Votubia

Léčba přípravkem Votubia má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s TSC a
sledováním terapeutických hladin léčivého přípravku.

Dávkování

Renální angiomyolipom spojený s TSC
Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má probíhat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane neakceptovatelná toxicita.

V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

SEGA spojený s TSC
K dosažení optimálního terapeutického účinku je potřebná pečlivá titrace. Tolerované a účinné dávky
mohou být u jednotlivých pacientů různé. Souběžná antiepileptická terapie může ovlivnit
metabolismus everolimu a může přispět k této rozdílnosti
Dávkování je individuální na základě výpočtu plochy povrchu těla vzorce, kdy tělesná hmotnost BSA = Doporučená počáteční dávka přípravku Votubia k léčbě pacientů se SEGA je 4,5 mg/m2. Vyšší
počáteční dávka 7 mg/m2 se doporučuje u pacientů od 1 do 3 let a to na základě farmakokinetických
simulací přípravku Votubia.

Minimální koncentrace everolimu v plné krvi mají být stanoveny alespoň 1 týden po zahájení léčby.
Dávka má být titrována tak, aby bylo dosaženo minimálních koncentrací 5 až 15 ng/ml. K docílení
optimální účinnosti může být dávka zvýšena pro dosažení vyšší minimální koncentrace v cílovém
rozmezí, podmínkou je snášenlivost.

Individuální dávkování má být titrováno postupným navýšením dávky vždy o 2,5 mg až do dosažení
cílové minimální koncentrace pro optimální terapeutický účinek. Při titraci dávky je nutné vzít
v úvahu účinnost, bezpečnost, souběžnou medikaci a aktuální minimální koncentraci. Individuální
titrace dávky je založena na jednoduchém výpočtu:
Nová dávka everolimu = současná dávka x
Příklad: Současná dávka pacienta na základě BSA je 2,5 mg při koncentraci 4 ng/ml v rovnovážném
stavu. Aby bylo dosaženo cílové koncentrace nad spodním limitem Cmin 5 ng/ml, např. 8 ng/ml, nová
dávka everolimu bude 5 mg upravená dávka není násobkem 2,5 mg, dávka má být zaokrouhlena na nejbližší dostupné síly tablet.

Doporučená dávkování pro pediatrické pacienty se SEGA jsou shodná s dávkami pro dospělou
populaci se SEGA s výjimkou pacientů v rozmezí od 1 roku do méně než 3 let a pacientů s poruchou
funkce jater
Objem SEGA má být stanoven přibližně 3 měsíce po zahájení léčby přípravkem Votubia s následnou
úpravou dávky po posouzení změn objemu SEGA, odpovídajících minimálních koncentrací a
snášenlivosti.

Po dosažení stabilní dávky musí být minimální koncentrace sledovány během celé doby trvání léčby
po 3 až 6 měsících u pacientů s měnícím se BSA a u pacientů se stabilním BSA po 6 až 12 měsících.

Léčba by měla probíhat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo dokud nenastane
neakceptovatelná toxicita.

V případě vynechání dávky pacient nemá užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít až příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat
dočasné snížení dávky a/nebo přerušení léčby přípravkem Votubia. U nežádoucích účinků stupně není obvykle vyžadovaná úprava dávky. Pokud je vyžadováno snížení dávky, doporučená dávka je
přibližně o 50 % nižší než denní dávka podávaná dříve. Pro snížení dávky pod nejnižší dostupnou sílu
přípravku musí být zváženo dávkování obden.

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro úpravy dávky pro specifické nežádoucí účinky
Tabulka 1 Doporučení pro úpravy dávky přípravku Votubia

Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávky přípravku Votubia
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň 2 Zvážit přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na
stupeň ≤1.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Ukončit léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
Stupeň 3 Přerušit léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou
přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka. Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3, zvážit
ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Stomatitida Stupeň 2 Dočasné přerušení podávání až do zotavení na stupeň 1.
Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou přípravku Votubia.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušit
podávání do zotavení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu
přípravkem Votubia dávkou o přibližně 50 % nižší, než byla
předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 3 Dočasné přerušení do zlepšení na stupeň 1.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou o přibližně
50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia
Jiné
nehematologické
toxicity
metabolických
příhodStupeň 2 Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadována úprava
dávky.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušit dočasně léčbu do
zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit léčbu stejnou dávkou
přípravku Votubia.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušit léčbu
přípravkem Votubia do zlepšení na stupeň 1. Znovu zahájit
léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně o 50 % nižší,
než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 3 Dočasné přerušení léčby až do zotavení na stupeň 1.
Zvážit znovu zahájení léčby přípravkem Votubia dávkou
přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka. Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3, zvážit
ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Metabolické
příhody hyperglykemie,
dyslipidemieStupeň 2 Není vyžadovaná úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasné přerušení dávky.
Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia.
Trombocytopenie Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Votubia.
Stupeň 3 & Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň dávkou přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná
denní dávka.
Neutropenie Stupeň Není vyžadovaná úprava dávky.

Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Votubia.
Stupeň Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň přibližně o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní
dávka.
Febrilní
neutropenie
Stupeň 3 Dočasné přerušení dávky do zotavení na stupeň Znovu zahájit léčbu přípravkem Votubia dávkou přibližně
o 50 % nižší, než byla předchozí podávaná denní dávka.
Stupeň 4 Ukončit léčbu přípravkem Votubia
Odstupňování založené na National Cancer Institute Adverse Events Sledování terapeutických hladin léku
U pacientů se SEGA je vyžadováno sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu
v krvi validovanou metodou. Minimální koncentrace mají být stanoveny nejméně 1 týden po
zahajovací dávce, po jakékoli změně dávkování nebo lékové formy, po zahájení či změně souběžného
podávání CYP3A4 inhibitorů stanoveny 2 až 4 týdny po zahájení či změně souběžného podávání induktorů CYP3A4 4.5
Sledování hladin léku pomocí vyšetření koncentrací everolimu v krvi validovanou metodou může být
zvažováno jako možnost pro pacienty léčené pro renální angiomyolipom spojený s TSC po zahájení nebo změně souběžného podávání CYP3A4 induktorů nebo inhibitorů nebo po jakékoli změně stavu funkce jater bod 5.2
Pokud je to možné, mají být při sledování hladin léku během léčby použita stejná laboratorní vyšetření
a laboratoř.

Přechod na jinou lékovou formu
Přípravek Votubia je dostupný ve dvou lékových formách: tablety a dispergovatelné tablety. Votubia
tablety a Votubia dispergovatelné tablety se nesmí zaměňovat. Tyto dvě lékové formy se nesmí
kombinovat za účelem dosažení požadované dávky. Musí být užívána pouze jedna z lékových forem,
která je vhodná pro danou indikaci.

Při přechodu na jinou lékovou formu musí být dávka upravena na nejbližší sílu v miligramech nové
lékové formy a minimální koncentrace everolimu mají být stanoveny alespoň 1 týden po změně část “Sledování terapeutických hladin léku” výše
Zvláštní populace
Starší pacienti
Není nutná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování
Porucha funkce jater
Pacienti s renálním angiomyolipomem spojeným s TSC:
• Lehká porucha funkce jater • Středně těžká porucha funkce jater • Těžká porucha funkce jater zisk převyšuje riziko. V tomto případě nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně Úpravy dávky mají být odvozeny od změn funkce jater

Pacienti se SEGA spojeným s TSC:
Pacienti <18 let:
Přípravek Votubia se nedoporučuje pacientům do 18 let se SEGA a zhoršenou funkcí jater.

Pacienti ≥18 let:
• Lehká porucha funkce jater základě BSA • Středně těžká porucha funkce jater vypočtené na základě BSA • Těžká porucha funkce jater že požadovaný přínos převažuje nad rizikem. V tomto případě nesmí být překročeno 25 %
dávky vypočtené na základě BSA Nejméně 1 týden po zahajovací léčbě nebo po jakékoli změně stavu funkce jater vyhodnoceny minimální koncentrace everolimu v krvi.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Votubia u dětí ve věku 0 až 18 let s renálním angiomyolipomem
spojeným s TSC bez SEGA nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetické vlastnosti přípravku Votubia u dětí do 1 roku s TSC
spojeným se SEGA nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje
Výsledky klinických studií neprokázaly žádný vliv přípravku Votubia na růst a pubertální vývoj.

Způsob podání

Přípravek Votubia musí být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně
buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit. Pacientům s TSC, kteří mají SEGA a nejsou schopni
polykat tablety, lze tabletuv přibližně 30 ml vody. Tabletaminutvypity