AGOMELATINE MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Agomelatine Mylan 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje agomelatinum et acidum citricum odpovídající agomelatinum mg.


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).
Žlutá, podlouhlá, bikonvexní potahovaná tableta, 9,0 mm dlouhá a 4,5 mm široká

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Agomelatine Mylan je indikován k léčbě depresivních epizod u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 25 mg jednou denně užitá perorálně před spaním.
Po dvou týdnech léčby, pokud nedojde ke zlepšení příznaků, může být dávka zvýšena na 50 mg jednou
denně, tj. dvě 25mg tablety užité najednou před spaním.

Rozhodnutí zvýšit dávku musí být učiněno s přihlédnutím k vyššímu riziku zvýšení aminotransferáz.
Jakékoliv zvýšení dávky na 50 mg má být provedeno na základě zhodnocení poměru přínos/riziko pro
pacienta a s pečlivým monitorováním jaterních funkcí.

U všech pacientů by měly být provedeny testy jaterních funkcí před zahájením léčby. Léčba nemá být
zahájena, pokud aminotransferázy přesahují 3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz
body 4.3 a 4.4).
Během léčby mají být aminotransferázy pravidelně monitorovány po přibližně třech týdnech, šesti
týdnech léčby (konec akutní fáze), dvanácti týdnech a dvaceti čtyřech týdnech (konec udržovací fáze)
a poté, pokud je to klinicky indikováno (viz také bod 4.4). Léčba má být zastavena, pokud
aminotransferázy dosáhnou 3násobku horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.3 a 4.4).
Při zvýšení dávky mají být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností jako při zahájení
léčby.

Délka léčby
Pacienti trpící depresí mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby bylo zajištěno,
že již nemají žádné příznaky.

Převedení léčby z antidepresiv SSRI/SNRI na agomelatin
Po vysazení antidepresiva ze skupiny SSRI/SNRI mohou pacienti zaznamenat příznaky z vysazení.

O ukončení léčby je třeba se informovat v SmPC aktuálního SSRI/SNRI, aby se těmto příznakům
předešlo. Léčba agomelatinem může být zahájena ihned, jakmile se začne s postupným vysazováním
SSRI/SNRI (viz bod 5.1).

Ukončení léčby
Při ukončení léčby není nutné postupné snižování dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost agomelatinu (25 až 50 mg/den) byla stanovena u starších depresivních pacientů
(< 75 let). U pacientů starších ≥ 75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán. Proto pacienti této věkové
skupiny nemají agomelatin užívat (viz body 4.4 a 5.1). Není třeba úprava dávkování v souvislosti
s věkem (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny farmakokinetických
parametrů agomelatinu. Existují však pouze omezené údaje o použití agomelatinu u depresivních
pacientů s těžkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Proto je nutná opatrnost, je-li
Agomelatine Mylan předepisován těmto pacientům.

Porucha funkce jater
Agomelatine Mylan je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost agomelatinu u dětí od dvou let v léčbě depresivních epizod nebyla dosud
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4).
Neexistuje žádné odpovídající použití agomelatinu u dětí od narození do dvou let při léčbě
depresivních epizod.

Způsob podání
Perorální podání.
Potahované tablety přípravku Agomelatine Mylan mohou být užívány nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Porucha funkce jater (tj. cirhóza nebo aktivní jaterní onemocnění) nebo aminotransferázy převyšující
3násobek horního limitu normálního rozmezí (viz body 4.2 a 4.4).
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP1A2 (např. fluvoxamin, ciprofloxacin) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování jaterních funkcí
Po uvedení na trh byly u pacientů léčených agomelatinem hlášeny případy poškození jater včetně
jaterního selhání (u pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů
s fatálním následkem nebo transplantací jater), zvýšení hladiny jaterních enzymů na více než
10násobek horní hranice normálního rozmezí, hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). K většině případů
došlo během prvních měsíců léčby. Forma jaterního poškození je převážně hepatocelulární se
zvýšenou koncentrací aminotransferáz v séru, které se obvykle vrátí k normálním hodnotám po
ukončení léčby agomelatinem.


Opatrnosti je třeba před zahájením léčby a pečlivé monitorování má být prováděno po celou
dobu léčby u všech pacientů, zvláště u pacientů s rizikovými faktory poškození jater nebo se
současným užíváním léčivých přípravků spojených s rizikem poškození jater.

• Před zahájením léčby
Léčba agomelatinem má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika u pacientů
s rizikovými faktory poškození jater, jako je například: obezita/nadváha/nealkoholové steatotické
postižení jater, diabetes, abúzus alkoholu a/nebo značný příjem alkoholu a u pacientů, kteří současně
užívají léčivé přípravky spojené s rizikem poškození jater.
Vstupní testy jaterních funkcí mají být provedeny u všech pacientů a léčba nemá být zahájena
u pacientů se vstupními hodnotami ALT a/nebo AST > 3násobek horního limitu normálního rozmezí
(viz bod 4.3). Opatrnosti je třeba při podávání agomelatinu pacientům se zvýšenými
aminotransferázami před léčbou (>horní limit normálního rozmezí a ≤ 3násobek horního limitu
normálního rozmezí).

• Frekvence jaterních testů
– před zahájením léčby
– a poté:
– přibližně po 3 týdnech,
– přibližně po 6 týdnech (konec akutní fáze),
– přibližně po 12 a 24 týdnech (konec udržovací fáze)
– a poté, pokud je to klinicky indikováno.
– Při zvýšení dávky mají být znovu provedeny testy jaterních funkcí se stejnou četností jako při
zahájení léčby.

U každého pacienta, u něhož dojde ke zvýšení koncentrací sérových aminotransferáz, by měly být
testy jaterních funkcí opakovány do 48 hodin.

• Během léčby
Léčba přípravkem Agomelatine Mylan má být okamžitě ukončena, jestliže:
– se u pacienta objeví symptomy nebo projevy možného jaterního poškození (např. tmavá moč,
světlé zbarvení stolice, zežloutnutí kůže/očí, bolest v pravé horní části břicha, neustupující nově
vzniklá a nevysvětlitelná únava).
– zvýšení koncentrací sérových aminotransferáz převýší 3násobek horního limitu normálního
rozmezí.

Po ukončení léčby agomelatinem mají být opakovány testy jaterních funkcí do té doby, dokud se
hladiny sérových aminotransferáz nevrátí do normálního rozmezí.

Pediatrická populace

Agomelatine Mylan se nedoporučuje k léčbě deprese u pacientů do 18 let, protože bezpečnost
a účinnost agomelatinu v této věkové skupině nebyla stanovena. V klinických studiích u dětí
a dospívajících, léčených jinými antidepresivy, bylo častěji pozorováno suicidální chování (pokusy o
sebevraždu a myšlenky na sebevraždu) a hostilní chování (především agresivita, projevy odporu
a hněv) ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem (viz bod 4.2).

Starší pacienti
U pacientů starších ≥ 75 let nebyl účinek agomelatinu prokázán, proto pacienti této věkové skupiny
nemají agomelatin užívat (viz také body 4.2 a 5.1).

Použití u starších pacientů s demencí
Agomelatine Mylan nemá být užíván k léčbě depresivních epizod u starších pacientů s demencí
vzhledem k tomu, že u těchto pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost agomelatinu.

Bipolární porucha/mánie/hypománie
Agomelatine Mylan by měl být používán s opatrností u pacientů s bipolární poruchou, manickou nebo
hypomanickou epizodou v anamnéze a má být vysazen, pokud se u pacienta rozvinou manické
příznaky (viz bod 4.8).


Sebevražda/myšlenky na sebevraždu
Depresivní porucha je spojena se zvýšeným rizikem myšlenek na sebevraždu, sebepoškozování
a sebevraždy (příhody související se sebevraždou). Toto riziko přetrvává až do nástupu významné
remise depresivní poruchy. Protože ke zlepšení nemusí dojít během několika prvních týdnů léčby nebo
déle, pacienti mají být pečlivě sledováni, dokud k takovému zlepšení nedojde. Všeobecná klinická
zkušenost je, že riziko sebevraždy se může zvýšit v časných fázích uzdravování.
Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedných představ, mají vyšší riziko myšlenek na sebevraždu nebo
pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem
kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých pacientech trpících psychiatrickými
poruchami prokázala u antidepresiv vyšší riziko sebevražedného chování u pacientů do 25 let ve
srovnání s placebem.
Pacienti a zvláště ti, kteří mají vysoké riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především
na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozorněni na to, že
je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, známky sebevražedného chování nebo myšlenek na
sebevraždu a neobvyklé změny chování, a že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat
lékařskou pomoc.

Kombinace s inhibitory CYP1A2 (viz body 4.3 a 4.5)
Opatrnosti je třeba, pokud je agomelatin předepsán se středně silnými inhibitory CYP1A2 (např.
propranolol, enoxacin), což může vést ke zvýšení expozice agomelatinu.

Agomelatine Mylan obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, což znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce ovlivňující agomelatin
Agomelatin je metabolizován zejména prostřednictvím cytochromu P450, izoenzymu 1A2 (CYP1A2)
(90 %) a CYP2C9/19 (10 %). Léčiva, která interagují s těmito izoenzymy, mohou snížit nebo zvýšit
biologickou dostupnost agomelatinu.

Fluvoxamin, což je silný inhibitor CYP1A2 a středně silný inhibitor CYP2C9, významně inhibuje
metabolismus agomelatinu, což vede k 60násobnému (rozmezí 12 až 412) zvýšení expozice
agomelatinu.
Proto je současné podávání agomelatinu se silnými inhibitory CYP1A2 (např. fluvoxamin,
ciprofloxacin) kontraindikováno.

Kombinace agomelatinu s estrogeny (středně silnými inhibitory CYP1A2) vede k několikanásobnému
zvýšení expozice agomelatinu. Ačkoli se u 800 pacientů léčených v kombinaci s estrogeny neobjevily
specifické bezpečnostní signály, je potřeba opatrnosti, pokud je předepsán agomelatin s ostatními
středně silnými inhibitory CYP1A2 (např. propranolol, enoxacin), a to až do doby, kdy bude získáno
více zkušeností (viz bod 4.4).

Rifampicin, který je induktorem všech tří cytochromů podílejících se na metabolismu agomelatinu,
může snížit biologickou dostupnost agomelatinu.
Kouření indukuje CYP1A2 a bylo prokázáno, že snižuje biologickou dostupnost agomelatinu, zejména
u těžkých kuřáků (> 15 cigaret/den) (viz bod 5.2).


Potenciál agomelatinu ovlivňovat jiné léčivé přípravky
In vivo agomelatin neindukuje izoenzymy cytochromu P450. Agomelatin neinhibuje in vivo CYP1Aani ostatní izoenzymy cytochromu P450 in vitro. Proto agomelatin neovlivňuje expozici léčivých
přípravků metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450.

Léčivé přípravky s vysokou vazbou na proteiny krevní plazmy
Agomelatin nemění koncentrace volné frakce léčivých přípravků s vysokou vazbou na plazmatické
proteiny a naopak.

Ostatní léčivé přípravky
V cílové populaci v I. fázi klinického hodnocení nebyly zjištěny důkazy o farmakokinetické nebo
farmakodynamické interakci s léčivými přípravky, které by mohly být předepsány současně
s agomelatinem: benzodiazepiny, lithium, paroxetin, flukonazol a theofylin.

Alkohol
Kombinace agomelatinu a alkoholu se nedoporučuje.

Elektrokonvulzivní terapie (ECT)
Nejsou zkušenosti se současným používáním agomelatinu a ECT. Studie na zvířatech neprokázaly
prokonvulzivní vlastnosti (viz bod 5.3). Z toho důvodu jsou klinické dopady současné léčby ECT
s agomelatinem považovány za nepravděpodobné.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání agomelatinu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství)
nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh
těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podávání
agomelatinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se agomelatin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování agomelatinu/metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání agomelatinu.

Fertilita
Reprodukční studie na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na fertilitu (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Agomelatin na malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k tomu, že závratě a ospalost jsou časté nežádoucí účinky, pacienti mají být upozorněni, aby
byli opatrní a sledovali svou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích užívalo agomelatin více než 8 000 pacientů s depresí.
Nežádoucí účinky byly obvykle lehké nebo středně těžké a vyskytovaly se v průběhu prvních dvou
týdnů léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy, nauzea a závratě.
Tyto nežádoucí účinky byly obvykle přechodné a obecně nevedly k ukončení léčby.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže byly pozorovány v placebem kontrolovaných nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle následujícího systému: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné
(< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Četnosti nebyly upraveny pro placebo.

Třídy systémových
orgánů
Četnost Preferovaný termín
Psychiatrické poruchy Časté Úzkost
Abnormální sny*
Méně časté Sebevražedné myšlenky nebo chování (viz
bod 4.4)
Agitovanost a související symptomy*
(například podrážděnost a neklid)
Agresivita*
Noční můry*
Stavy zmatenosti*
Mánie/hypománie*
Tyto příznaky mohou být také způsobeny
základním onemocněním (viz bod 4.4).
Vzácné Halucinace*
Poruchy nervového
systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Somnolence
Insomnie
Méně časté Parestezie
Syndrom neklidné nohy*
Migréna
Vzácné Akatizie*
Poruchy oka Méně časté Rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus*
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea
Průjem
Zácpa
Bolest břicha
Zvracení*
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Zvýšené hodnoty ALT nebo AST (v
klinických studiích, > 3násobné zvýšení
horního limitu normálního pro rozmezí ALT
a/nebo AST u 1,2 % pacientů léčených
agomelatinem v dávce 25 mg denně a u 2,6 %
pacientů léčených agomelatinem v dávce
50 mg denně oproti 0,5 % pacientů na
placebu).
Méně časté Zvýšení gamaglutamyltransferázy* (GGT)
(> 3násobek horního limitu normálního
rozmezí)
Vzácné Hepatitida
Zvýšení alkalické fosfatázy*
(> 3násobek horního limitu normálního
rozmezí)
Selhání jater* (1)
Žloutenka*
Třídy systémových
orgánů
Četnost Preferovaný termín
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté Hyperhidróza
Ekzém
Pruritus*
Kopřivka*
Vzácné Erytematózní vyrážka
Otok obličeje a angioedém*
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Bolest zad
Méně časté Myalgie*
Poruchy ledvin
a močových cest
Vzácné Retence moči*
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Únava
Vyšetření Časté Zvýšení tělesné hmotnosti*
Méně časté Snížení tělesné hmotnosti*
* Frekvence je vypočtena z klinických studií na nežádoucí reakcí zjištěných ze spontánního hlášení
(1) U pacientů s jaterními rizikovými faktory bylo výjimečně hlášeno několik případů s fatálním
následkem nebo transplantací jater.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy
Existují pouze omezené zkušenosti s předávkováním agomelatinem. Zkušenosti ukázaly, že při
předávkování agomelatinem byly hlášeny bolesti epigastria, somnolence, únava, agitovanost, úzkost,
napětí, závrať, cyanóza nebo malátnost.
Jedna osoba, která užila 2450 mg agomelatinu, se spontánně uzdravila bez kardiovaskulárních
a biologických abnormalit.

Léčba předávkování
Specifické antidotum agomelatinu není známo. Léčba předávkování má spočívat v léčbě klinických
symptomů a v běžném monitorování. Doporučuje se lékařský dohled na specializovaném pracovišti.


FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, kód ATC: N06AX
Mechanismus účinku
Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonista serotoninergních
5­HT2C receptorů. Studie zjišťující vazbu na receptory ukazují, že agomelatin nemá účinek na
vychytávání monoaminů a nemá afinitu vůči α, β, adrenergním, histaminergním, cholinergním,
dopaminergním a benzodiazepinovým receptorům.
Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní rytmicity.
Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální kůře a nemá žádný
vliv na extracelulární hladiny serotoninu.

Farmakodynamické účinky
Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese (test naučené
bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stres) i na modelech s desynchronizací cirkadiánního
rytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí.
U lidí má agomelatin pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles tělesné
teploty a uvolňování melatoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost agomelatinu u depresivních epizod byla testována v klinickém programu
zahrnujícím 7 900 pacientů léčených agomelatinem.

Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti
agomelatinu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci
léčby (6 nebo 8 týdnů) byla v šesti z deseti krátkodobých, dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce 25­50 mg. Primární
cílový parametr byla změna v HAMD-17 skóre oproti vstupním hodnotám. Ve dvou studiích
agomelatin neprokázal rozdíl proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní komparátor
paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnáván s paroxetinem
a fluoxetinem, protože tyto komparátory byly přidány, aby zajistily zkoušku senzitivity ve studii.
V dalších dvou studiích nebylo možno dospět k žádnému závěru, jelikož aktivní komparátory,
paroxetin a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. V těchto studiích však nebylo povoleno zvýšit
počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď nebyla adekvátní.

Účinnost byla také prokázána u pacientů s těžšími depresivními epizodami (vstupní HAM­D ≥25) ve
všech pozitivních, placebem kontrolovaných studiích.

Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky významně vyšší u agomelatinu v porovnání
s placebem.

Superiorita (2 studie) nebo noninferiorita (4 studie) byly prokázány v šesti ze sedmi studií účinnosti
u heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram,
fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetin). Antidepresivní účinek byl zhodnocen pomocí HAMD-17 skóre
jako primární nebo sekundární cílový parametr.

Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti odpovídající
na akutní otevřenou léčbu agomelatinem v dávce 25­50 mg jednou denně během 8/10 týdnů byli
randomizováni k léčbě agomelatinem v dávce 25­50 mg jednou denně nebo placebem po dobu dalších
měsíců. Agomelatin v dávce 25–50 mg jednou denně prokázal statisticky signifikantní superioritu ve
srovnání s placebem (p = 0,0001) v primárním parametru účinnosti v prevenci relapsu deprese,
hodnoceným na základě doby do relapsu. Výskyt relapsu během šestiměsíčního dvojitě zaslepeného
období následného sledování byl 22 % ve skupině léčené agomelatinem a 47 % u placeba.

Agomelatin nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí léčba
agomelatinem v dávce 25 mg zvýšila podíl spánku pomalých vln bez ovlivnění zastoupení a latence
REM spánku (Rapid Eye Movement). Agomelatin v dávce 25 mg také vyvolal zvýšení rychlosti
nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení pacientů
agomelatin od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu spánku, a to
bez výskytu ospalosti během dne.

Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození vzrušení
nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX (Sex Effects Scale), byl u pacientů v remisi deprese léčených
agomelatinem zjištěn numerický trend (ne statisticky signifikantní) k nižšímu výskytu sexuálních
dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií pomocí stupnice ASEX
(Arizona Sexual Experience Scale) prokázala, že agomelatin nezpůsoboval sexuální dysfunkce.
U zdravých dobrovolníků agomelatin zachovával sexuální funkce ve srovnání s paroxetinem.

Agomelatin měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak.

Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation Emergent
Signs and Symptoms (DESS) u pacientů v remisi deprese agomelatin nevyvolal syndrom z vysazení
po náhlém ukončení léčby.
Na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové stupnice
nebo podle dotazníku ARCI (Addiction Research Center Inventory 49 check-list) nemá agomelatin
potenciál k tomu, aby byl zneužíván.
Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem v dávce 25–50 mg/den u starších depresivních
pacientů (≥ 65 let, n = 222, z toho 151 pacientů léčených agomelatinem) prokázala statisticky
signifikantní rozdíl 2,67 bodů celkového skóre HAM­D, primárního sledovaného ukazatele. Analýza
poměru respondérů byla ve prospěch agomelatinu. Žádné zlepšení nebylo pozorováno u velmi starých
pacientů (≥ 75 let, n = 69, z toho 48 pacientů léčených agomelatinem).
Tolerance agomelatinu u starších pacientů byla srovnatelná s tolerancí u mladších dospělých.

Specifická, kontrolovaná 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním
onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem (SSRI) nebo
venlafaxinem (SNRI). Pokud byla léčba převedena z těchto antidepresiv na agomelatin, po ukončení
léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo postupném
vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s nedostatečnou ranou
účinností agomelatinu.
Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby
SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým postupným vysazováním (postupné vysazování
předchozího SSRI/SNRI během 2 týdnů) než ve skupině s krátkým postupným vysazováním (postupné
vysazování předchozího SSRI/SNRI během
týdne) a ve skupině s náhlou změnou léčby (náhlé vysazení): 56,1 %, 62,6 % a 79,8 %, v daném
pořadí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s agomelatinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě depresivních epizod
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je agomelatin rychle a dobře (≥80 %) absorbován. Absolutní biologická
dostupnost je nízká (< 5 % při terapeutické perorální dávce) a interindividuální variabilita je značná.
Biologická dostupnost je vyšší u žen ve srovnání s muži. Biologická dostupnost se zvyšuje užíváním
perorálních kontraceptiv a snižuje se kouřením. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo
za 1 až 2 hodiny.

V terapeutickém dávkovacím rozmezí se systémová expozice agomelatinu zvyšuje proporcionálně
s dávkou. Při vyšších dávkách dochází k saturaci efektu prvního průchodu játry.
Příjem potravy (běžné jídlo nebo jídlo s vysokým obsahem tuku) nemění biologickou dostupnost nebo
rychlost absorpce. Variabilita se zvyšuje s hodně tučným jídlem.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 35 litrů a vazba na proteiny krevní plazmy je 95 %
bez ohledu na koncentraci a nemění se s věkem ani u pacientů s poruchou funkce ledvin, ale volná
frakce je dvojnásobná u pacientů s poruchou funkce jater.

Biotransformace
Po perorálním podání je agomelatin rychle metabolizován, především cestou jaterního CYP1A2;
izoenzymy CYP2C9 a CYP2C19 jsou také zahrnuty, ale s nízkým přispěním.
Hlavní metabolity, hydroxylovaný a demetylovaný agomelatin, jsou neúčinné, rychle se konjugují
a vylučují močí.

Eliminace
Eliminace je rychlá, průměrný plazmatický poločas činí 1 až 2 hodiny a clearance je vysoká (přibližně
1100 ml/min.) a převážně metabolická.
Exkrece probíhá převážně močí (80 %), a to ve formě metabolitů, zatímco množství nezměněného
agomelatinu v moči je zanedbatelné.
Kinetika se při opakovaném podávání nemění.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány významné změny farmakokinetických
parametrů agomelatinu (n = 8, jediná dávka 25 mg), ale opatrnost je nutná u pacientů s těžkou nebo
středně těžkou poruchou funkce ledvin, protože jsou u těchto pacientů k dispozici pouze omezené
klinické údaje (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Ve specifické studii zahrnující cirhotické pacienty s chronickou lehkou (Child-Pugh typ A) nebo
středně těžkou (Child-Pugh typ B) poruchou funkce jater byla expozice agomelatinu v dávce 25 mg
výrazně zvýšena (70krát u pacientů s Child-Pugh typ A a 140krát u pacientů s Child-Pugh typ B) ve
srovnání se srovnatelnými zdravými dobrovolníky (věk, tělesná hmotnost a kouření) bez poruchy
funkce jater (viz bod 4.2, 4.3 a 4.4).

Starší pacienti
Ve farmakokinetické studii u starších pacientů (≥ 65 let) bylo prokázáno, že při dávce 25 mg byly
průměrné hodnoty AUC přibližně 4krát vyšší a průměrné hodnoty Cmax 13krát vyšší u starších pacientů
≥ 75 let v porovnání s pacienty mladšími < 75 let. Celkový počet pacientů užívajících dávku 50 mg byl
příliš nízký na vyvození jakýchkoliv závěrů. Úprava dávkování u starších pacientů není nutná.

Etnické skupiny
Nejsou k dispozici údaje o vlivu rasy na farmakokinetiku agomelatinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po jednorázovém a opakovaném podání vysokých dávek byly pozorovány sedativní účinky u myší,
potkanů a opic.
U hlodavců byla pozorována výrazná indukce CYP2B a středně silná indukce CYP1A a CYP3A od
dávky 125 mg/kg/den, zatímco u opic byla indukce mírná u CYP2B a CYP3A v dávce 375 mg/kg/den.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyla u hlodavců ani u opic pozorována hepatotoxicita.
Agomelatin prostupuje do placenty a plodů březích potkaních samic.
Reprodukční studie provedené na potkanech a králících neprokázaly žádný účinek agomelatinu na
fertilitu, embryofetální vývoj a prenatální a postnatální vývoj.
Řada standardních in vitro a in vivo testů genotoxicity neprokázala mutagenní nebo klastogenní
potenciál agomelatinu.

Ve studiích kancerogenity agomelatin vyvolal zvýšení výskytu jaterních nádorů u potkanů a myší
při dávce nejméně 110krát vyšší, než je terapeutická dávka. Jaterní nádory nejpravděpodobněji souvisí
s indukcí enzymů specifickou pro hlodavce. Četnost benigních fibroadenomů mammy pozorovaná
u potkanů byla zvýšená u vysokých expozicí (60násobek expozice terapeutické dávky), ale zůstala ve
stejných rozmezích jako u kontrol.

Farmakologické studie bezpečnosti neprokázaly účinek agomelatinu na hERG (human Ether à-go-go
Related Gene) proud nebo na akční potenciál Purkyňových buněk u psů. Agomelatin neprokázal
prokonvulzivní vlastnosti u myší a potkanů při dávkách až do 128 mg/kg aplikovaných
intraperitoneálně.

Nebyly pozorovány žádné účinky agomelatinu na chování mláďat, na zrakové a reprodukční funkce.
Byly zaznamenány, mírné na dávce nezávislé poklesy tělesné hmotnosti v závislosti na
farmakologických vlastnostech a zanedbatelné vlivy na mužský reprodukční systém bez poškození
reprodukční schopnosti.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulóza
Mannitol
Povidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Krospovidon
Natrium-stearyl-fumarát
Magnesium-stearát
Kyselina stearová

Potahová vrstva
Hypromelóza
Makrogol
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr oPA/Al/PVC/Al
Balení obsahující 7, 14, 28, 42, 56, 84, 98 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.


DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:
Do 30.09.Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs
69 800 Saint Priest
Francie

Od 01.10.Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin DUBLIN
Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

30/066/17-C

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 9.
10 DATUM REVIZE TEXTU

19. 8.