Votubia

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků systémovou expozici přípravku Votubia
10 mg tablety o 54 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 32 % a Cmax o 42 %.

U zdravých jedinců užívajících jednorázovou dávku 9 mg dispergovatelné tablety snížilo jídlo s vysokým obsahem tuků AUC o 11,7 % a maximální koncentraci
v krvi Cmax o 59,8 %. Jídlo s mírným obsahem tuků snížilo AUC o 29,5 % a Cmax o 50,2 %.

Jídlo však nemělo zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze 24 hodin po podání
jakékoli lékové formy.

Relativní biologická dostupnost/bioekvivalence
Ve studii relativní biologické dostupnosti byla AUC0-inf pro 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných
jako suspenze ve vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg tablet everolimu podávaných jako neporušené tablety a
Cmax pro 5 x 1 mg tablet everolimu v suspenzi byla 72 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

V bioekvivalenční studii byla AUC0-inf pro 5 mg dispergovatelných tablet podaných jako suspenze ve
vodě ekvivalentní k 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu a Cmax pro 5 mg dispergovatelných tablet
v suspenzi byla 64 % pro 5 x 1 mg neporušených tablet everolimu.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
přípravek Votubia v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně
74 %, a to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.
U pacientů s pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální
kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Preklinické studie u potkanů prokazují:
• Rychlé vychytávání everolimu v mozku následované pomalým vyplavováním
• Radioaktivní metabolity [3H]everolimu nepřekračují významnou měrou hematoencefalickou
bariéru
• Na dávce závislou penetraci everolimu do mozku, která je v souladu s hypotézou saturace
efluxní pumpy přítomné v kapilárních endoteliálních buňkách v mozku
• Souběžné podávání PgP inhibitoru cyklosporinu zvyšuje expozici everolimu v kůže mozkové,
která je shodná s inhibicí PgP v hematoencefalické bariéře.

O distribuci everolimu v lidském mozku nejsou dostupná žádná klinická data. Preklinické studie
u potkanů prokázaly distribuci do mozku po podání intravenózní i perorální cestou.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměr CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s pokročilými solidními nádory
24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní léčivá látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážnem stavu
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během
týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po
podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika přípravku Votubia byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním tablet Votubia u 8 a 34 dospělých subjektů s poruchou funkce
jater oproti subjektům s normální funkcí jater.

V první studii byla u 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater hodnota AUC everolimu dvakrát vyšší oproti hodnotě zjištěné u 8 subjektů s normální funkcí jater.

Ve druhé studii s 34 subjekty s různým poškozením funkce jater porovnávanými se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater zvýšení expozice k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků dvou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučená úprava dávky body 4.2 a 4.4
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu transplantaci u transplantovaných pacientů.

Pediatrická populace
U pacientů se SEGA byla Cmin everolimu v rozmezí dávek od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2 přibližně
přiměřená dávce.

U pacientů se SEGA byl geometrický průměr hodnot Cmin normalizovaný na mg/m2 dávky u pacientů
do 10 let a a u pacientů ve věku 10-18 let nižší o 54 % respektive o 40 % než tyto hodnoty zjištěné
u dospělých pacientů pacientů. Omezené množství údajů u pacientů do 3 let povrchu těla u dospělých. Proto se předpokládá, že by ustáleného stavu mohlo být u pacientů do 3 let dosaženo
dříve
Farmakokinetika everolimu nebyla studována u pacientů mladších než 1 rok. Uvádí se však, že
aktivita CYP3A4 je při narození snížena a zvyšuje se během prvního roku života, což by mohlo
ovlivňovat clearance u této skupiny pacientů.

Populační farmakokinetická analýza zahrnující 111 pacientů se SEGA v rozmezí od 1,0 do 27,4 let
vztažená k ploše tělesného povrchu je obecně vyšší u mladších pacientů. Populační farmakokinetické
modelové studie ukázaly, že u pacientů do 3 let je nutná počáteční dávka 7 mg/m2 k dosažení Cmin
v rozmezí 5 až 15 ng/ml. Z toho důvodu se u skupiny pacientů se SEGA ve věku od 1 do méně než
let doporučuje vyšší počáteční dávka 7 mg/m2
Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku
Etnická příslušnost
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání bělošské populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace po perorálním podání clearance