Vorikonazol avmc

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2krát denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly

pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování
perorální dávky z 200 mg 2krát denně na 300 mg 2krát denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než
40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází
k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 % a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.

Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních
důvodů (compassionate use) prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15-20% asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4x vyšší než
u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizátoři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolismem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.


Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani
eliminace vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami ( 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUCτ.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profily bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.

Starší osoby
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů ( 65 let) hodnota Cmax
o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi zdravými
staršími ženami ( 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné
významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek.

Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až <12 let a imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Vícenásobné intravenózní
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2krát denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2krát denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2krát denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2krát denně a perorálními tabletami 300 mg 2krát denně byly hodnoceny
v jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických údajů dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice
u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2krát denně byly srovnatelné s
expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2krát denně. Předpokládaná
celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2krát denně byla
srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2krát denně. Intravenózní dávka mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než
u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy mají dospívající ve věku
12 až 14 let s tělesnou hmotností méně než 50 kg užívat dětské dávky (viz bod 4.2).


Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (koncentrace kreatininu v séru >2,mg/dl), dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců
s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
poruchou funkce jater (stupeň B podle Childovy-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku
100 mg 2krát denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2krát denně,
podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle
Childovy-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).