Vorikonazol avmc

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Přípravek Vorikonazol AVMC je nutno rekonstituovat a naředit před podáním ve formě intravenózní
infuze. Není určen k podání jako injekce bolusu.
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace
uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod
4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že
tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně
nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci
vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace
efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg 2krát denně a vyšší), protože
ritonavir významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto
dávkách (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).


Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu,
neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a
zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost (viz též
bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie, a souběžně užívali léčivé
přípravky, které k jejich vzniku mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností
pacientům s potenciálními proarytmogenními stavy, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod
4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek
vorikonazolu, až čtyřikrát vyšších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici
550 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nauzea,
v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby
(viz bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez
dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Porucha funkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku
léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co
možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2),
je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů
beze změn.


Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu
přerušit, ledaže je pokračování v používání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a
přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí, dospívajících i dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Vorikonazol byl uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo
a aktinická keratóza, a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí,
během léčby přípravkem Vorikonazol AVMC vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu
záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby)
Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo
ukončení léčby přípravkem Vorikonazol AVMC a použití alternativních antimykotických
přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být
prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku Vorikonazol AVMC
pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu
premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku
Vorikonazol AVMC ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
přípravek Vorikonazol AVMC vysadit.

Nežádoucí účinky týkající se nadledvin
U pacientů užívajících jiné azoly (např. ketokonazol) byla hlášena insuficience kůry nadledvin.
U pacientů užívajících vorikonazol byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry nadledvin.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni
z hlediska poruchy funkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz
bod 4.5).

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku
Vorikonazol AVMC (viz body 4.2 a 5.1). S ohledem na pomocnou látku sodnou sůl
sulfobutoxybetadexu nesmí délka léčby či profylaxe intravenózní formou přípravku trvat déle než měsíců (viz bod 5.3).


Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Vorikonazol AVMC.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).


Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí, dospívajících i dospělých je třeba monitorovat
jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je
doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu
záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván souběžně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat souběžného podávání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Souběžné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečné údaje
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Naloxegol (substrát CYP3A4)
Souběžné podávání vorikonazolu a naloxegolu se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace naloxegolu. V současnosti nejsou dostatečné údaje
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování naloxegolu (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkobobě působící opioidní analgetika (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
rychle působících opioidních analgetik se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při souběžném podávání alfentanilu
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii vedlo
souběžné podávání vorikonazolu s fentanylem ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidními analgetiky (včetně delší doby monitorace
respiračních funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě působící opioidní analgetika (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opioidních analgetik metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opioidními analgetiky může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Souběžné podávání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).


Pomocné látky se známým účinkem:
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 222 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá
11,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravoupodle WHO pro dospělého, který
činí 2 g sodíku.

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu (SBE-β-CD)
Prášek pro infuzní roztok obsahuje cyklodextriny (3200 mg sodné soli SBE-β-CD v jedné lahvičce,
což odpovídá 160 mg/ml, je-li rekonstituován ve 20 ml, viz bod 2 a 6.1). U pacientů se středně těžkou
až těžkou poruchou funkce ledvin se může objevit kumulace SBE-β-CD.