Votubia

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce

Interakce – Změna
AUC/Cmax everolimu
Geometrický průměr
Doporučení k současnému
podávání
Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná
Cmax ↑4,1násobná
Souběžná léčba přípravkem
Votubia se silnými inhibitory není
doporučena.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazné zvýšení
koncentrací everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná
Cmax ↑2,0násobná
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti.

Pro pacienty s renálním
angiomyolipomem spojeným
s TSC:
Pokud je u pacientů potřebné
současné podávání středně silných
inhibitorů CYP3A4 nebo PgP,
mělo by být zváženo snížení dávky
na 5 mg nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné klinické
údaje pro tuto úpravu dávky.
Doporučené úpravy dávky nemusí
Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná
Cmax ↑2,3násobná
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑2,7násobná
Cmax ↑1,8násobná
Kanabidiol Cmax ↑ 2,5násobná
Flukonazol Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
být optimální pro všechny jedince
z důvodu variability mezi
jednotlivými pacienty. Proto je
doporučeno bedlivé sledování
nežádoucích účinků. Při ukončení
podávání středně silného inhibitoru
zvažte vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných
inhibitorůpřípravku Votubia na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby terapeutických hladin léku
v bodu 4.2
Pro pacienty se SEGA spojeným
s TSC:
Pokud je u pacientů potřebné
současné podávání středně silných
inhibitorů CYP3A4 nebo PgP,
snižte denní dávku o přibližně
50 %. Může být vyžadováno další
snížení dávky ke zvládnutí
nežádoucích účinků 4.4everolimu mají být vyhodnoceny
nejméně 1 týden po zahájení léčby
středně silnými inhibitory CYP3Anebo PgP. Pokud je užívání středně
silných inhibitorů přerušeno, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných
inhibitorůpřípravku Votubia na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby. Minimální
koncentrace everolimu mají být
vyhodnoceny nejméně za
týdenDiltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Amprenavir, fosamprenavir Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze
očekávat zvýšenou expozici
lišitKombinaci je třeba se vyhnout.
Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓63 %
Cmax ↓58 %
Vyvarujte se souběžné léčby
silnými induktory CYP3A4.

Pro pacienty s renálním
angiomyolipomem spojeným
s TSC:
Pokud je u pacientů potřebné
souběžné podávání silných
induktorů CYP3A4, mělo by být
zváženo zvýšení dávky přípravku
Votubia z 10 mg denně až na
20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg nebo
méně čtvrtý a osmý den od počátku
podávání induktoru. Tato dávka
přípravku Votubia je predikována
k vyrovnání AUC na rozmezí
pozorované bez induktorů.
Nicméně klinická data spojená
s touto úpravou dávkování
neexistují. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní doba pro výraznou enzymovou de-
indukcipřípravku Votubia na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby terapeutických hladin léku v bodu
4.2
Pro pacienty se SEGA spojeným
s TSC:
Pacienti užívající souběžně silné
induktory CYP3A4 mohou
vyžadovat zvýšenou dávku
přípravku Votubia k dosažení
stejné expozice jako pacienti, kteří
silné induktory neužívají.
Dávkování má být titrováno
k dosažení minimálních
koncentrací 5 až 15 ng/ml. Pokud
jsou koncentrace nižší než 5 ng/ml,
mají být denní dávky zvýšeny
o 2,5 mg každé 2 týdny,
zkontrolována minimální hladina a
vyhodnocena snášenlivost před
zvýšením dávky.

Dexamethason Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Antiepileptika
fenobarbital, fenytoinNebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze
očekávat sníženou expozici.
Přidání dalšího souběžně
užívaného silného induktoru
CYP3A4 nemusí vyžadovat
další úpravu dávky. Dva týdny po
zahájení užívání dalšího induktoru
je třeba vyhodnotit minimální
hladiny everolimu. Podle potřeby
upravte dávku navýšením o 2,5 mg
k udržení cílové minimální
koncentrace.

Ukončení užívání jednoho
z několika silných induktorů
CYP3A4 nemusí vyžadovat další
úpravu dávky. Dva týdny po
ukončení užívání je třeba zhodnotit
minimální hladiny everolimu.
Pokud je užívání všech silných
induktorů ukončeno, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní doba pro výraznou enzymovou
deindukcipřípravku Votubia na dávku
užívanou před zahájením
souběžného podávání a minimální
koncentrace everolimu mají být
znovu vyhodnoceny o 2 až 4 týdny
později. Je třeba vzít v úvahu
přirozený poločas rozpadu
indukovaných enzymůbody 4.2 a 4.4Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Lze
očekávat výrazně sníženou
expozici.
Během léčby everolimem nemají
být užívány přípravky obsahující
třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace dosažené po
perorálním podání denní dávky 10 mg inhibovaly PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně inhibice
CYP3A4 a PgP ve střevě nemůže být vyloučena. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala,
že při souběžném podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A,
s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUCúčinek je pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může
tudíž ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně
není očekáván klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 bod 4.4
Ve studii EXIST-3 klobazamu a jeho metabolitu N-desmethylklobazamu před podáním dávky asi o 10 %. Zvýšená
koncentrace při podání těchto antiepileptik nemusí být klinicky významná, je třeba zvážit možnou
úpravu dávky u antiepileptik s úzkým terapeutickým indexem, například karbamazepinu. Everolimus
neměl žádný vliv na změnu koncentrace před podáním dávky u antiepileptik, která jsou substráty
CYP3A4
Současné užívání inhibitorů ACE

Pacienti současně užívající ACE inhibitory bod 4.4
Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Votubia méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Votubia nemají být k očkování
použity živé vakcíny. Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti
spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG Calmette-Guérin
Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě 4.8