mohl být klinicky



významný. Cmax po jednorázovém podání 20 mg sildenafilu p.o. byla odhadnuta na 49 ng/ml u
pacienta vážícího 70 kg, 104 ng/ml u pacienta vážícího 20 kg a 165 ng/ml u pacienta vážícího 10 kg.
Cmax po jednorázovém podání 10 mg sildenafilu p.o. byla odhadnuta na 24 ng/ml u pacienta vážícího
70 kg, 53 ng/ml u pacienta vážícího 20 kg a 85 ng/ml u pacienta vážícího 10 kg. Tmax byl odhadnut na
přibližně 1 hodinu a byl téměř nezávislý na tělesné hmotnosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje, získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, toxicity při reprodukci a
vývoje, žádné zvláštní riziko pro člověka neodhalily.

U mláďat potkanů, která byla pre- a postnatálně léčena sildenafilem v dávce 60 mg/kg, byla při
expozici přibližně 50x vyšší než je očekávaná expozice u člověka při dávce 20 mg třikrát denně,
pozorována snížená velikost vrhu, nižší hmotnost mláďat v den narození a snížené přežití po 4 dnech.
Účinky v neklinických studiích byly pozorovány při expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

U zvířat nebyly při klinicky relevantních expozicích pozorovány žádné nežádoucí účinky, potenciálně
klinicky významné, které by rovněž nebyly pozorovány v klinických studiích.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná sůl kroskarmelosy
Kopovidon
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání




Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Aclar/Al blistry.

Velikosti balení: 30, 90, 100, 150, 300 a vícečetné balení obsahující 300 (2 balení po 150)
potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

83/494/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 5.