ALLOSPES - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Allospes 100 mg tablety
Allospes 300 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje allopurinolum 100 mg.
Jedna tableta obsahuje allopurinolum 300 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 100 mg tableta obsahuje 3 mg monohydrátu laktosy.
Jedna 300 mg tableta obsahuje 99 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Allospes 100 mg tablety:
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety o průměru přibližně 8,0 mm, s vyraženým
„AW“ na jedné straně a hladké na straně druhé.

Allospes 300 mg tablety:
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní nepotahované tablety o průměru přibližně 11,2 mm se zkoseným
okrajem, s vyraženým „AX“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Allospes je indikován ke snížení tvorby urátu/kyseliny močové u stavů, kde již došlo k vytvoření depozit
urátu /kyseliny močové (např. dnavá artritida, kožní tofy, nefrolitiáza) nebo existuje předvídatelné
klinické riziko (např. léčba malignity potenciálně vedoucí k akutní nefropatii způsobené kyselinou
močovou).

Mezi hlavní klinické stavy, při nichž může dojít ke vzniku depozit urátu /kyseliny močové, patří:
• Idiopatická dna;
• Litiáza způsobená kyselinou močovou;
• Akutní nefropatie způsobená kyselinou močovou;
• Neoplastické onemocnění a myeloproliferativní onemocnění s vysokou mírou buněčné přeměny,
při kterých se vyskytují vysoké hladiny urátu buď spontánně, nebo po cytotoxické terapii;
• Některé poruchy enzymů, které vedou k nadprodukci urátu, například porucha:

- Hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy, včetně Leschova-Nyhanova syndromu;
- Glukóza-6-fosfatázy, včetně poruchy ukládání glykogenu;
- Fosforibosylpyrofosfát syntetázy;
- Fosforibosylpyrofosfát amidotransferázy;

- Adenin fosforibosyltransferázy;

Allospes je indikován k léčbě ledvinových kamenů 2, 8-dihydroxyadeninu (2, 8-DHA) souvisejících s
nedostatečnou aktivitou adenin fosforibosyltransferázy.

Allospes je indikován k léčbě recidivujících smíšených kalcium oxalátových ledvinových kamenů při
současné hyperurikosurii, kdy dostatečný příjem tekutin, dietní a podobná opatření selhala.

Děti a dospívající
- Sekundární hyperurikemie různého původu
- Urátová nefropatie při léčbě leukemie
- Dědičné poruchy způsobené enzymovým deficitem, Leschův–Nyhanův syndrom (částečný nebo
úplný deficit hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy) a deficit adenin-
fosforibosyltransferázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Podávání přípravku Allospes je nutno zahájit nízkou dávkou, např. 100 mg/den, aby se snížilo riziko
nežádoucích účinků, a dávky se zvyšují pouze, pokud je hladina urátů v séru neuspokojivá. Zvýšené
opatrnosti je třeba dbát při snížené funkci ledvin (viz bod 4.2 Porucha funkce ledvin). Doporučují se
následující režimy dávkování:

100 až 200 mg denně při mírných stavech
300 až 600 mg denně při středně závažných stavech
700 až 900 mg denně při závažných stavech onemocnění.

Ke snížení gastrointestinálních nežádoucích účinků, mají být dávky vyšší než 300 mg podávány v
dílčích dávkách nepřekračujících 300 mg. Pokud je požadováno dávkování v mg/kg tělesné hmotnosti,
je třeba použít dávku 2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti den.

Doporučení pro monitorování
Dávkování má být upraveno na základě monitorování koncentrace urátů v séru a hladin urátů/kyseliny
močové v moči v přiměřených intervalech.

Zvláštní populace

Starší osoby:
Vzhledem k absenci konkrétních údajů, je nutno použít nejnižší dávkování, které vede k uspokojivému
snížení hladiny urátů. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pozornost doporučením bodě 4.2 Porucha
funkce ledvin a bodě 4.4.

Porucha funkce ledvin
Jelikož se alopurinol a jeho metabolity vylučují ledvinami, může porucha funkce ledvin vést k retenci
léčiva a/nebo jeho metabolitů s následným prodloužením plazmatických poločasů. Následující schéma
může sloužit jako pomůcka k úpravě dávkování pro dospělé:

Pokud jsou k dispozici zařízení pro monitorování koncentrace oxypurinolu v plasmě, je třeba dávku
upravit tak, aby se hladina oxypurinolu v plasmě udržovala pod 100 mikromolů/l (15,2 mikrogramů/ml).
Clearance kreatininu (normální hodnoty 60 až
120 ml/min)
Dávkování při snížené funkci ledvin
>20 ml/min normální dávka
10-20 ml/min 100-200 mg/den
<10 ml/min 100 mg/den nebo prodloužení dávkovacích
intervalů


Allopurinol a jeho metabolity lze odstranit renální dialýzou. Pokud je dialýza potřebná dvakrát až třikrát
týdně, je nutné zvážit alternativní dávkování 300 až 400 mg alopurinolu okamžitě po každé dialýze bez
podávání léčiva v období mezi dialýzami.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je nutno používat snížené dávky. V počátečních fázích léčby se
doporučuje provádět pravidelně testy jaterních funkcí.

Léčba stavů s vysokým obratem urátů, např. neoplázií, Leschova-Nyhanova syndromu
Dávkování alopurinolu má být na spodní hranici doporučeného dávkovacího schématu
Pokud urátová nefropatie nebo jiné patologické stavy oslabily renální funkce, je nutno dodržovat pokyny
v bodě 4.2 Porucha funkce ledvin.

Tyto kroky mohou snížit riziko ukládání xanthinových a/nebo oxypurinolových depozit komplikujících
klinický stav. Viz také bod 4.5 a bod 4.8).

Pediatrická populace

Děti a dopívající mladší 15 let: podává se 10 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti/den s maximem 400 mg
denně rozdělených do 3 dávek. Použití u této populace je indikováno zřídka, s výjimkou maligních stavů
zejména leukemie a některých enzymatických poruch, např. Leschův-Nyhanův syndrom.

Způsob podání

Allospes se užívá perorálně.
Doporučuje se užívat tablety po jídle, aby byla zajištěna gastrointestinální snášenlivost. Pokud
překračuje denní dávka 300 mg může být vhodný režim podávání v dílčích dávkách (viz dávkování).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní syndrom, Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN):

Reakce z přecitlivělosti na alopurinol se mohou projevovat mnoha různými způsoby včetně
makulopapulárního exantému, syndromu přecitlivělosti (známý též jako DRESS) a Stevensova-
Johnsonova syndromu (SJS)/toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Tyto reakce jsou klinickými
diagnózami a jsou rozpoznávány podle klinických příznaků. Pokud se takovéto reakce objeví kdykoliv
během léčby, je třeba alopurinol ihned vysadit. V případě syndromu přecitlivělosti, SJS aTEN nesmí
být již alopurinol nikdy pacientovi znovu nasazen. Při rozvoji hypersensitivních kožních reakcí může
být přínosné podávání kortikosteroidů. (Viz bod

4.8 Nežádoucí účinky - Poruchy imunitního systému a

poruchy kůže a podkoží).

Alela HLA-B*5801:
Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojen s rizikem rozvoje syndromu hypersenzitivity a
SJS/TEN souvisejících s alopurinolem. Frekvence výskytu alely HLA-B*5801 se značně liší u různých
etnických skupin: u čínské populace národnosti Han je výskyt až 20 %, u thajské populace 8-15 %, u
korejské populace kolem 12 % a u japonské nebo evropské populace 1 až 2 %. Před zahájením léčby
alopurinolem je třeba zvážit screening na přítomnost alely HLA-B*5801 u pacientů z podskupin se
známou vysokou prevalencí této alely. Chronické onemocnění ledvin může dále zvýšit riziko u těchto
pacientů. Není-li HLA-B*5801 genotypizace u pacientů čínské národnosti Han, thajského či korejského
původu dostupná, je třeba před zahájením terapie přínosy léčby pečlivě vyhodnotit a zvážit, zda převáží
možná vyšší rizika. Používání genotypizace není zavedeným postupem u jiných populací pacientů.
Pokud je známo, že pacient je nositelem alely HLA-B*5801 (zvlášť u pacientů čínské Národnosti Han,
thajského či korejského původu), nemá se léčba alopurinolem zahajovat, pokud existují jiné vhodné

terapeutické možnosti, a pokud očekávaný přínos léčby nepřevýší její rizika. Je třeba pečlivě sledovat
možné příznaky syndromu hypersensitivity nebo SJS/TEN a informovat pacienta o nutnosti ihned
ukončit léčbu, pokud se objeví první symptomy.

SJS/TEN se může přesto vyskytnout u pacientů, u nichž byla zjištěna negativita HLA-B*5801, bez
ohledu na jejich etnický původ.

Poruchy funkce ledvin nebo jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin je nutné podávat snížené dávky. Pacienti s hypertenzí
nebo srdeční nedostatečností, léčení například diuretiky nebo ACE inhibitory, mohou mít současně
sníženou funkci ledvin, proto je nutné u této skupiny používat alopurinol s opatrností.

Před zahájením cytotoxické léčby je vhodné upravit stávající hyperurikemii a/nebo hyperurikosurii
pomocí přípravku Allospes. Je důležité zajistit adekvátní hydrataci pro udržení optimální diurézy a
pokusit se o alkalizaci moči, aby se zvýšila rozpustnost urátu močoviny/kyseliny močové.

Chronická renální insuficience a současně užívání diuretik, zejména thiazidového typu, může být
spojeno se zvýšeným rizikem alopurinolem indukovaného rozvoje SJS/TEN a jiných závažných
hypersenzitivních reakcí.

Asymptomatická hyperurikemie
Asymptomatická hyperurikemie sama o sobě není obecně považována za indikaci k použití alopurinolu.
Dostatečný příjem tekutin a úprava diety se zaléčením základní příčiny může stav upravit.

Akutní záchvat dny
Léčba alopurinolem se nesmí zahájit, dokud akutní záchvat dny zcela neodezní, protože by to mohlo
vyvolat další záchvaty.

V počátečních fázích léčby alopurinolem, může dojít k vyvolání záchvatu dnavé artritidy. Z tohoto
důvodu je vhodné podávat profylaxi ve formě vhodného antiflogistika nebo kolchicinu po dobu alespoň
jednoho měsíce. Podrobnosti o vhodném dávkování a opatření a upozornění je nutno vyhledat v
literatuře.

Pokud u pacientů léčených alopurinolem k akutnímu záchvatu dojde, je třeba pokračovat v léčbě
stejnými dávkami a zároveň léčit akutní záchvat vhodným antiflogistikem.

Xanthinová depozita
U stavů, kdy je míra tvorby urátů výrazně zvýšena (např. maligní choroba a její léčba, Leschův-Nyhanův
syndrom), může ve vzácných případech absolutní koncentrace xanthinu v moči vzrůst natolik, že umožní
tvorbu depozit v močovém traktu. Toto riziko lze minimalizovat dostatečnou hydratací, aby se dosáhlo
optimálního naředění moči.

Vliv na ledvinové kameny tvořené kyselinou močovou:
Odpovídající léčba alopurinolem povede k rozpuštění velkých kamenů ledvinné pánvičky tvořených
kyselinou močovou, s velmi malou pravděpodobností zaklínění v ureteru.

Poruchy štítné žlázy
U pacientů dlouhodobě léčených alopurinolem (5,8 %) v dlouhodobé otevřené prodloužené studii byly
pozorovány zvýšené hladiny TSH (˃ 5,5 μIU/ml). Při podávání alopurinolu pacientům se změněnou
funkcí štítné žlázy je nutná opatrnost.

Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6-merkaptopurin a azathioprin:

Azathioprin je metabolizován na 6-merkaptopurin, který je inaktivován působením oxidem xanthinu.
Pokud je 6-merkaptopurin nebo azathioprin podáván souběžně s alopurinolem, má být podána pouze
jedna čtvrtina obvyklé dávky 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu, protože inhibice oxidu xanthinu
prodlouží jejich aktivitu.

Vidarabin (adeninarabinosid):
Důkazy nasvědčují tomu, že plasmatický poločas vidarabinu je za přítomnosti alopurinolu prodloužen.
Pokud se tyto dva přípravky podávají současně, je nezbytný zvláštní dohled, aby se rozpoznaly zesílené
toxické účinky.

Salicyláty a urikosurické léčivé přípravky:
Oxypurinol, hlavní metabolit alopurinolu, který je sám o sobě terapeuticky účinný, je vylučován
ledvinami podobným způsobem jako uráty. Z toho důvodu mohou léčiva s urikosurickou aktivitou, jako
je probenecid nebo vysoké dávky salicylátu, zrychlit vylučování oxypurinolu. To může snížit
terapeutickou účinnost alopurinolu, nicméně význam tohoto jevu se musí vyhodnotit případ od případu.

Chlorpropamid:
Pokud se alopurinol podává současně s chlorpropamidem při poruše funkce ledvin, může vzrůst riziko
prodloužené hypoglykemické účinnosti, protože alopurinol a chlorpropamid mohou soutežit o
vylučování v renálním tubulu.

Kumarinová antikoagulancia:
Existují vzácná hlášení o zvýšeném účinku warfarinu a jiných kumarinových antikoagulancií při
současném podávání s alopurinolem, z toho důvodu musí být všichni pacienti léčení antikoagulancii pod
pečlivým dohledem.

Fenytoin:
Alopurinol může inhibovat oxidaci fenytoinu v játrech, nicméně klinický význam nebyl prokázán.

Theofylin:
Byla hlášena inhibice metabolizmu theofylinu. Mechanismus interakce lze vysvětlit tím, že
biotransformace theofylinu se u člověka účastní xanthinoxidáza. U pacientů, kteří zahajují léčbu
alopurinolem nebo zvyšují jeho dávku, je nutno hladiny theofylinu sledovat.

Ampicilin/Amoxicilin:
Zvýšená četnost kožních vyrážek byla hlášena u pacientů, kteří užívali ampicilin nebo amoxicilin
současně s alopurinolem, v porovnání s pacienty, kteří tuto kombinaci léčivých přípravků neužívali.
Příčina této hlášené souvislosti nebyla zjištěna. Nicméně se doporučuje, aby se u pacientů léčených
alopurinolem, kde je to možné, použila alternativa k ampicilinu nebo amoxicilinu.

Cytostatika:
Při podávání alopurinolu a cytostatik (např. cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin,
alkylující halogenidy) dochází ke krevním dyskraziím častěji, než když jsou tyto léčivé látky podávány
samostatně. Proto má být v pravidelných intervalech monitorován krevní obraz.

Cyklosporin:
Hlášení naznačují, že plazmatická koncentrace cyklosporinu může vzrůst při současné léčbě
alopurinolem. Při současném podávání těchto léčivých přípravků je nutno zvážit možnost zvýšené
toxicity cyklosporinu.

Didanosin:

U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV léčených didanosinem byly při současné léčbě alopurinolem
(300 mg denně) plasmatické hodnoty didanosinu Cmax a AUC přibližně dvojnásobné, aniž by byl
ovlivněn terminální poločas. Z tohoto důvodu, může být potřeba snížit dávku didanosinu, pokud je
současně podáván s alopurinolem.

Diuretika:
Byla hlášená interakce mezi alopurinolem a furosemidem, která vede ke zvýšení koncentrace urátů v
séru a oxypurinolu v plasmě.

Zvýšené riziko hypersenzitivity bylo hlášeno při současném podávání alopurinolu s diuretiky, zejména
s thiazidy, především při poruše funkce ledvin.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE):
Při souběžném podávání alopurinolu s ACE inhibitory může být zvýšené riziko hypersensitivity,
především u chronického selhání ledvin.

Hydroxid hlinitý:
Souběžné podávání alopurinolu a hydroxidu hlinitého může snižovat účinek alopurinolu. Mezi užitím
obou léčivých přípravků má být interval nejméně 3 hodiny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují dostatečné důkazy o bezpečnosti užívání alopurinolu v těhotenství u lidí. Studie reprodukční
toxicity na zvířatech ukázaly protichůdné výsledky (viz bod 5.3).

V těhotenství se má allopurinol užívat pouze tehdy, pokud zde není bezpečnější alternativa, nebo pokud
choroba sama přináší riziko pro matku nebo nenarozené dítě.

Kojení
Alopurinol a jeho metabolit oxypurinol se vylučují do lidského mateřského mléka. Užívání allopurinolu
v období kojení se nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených alopurinolem byly hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou
ospalost, závrať a ataxie, musí být pacienti předtím, než budou řídit vozidlo, obsluhovat stroje nebo
provádět nebezpečné činnosti opatrní, dokud si nebudou jistí, že alopurinol neovlivňuje nepříznivě jejich
výkon.

4.8 Nežádoucí účinky

K tomuto přípravku není k dispozici žádná novodobá klinická dokumentace, kterou by bylo možno
využít při stanovování četnosti nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit v
závislosti na podávané dávce a na podávání v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

Kategorie četnosti, které jsou níže přiřazeny k nežádoucím účinkům, jsou odhady: u většiny nežádoucích
účinků nejsou vhodné údaje pro výpočet výskytu k dispozici. Nežádoucí účinky zjištěné při
poregistračním sledování se považovaly za vzácné nebo velmi vzácné. Pro klasifikaci četnosti bylo
použito následující pravidlo:

Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až ≤1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až ≤1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)


Nežádoucí účinky v souvislosti s alopurinolem jsou časté, méně časté, vzácné u celkové léčené populace
a většinou méně závažné. Výskyt je vyšší při přítomnosti poruchy funkce ledvin a/nebo jater.

Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi vzácné Furunkl
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi vzácné Agranulocytóza1
Granulocytóza
Aplastická anemie1
Thrombocytopenie1
Leukopenie
Leukocytóza
Eosinofilie
Čistá aplazie červené řady
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita2
Velmi vzácné Angioimunoblastický T-lymfom3
Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Diabetes mellitus
Hyperlipidemie
Psychiatrické poruchy Velmi vzácné Deprese
Poruchy nervového systému Velmi vzácné








Není známo
Kóma
Paralýza
Ataxie
Periferní neuropatie
Parastezie
Somnolence
Bolest hlavy
Dysgeuzie

Aseptická meningitida
Poruchy oka Velmi vzácné Katarakta
Zhoršené vidění
Makulopatie
Poruchy ucha a labyrintu Velmi vzácné Vertigo
Srdeční poruchy Velmi vzácné Angina pectoris
Bradykardie
Cévní poruchy Velmi vzácné Hypertenze
Gastrointestinální poruchy Méně časté Zvracení4
Nauzea4
Průjem
Velmi vzácné Hematemeza
Steatorea
Stomatitida
Změna vyprazdňovacích návyků
Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Abnormální testy jaterních funkcí5
Vzácné Hepatitida (včetně nekrózy jater a
granulomatózní hepatitidy)5
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Vzácné Stevensův-Johnsonův syndrom/toxická
epidermální nekrolýza6
Velmi vzácné Angioedém7
Poléková vyrážka
Alopecie
Změny zabarvení vlasů
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné Bolest svalů
Vzácné Urolitiáza

Poruchy ledvin a močových
cest
Velmi vzácné Hematurie
Azotemie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Velmi vzácné Mužská neplodnost
Erektilní dysfunkce
Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě vpichu
Velmi vzácné Edém
Celkový pocit nemoci
Astenie
Pyrexie8
Vyšetření9 Časté Zvýšená hladina tyreostimulačního hormonu
v krvi
1. Velmi vzácně byla hlášena trombocytopenie, agranulocytóza a aplastická anemie, zvláště u
jednotlivců s poruchou funkce ledvin a/nebo jater, což potvrzuje potřebu zvláštní péče o tuto skupinu
pacientů.

2. V různých obměnách se může objevit opožděná multiorgánová reakce z přecitlivělosti (DRESS
syndrom neboli syndrom přecitlivělosti). Projevuje se horečkou, vyrážkou, vaskulitidou,
lymfadenopatií, pseudolymfomem, artralgií, leukopenií, eosinofilií, hepatosplenomegalií, abnormálními
jaterními testy a syndromem mizejících žlučovodů (destrukce a mizení intrahepatálních žlučovodů).
Mohou být postiženy i další orgány (např. játra, plíce, ledviny, pankreas, myokard, tlusté střevo). V
případě výskytu těchto reakcí, což může být kdykoliv v průběhu léčby, je nutno alopurinol okamžitě a
trvale vysadit. Pacientům s hypersenzitivním syndromem a SJS/TEN nesmí být alopurinol znovu
nasazen. Při rozvoji hypersensitivních kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů. U
generalizovaných hypersenzitivních reakcí bylo obvykle přítomno postižení ledvin a/nebo jater,
zejména pokud se jednalo o fatální případy.

3. Po biopsii generalizované lymfadenopatie byl velmi vzácně popsán angioimunoblastický T-lymfom.
Zdá se, že je po vysazení alopurinolu reverzibilní.

4. V časných klinických studiích byla hlášena nauzea a zvracení. Další hlášení naznačila, že tato reakce
není významným problémem a lze se jí vyhnout užíváním alopurinolu po jídle.

5. Dysfunkce jater byla hlášena bez zřejmých důkazů generalizované hypersenzitivity.

6. Kožní reakce jsou nejčastějšími reakcemi a mohou se objevit kdykoliv během léčby. Mohou se
projevit jako svědivá, makulopapulární, někdy šupinatějící nebo purpuře podobná vyrážka a vzácně jako
exfoliativní kožní reakce, jako je Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza
(SJS/TEN). Nejvyšší riziko výskytu SJS a TEN nebo dalších hypersenzitivních reakcí je během prvních
týdnů léčby. Nejlepších výsledků při zvládání takových reakcí se dosahuje při včasné diagnóze a
okamžitém vysazení všech podezřelých léčiv. Alopurinol se musí vysadit okamžitě po objevení těchto
reakcí. Po uzdravení z mírných reakcí lze alopurinol znovu nasadit v nízké dávce (např. 50 mg/den) a
dávku postupně zvyšovat. Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 je spojen s rizikem rozvoje
syndromu hypersenzitivity a SJS/TEN souvisejících s alopurinolem. Použití genotypingu jako
screeningové metody pro rozhodování o léčbě alopurinolem nebylo stanoveno. Pokud se opět objeví
vyrážka, musí být alopurinol vysazen trvale, protože by mohlo dojít k závažnější hypersenzitivitě (viz
Poruchy imunitního systému). Pokud nelze vyloučit SJS/TEN nebo jiné závažné hypersenzitivní reakce,
alopurinol znovu nenasazujte, a to vzhledem k potenciálu závažných nebo dokonce fatálních reakcí.
Klinická diagnóza SJS/TEN nebo jiných závažných hypersenzitivních reakcí je základem pro další
rozhodování. Alopurinol se musí vysadit okamžitě a trvale po objevení těchto reakcí.

7. Bylo hlášeno, že angioedém se vyskytuje se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní
reakce nebo bez nich.

8. Bylo hlášeno, že horečka se vyskytuje se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní reakce
na alopurinol nebo bez nich (viz bod 4.8 Poruchy imunitního systému).


9. Výskyt zvýšené hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) v relevantních studiích neprokázal žádný
vliv na hladiny volného T4 nebo hladiny TSH naznačující subklinický hypothyroidismus.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky:
Bylo hlášeno požití až 22,5 g alopurinolu bez nežádoucích účinků. U pacienta, který požil 20 g
alopurinolu byly hlášeny příznaky a známky zahrnující nauzeu, zvracení, průjem a točení hlavy. Po
obecných podpůrných opatřeních došlo k uzdravení.

Terapie:
Masivní absorpce alopurinolu může vést k výrazné inhibici aktivity xanthinoxidázy, která by neměla
mít žádné nežádoucí účinky, ledaže by došlo k ovlivnění současné medikace, zvláště merkaptopurinem a/nebo azathioprinem. Odpovídající hydratace k udržení optimální diurézy usnadňuje
vylučování alopurinolu a jeho metabolitů. V případě nezbytnosti lze využít hemodialýzu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové

ATC kód: M04A A01

Mechanismus účinku
Alopurinol je inhibitorem xanthinoxidázy. Alopurinol a jeho hlavní metabolit oxypurinol snižují hladinu
kyseliny močové v plasmě a v moči inhibicí xanthinoxidázy, což je enzym katalyzující oxidaci
hypoxanthinu na xanthin a xanthinu na kyselinu močovou. Vedle inhibice katabolismu purinů je u
některých, nikoli však všech hyperurikemických pacientů, snížena biosyntéza purinů de novo, a to
zpětnovazebnou inhibicí hypoxanthinguaninfosforibosyltransferázy. Další metabolity alopurinolu
zahrnují alopurinol-ribosid a oxypurinol-7-ribosid.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Alopurinol je účinný po perorálním podání a rychle se absorbuje z horní části gastrointestinálního traktu.
Studie zjistily přítomnost alopurinolu v krvi 30 až 60 minut po podání. Odhady biologické dostupnosti
se pohybují od 67 % do 90 %. Maximální plasmatické hladiny alopurinolu se obecně objevují přibližně
1,5 hodiny po perorálním podání alopurinolu, nicméně rychle klesají a po 6 hodinách jsou sotva
detekovatelné. Maximální hladiny oxypurinolu se obecně objevují 3 až 5 hodin po perorálním podání
alopurinolu a jsou mnohem setrvalejší.

Distribuce
Alopurinol se zanedbatelně váže na plasmatické proteiny, a proto se má za to, že změny ve vazbě na
proteiny jeho clearanci významně neovlivňují. Zdánlivý distribuční objem alopurinolu je přibližně 1,litru/kg, což naznačuje relativně rozsáhlé vychytávání tkáněmi. Tkáňové koncentrace alopurinolu

nebyly u lidí hlášeny, nicméně je pravděpodobné, že alopurinol a oxypurinol budou v nejvyšších
koncentracích přítomny v játrech a střevní sliznici, kde je aktivita xanthinoxidázy vysoká.

Biotransformace
Hlavním metabolitem alopurinolu je oxypurinol. Mezi další metabolity alopurinolu patří allopurinol-
riboside a oxipurinol-7-riboside.

Eliminace
Přibližně 20 % požitého alopurinolu se vyloučí stolicí. Eliminace alopurinolu probíhá hlavně
metabolickou konverzí na oxypurinol prostřednictvím xanthinoxidázy a aldehydoxidázy, přičemž méně
než 10 % nezměněného léčiva je vyloučeno močí. Alopurinol má plasmatický poločas okolo 0,5 až 1,hodiny.

Oxypurinol je slabším inhibitorem xanthinoxidázy než alopurinol, ale plasmatický poločas oxypurinolu
je mnohem delší. U člověka se odhady pohybují od 13 do 30 hodin. Proto se při podávání jedné dávky
alopurionolu denně účinná inhibice xanthinoxidázy udržuje po dobu 24 hodin. Pacienti s normální
funkcí ledvin budou oxypurinol postupně kumulovat, dokud se nedosáhne ustálené koncentrace
oxypurinolu v plasmě. Takoví pacienti, užívající 300 mg alopurinolu denně, budou obecně mít
plasmatické koncentrace oxypurinolu 5-10 mg/litr.

Oxypurinol se eliminuje nezměněn močí, ale má dlouhý eliminační poločas, protože podstupuje
tubulární reabsorpci. Hlášené hodnoty eliminačního poločasu se pohybují od 13,6 do 29 hodin. Velké
diskrepance mezi těmito hodnotami lze přičíst odlišnostem v uspořádání studie a/nebo clearance
kreatininu u pacientů.

Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Clearance alopurinolu a oxypurinolu je u pacientů se sníženou funkcí ledvin značně snížená, což při
chronické léčbě vede k vyšším plasmatickým hladinám. Pacienti s poruchou funkce ledvin, kde jsou
hodnoty clearance kreatininu mezi 10 a 20 ml/min, vykazovali po dlouhodobé léčbě 300 mg alopurinolu
denně plasmatické koncentrace oxypurinolu přibližně 30 mg/litr. To je přibližně koncentrace, které by
se u pacientů s normální funkcí ledvin dosáhlo dávkami 600 mg/den. Proto je u pacientů s poruchou
funkce ledvin potřebné snížení dávky alopurinolu.

Farmakokinetika u starších osob
Není pravděpodobné, že by kinetika léčiva byla pozměněna z jiných důvodů, než je zhoršení renálních
funkcí (viz bod 5.2 Farmakokinetika při poruše funkce ledvin).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při pokusech na zvířatech vedlo dlouhodobé podávání vysokých dávek alopurinolu k tvorbě sraženin
xantinu (urolitiáza), což vedlo k morfologickým změnám v orgánech urinů.

Mutagenita:
Cytogenetické studie prokázali, že alopurinol neindukuje chromozomální aberace v lidských krevních
buňkách in vitro v koncentracích až do 100 μg/ml a in vivo v koncentracích až do 600 mg/den
podávaných během průměrného období 40 měsíců.

Alopurinol neprodukuje in vitro nitroso- sloučeniny a neovlivňuje transformaci lymfocytů in vitro.

Důkazy biochemických a jiných cytologických výzkumů silně naznačují, že alopurinol nemá žádné
škodlivé účinky na DNA v jakékoli fázi buněčného cyklu a není mutagenní.

Karcinogenita:
U myší a potkanů léčených alopurinolem po dobu až 2 let nebyly zjištěny žádné známky karcinogenity.

Reprodukční toxicita:

Jedna studie na myších, jimž byly podávané intraperitoneální dávky 50 nebo 100 mg/kg v 10. nebo 13.
den březosti, vedla k fetálním abnormalitám, nicméně v podobné studii na potkanech s dávkami mg/kg ve 12. den březosti nebyly žádné abnormality pozorovány. Extenzivní studie vysokých
perorálních dávek alopurinolu na myších do 100 mg/kg/den, na potkanech do 200 mg/kg/den a králících
do 150 mg/kg/den během 8. až 16. dne březosti k žádným teratogenním účinkům nevedly.

Studie in vitro využívající fetální myší slinné žlázy v kultuře s cílem detekovat embryotoxicitu
naznačily, že se nedá očekávat, že by alopurinol způsoboval embryotoxicitu, aniž by zároveň nevedl k
toxicitě u matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Krospovidon typ B
Kukuřičný škrob
Povidon KMagnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC-Al blistr obsahuje 25, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné speciální požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Allospes 100 mg tablety: 29/417/17-C
Allospes 300 mg tablety: 29/418/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26.6.Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 12.