Trazimera

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a
nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu
trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu 16parametry predikovanou expozici v ustáleném stavu pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a
0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u
pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly
8,81mg/den pro maximální eliminační poměr konstantu karcinomem prsu a 3,63l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku.
V konečném farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující
expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost,
aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu
však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.
Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže vtabulce 14 tabulce 15 Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 95.percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku
RežimTyp primárního
nádoru
nCmin8mg/kg + 6mg/kg
každé 3týdny
Metastazující
karcinom prsu28,žaludku23,2mg/kg týdně
Metastazující
karcinom prsu37,5. až 95. percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku
RežimTyp primárního nádorunCmin,ss*Doba do
ustáleného
stavu***
Metastazující80544,8mg/kg +
6mg/kg každé
3týdny
karcinom prsuprsu
39053,karcinom
žaludku
27432,9131133892mg/kg týdně
Metastazující80563,karcinom prsu**Cmax,ss = Cmaxv rovnovážném stavu
***doba na dosažení 90% rovnovážného stavu
Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro
režimy sintravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a
pokročilým karcinomem žaludku
Režim
Typ
primárního
nádoru
nRozpětí celkové
CL od Cmax,ssdo
Cmin,ssRozpětí t1/2od Cmax,ssdo C
min,ss8mg/kg + 6mg/kg
každé 3týdny
Metastazující
karcinom prsu8050,183–0,30215,1–23,Časný
karcinom prsu3900,158–0,25317,5–26,Pokročilý
karcinom
žaludku
2740,189–0,33712,6–20,4mg/kg + 2mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu8050,213–0,25917,2–20,Časný
karcinom prsu3900,184–0,22119,7–23,Vymývací období trastuzumabu
Wash-out perioda třítýdenním režimu byla stanovena za použití populačního farmakokinetického modelu.
Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95% pacientů bude dosaženo koncentrace
<1μg/ml 7měsíců.
Cirkulující uvolněný HER2 ECD
Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti s
vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být vysvětlen
hladinou SGOT/AST.
Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím karcinomem
žaludku prsu zaznamenán.