Vorikonazol avmc

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu
(viz tabulka níže).


Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2krát denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří souběžně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je souběžné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, 2krát denně jako “BID”, 3krát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro
poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.



Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a
ivabrandin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouhodobě
působící barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě působící barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní
transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg
BID*






Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax ↓ 61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%





Podávání vorikonazolu
v běžných dávkách a
efavirenzu v dávkách 400 mg
QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod
4.3)


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání

Efavirenz 300 mg QD, podaná
souběžně s vorikonazolem
v dávce 400 mg BID
V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%
Vorikonazol AUCτ ↓ 7%
Vorikonazol lze podávat
souběžně s efavirenzem,
pokud je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na
300 mg QD. Po ukončení
léčby vorikonazolem je
možné pokračovat
v původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a
4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a
dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede
k ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD



Vorikonazol Cmax  69%
Vorikonazol AUCτ  78%

Je nutné se vyvarovat
souběžného podávání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby
nepřeváží její rizika.
Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg
p.o. BID (ze 100 mg na mg p.o. BID u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než
40 kg) (viz bod 4.2). Při
souběžném podávání
rifabutinu s vorikonazolem
se doporučuje pečlivé
monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
300 mg QD (souběžně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  4%
Vorikonazol AUCτ  32%

300 mg QD (souběžně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*
Rifabutin Cmax  195%
Rifabutin AUCτ  331%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  104%
Vorikonazol AUCτ  87%
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93%
Vorikonazol AUCτ  96%
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Souběžné podávání
vorikonazolu a vysokých
dávek ritonaviru (400 mg a
vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod
4.3).
Souběžného podávání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Vysoká dávka (400 mg BID)

Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax  66%
Vorikonazol AUCτ  82%

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax  25%
Ritonavir AUCτ 13%
Vorikonazol Cmax  24%
Vorikonazol AUCτ  39%

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp]
300 mg TID
(souběžnépodávání
s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-∞  59%

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze
titrace dávky venetoklaxu je
souběžné podávání
vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu
dle pokynů v informacích
pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se
pečlivé monitorování
známek toxicity.
Everolimus
[substrát CYP3A4, substrát P-
gp]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatickou
koncentraci everolimu.
Souběžné podávání
vorikonazolu s everolimem
se nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje
koncentrace everolimu (viz
bod 4.4).
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatickou
koncentraci naloxegolu.
Souběžné podávání
vorikonazolu a naloxegolu se
nedoporučuje, jelikož nejsou
dostatečné údaje umožňující
za této situace doporučit
konkrétní dávkování
naloxegolu (viz bod 4.4).
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57%
Vorikonazol AUCτ  79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo
frekvence podávání
vorikonazolu a flukonazolu,
kterými by se tento účinek
eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje
se monitorace nežádoucích
účinků spojených s
vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD




Vorikonazol Cmax  49%
Vorikonazol AUCτ  69%
Pokud přínos nepřeváží
riziko, je nutno se vyvarovat
souběžného podávání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem mg BID)*
Fenytoin Cmax  67%
Fenytoin AUCτ  81%
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax 34%
Vorikonazol AUCτ 39%
Fenytoin lze podávat
souběžně s vorikonazolem,
jestliže se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na
mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os
BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s
tělesnou hmotností nižší než
40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a
CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu a letermoviru,
je třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty
účinnosti vorikonazolu.
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová
dávka 30 mg podaná
souběžně s 300 mg BID
vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně
o 2násobek.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a
dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.

Jiné perorální kumariny
(např., fenprokumon
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny (např.
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu a tolvaptanu,
doporučuje se snížení dávky
tolvaptanu.
Imunosupresiva
[substráty CYP 3A4]

Sirolimus (2 mg
v jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
sirolimus Cmax  6,6násobek
sirolimus AUC0-∞  11násobek



Současné podání
vorikonazolu a sirolimu je
kontraindikováno (viz bod
4.3)

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Cyklosporin
(u stabilizovaných pacientů
po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)
Cyklosporin Cmax  13%
Cyklosporin AUCτ  70%
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyclosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu
jsou dávány do souvislosti
s nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku
podle potřeby zvýšit.
Takrolimus (0,1 mg/kg
v jednorázové dávce)
Takrolimus Cmax  117%
Takrolimus AUCt  221%
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat.
Zvýšené koncentrace
takrolimu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou.
Při vysazení vorikonazolu je
nutno koncentrace takrolimu
pečlivě sledovat a dávku
podle potřeby zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidní
analgetika
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg
v jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞  3,6násobek
Má být zváženo snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících
opioidních analgetik
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např.
hydrokodon). Může být
nutná častá monitorace
nežádoucích účinků
spojených s podáváním
opioidních analgetik.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  31%
R-methadon (aktivní) AUCτ 
47%
S-methadon Cmax  65%
S-methadon AUCτ  103%
Doporučuje se častá
monitorace nežádoucích
účinků a toxicity
souvisejících s methadonem,
včetně prodloužení QTc
intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Nesteroidní protizánětlivá
léčiva (NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg
v jednorázové dávce)




S-ibuprofen Cmax  20%
S-ibuprofen AUC0-∞  100%




Doporučuje se časté
sledování nežádoucích
účinků a toxicity související
s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID. Diklofenak (50 mg v jednorázové dávce) Diklofenak Cmax  114%
Diklofenak AUC0-∞  78%
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116%
Omeprazol AUCτ  280%
Vorikonazol Cmax  15%
Vorikonazol AUCτ  41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu
se nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem
v dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku
omeprazolu snížit na
polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36%
Ethinylestradiol AUCτ  61%
Norethisteron Cmax  15%
Norethisteron AUCτ  53%
Vorikonazol Cmax  14%
Vorikonazol AUCτ  46%
Kromě sledování
nežádoucích účinků
vorikonazolu se doporučuje
sledování nežádoucích
účinků souvisejících s
podáváním perorálních
kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidní
analgetika
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka,
souběžně podaným s
naloxonem)




V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞  6násobek
Má být zváženo snížení
dávky alfentanilu, fentanylu
a jiných krátkodobě
působících opioidních
analgetik se strukturou
podobnou alfentanilu a
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a
časté sledování respirační
deprese a dalších
nežádoucích účinků
spojených s podáváním
opioidních analgetik.
Fentanyl (5 μg/kg
jednorázová dávka)
V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞  1,34násobek
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést
k rhabdomyolýze.
Snížení dávky statinů má být
zváženo.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykemie. Má být
zváženo snížení dávky
derivátů sulfonylurey.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení
dávky vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir
a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové
inhibitory reverzní
transkriptázy (NNRTI) (např.
delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4 nebo induktory
CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor
CYP450 a zvyšuje hodnotu pH
žaludku]
Vorikonazol Cmax  18%
Vorikonazol AUCτ  23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)



Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.


Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
souběžného podávání
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg
jednorázová dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax  11%
Prednisolon AUC0-∞  34%
Žádná úprava dávky

Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy (včetně
inhalačních kortikosteroidů,
např. budesonidu, a
intranazálních
kortikosteroidů) mají být
pečlivě sledováni z hlediska
poruchy funkce kůry
nadledvin, a to během léčby i
po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky
Flukloxacilin
[induktor CYP450]
Byla hlášena významná snížení
koncentrací vorikonazolu v
plazmě.
Pokud se souběžnému
podávání vorikonazolu s
flukloxacilinem nelze
vyhnout, je třeba sledovat
potenciální ztrátu účinnosti
vorikonazolu (např.
terapeutickým
monitorováním hladin
léčiva), přičemž může být
nutné dávku vorikonazolu
zvýšit.