PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Trazimera 150mgprášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Trazimera 420mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Trazimera 150mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150mg, humanizovanouIgGl monoklonální
protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk křečíkavirů.
Trazimera 420mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420mg, humanizovanouIgG1 monoklonální
protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk křečíkavirů.
Rekonstituovaný roztok přípravku Trazimera obsahuje trastuzumabum 21mg/ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3.LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztokBílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Karcinom prsu
Metastazující karcinom prsu
Přípravek Trazimera je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu:
-v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro metastazující nádorové onemocnění již léčeni
nejméně dvěma chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musela zahrnovat
antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. U pacientů s
pozitivním testem na hormonální receptory muselo rovněž dojít k selhání předchozí hormonální
léčby, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná.
-v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.
-v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě
metastazujícího nádorového onemocnění.
-v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.
Časný karcinom prsu
Přípravek Trazimera je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním časným karcinomem
prsu:
-po chirurgickém zákroku, chemoterapii to relevantní-po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem
nebo docetaxelem.
-v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.
-v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním trastuzumabu v
adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění nádorů >2cm v průměru Přípravek Trazimera má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem
prsu, jejichž nádory mají buď nadměrnou expresi HER2 nebo vykazují amplifikaci genu HERstanovenou přesnou a ověřenou metodou Metastazující karcinom žaludku
Přípravek Trazimera v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován k
léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo
gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.
PřípravekTrazimera má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nádorovým onemocněním
žaludku, jejichž nádory mají nadměrnou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou
pozitivním výsledkem SISH nebo FISH nebo IHC3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a ověřené
analyzační metody 4.2Dávkování a způsob podání
Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 Trazimera má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické
chemoterapie Přípravek Trazimera pro intravenózní podání není určen k subkutánnímu podání a má být podáván
pouze intravenózní infuzí.
Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný lék je přípravek Trazimera Dávkování
Metastazující karcinom prsu
Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
6mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.
Týdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 4mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
2mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, zahajuje se jeden týden po podání nasycovací dávky.
Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem
V pivotních studiích dávce trastuzumabu docetaxeltrastuzumabu dobře tolerována.
Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy
V pivotní studii žádná omezení týkající se vzájemného načasování podání trastuzumabu a anastrozolu SPC pro anastrozol nebo další inhibitory aromatázyČasný karcinom prsu
Třítýdenní a týdenní režim
V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Trazimera 8mg/kg tělesné
hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Trazimera je 6mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu
3týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.
V týdenním režimu souběžně s paklitaxelem po chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem.
Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.Metastazující karcinom žaludku
Třítýdenní režim
Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je
6mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.
Karcinom prsu a karcinom žaludku
Trvání léčby
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím karcinomem žaludku mají být
léčeni přípravkem Trazimera do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být
léčeni přípravkem Trazimera po dobu 1roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde
dříve; u časného karcinomu prsu není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1rok bod5.1Snížení dávky
V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky trastuzumabu. Léčba může
pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v takovém
případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie.
Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu
nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SPC příslušného přípravku.
Pokud procento ejekční frakce levé komory vyšetření A pod hodnotu 50%, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu
přibližně 3týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se
objeví příznaky městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem
Trazimera, pokud u konkrétního pacienta přínosy nepřevyšují rizika. Všichni takoví pacienti mají být
odesláni ke kardiologovi a dálesledováni.
Vynechání dávky
Jestliže pacient vynechal dávku přípravku Trazimera a od vynechané dávky uplyne jeden týden nebo
méně než jeden týden, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka 6mg/kg v třítýdenním režimumají být podávány v odstupu 7dní v týdenním režimu nebo 21dní v třítýdenním režimu.
Pokud pacient vynechal dávku přípravku Trazimera a od vynechané dávky uplyne více než jeden
týden, má být podána co nejdříve znovu nasycovací dávka třítýdenním režimutýdenním režimu nebo 21dní v třítýdenním režimu.
Zvláštní populace
Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů
sporuchou funkce ledvin nebo jater nebyly prováděny. Farmakokinetické populační analýzy
neprokázaly vliv věku a poruchy funkce ledvin na distribuci a vylučování trastuzumabu.
Pediatrická populace
Použití přípravku Trazimera u pediatrické populace není relevantní.
Způsob podání
Přípravek Trazimera je určen kintravenóznímu podání. Nasycovací dávka se má podávat formou
intravenózní infuze trvající 90minut. Nepodávejte jako intravenózní injekci nebo bolus. Intravenózní
infuze přípravku Trazimera má být podávána zdravotníky, kteří dokáží řešit případnou anafylaxi, a má
být dostupné záchranné vybavení. Pacienti musí být sledováni alespoň šest hodin po zahájení první
infuze a dvě hodiny po zahájení následných infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky
nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze zpomalení infuze může napomoci při zvládání takových příznaků. Po ústupu příznaků může být infuze
znovu zahájena.
Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následné dávky mohou být podávány infuzí
trvající 30minut.
Návod k rekonstituci přípravku Trazimera pro intravenózní podání před jeho podáním je uveden v
bodě 6.4.3Kontraindikace
•Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
vbodě6.•Těžká klidová dyspnoe v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo
dyspnoe vyžadující léčbu kyslíkem.
4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnostbiologických léčivých přípravků,má sepřehlednězaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace
testovacích postupů V současné době nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl
pacientům trastuzumab podáván již v rámci adjuvantní léčby.
Kardiální dysfunkce
Obecné faktory
Pacienti léčení přípravkem Trazimera mají zvýšené riziko rozvoje městnavého srdečního selhání
kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný
nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii
obsahující antracykliny stupně, které v některých případech vedly až k úmrtí pacienta nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenzí, dokumentovaným
onemocněním věnčitých tepen, městnavým srdečním selháním, LVEF <55%, vyšším věku.
U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Trazimera plánována, především u těch, kteří již byli léčeni
antracykliny a cyklofosfamidem anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram pacienty, u kterých dojde k rozvoji kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před
zahájením léčby má být opakováno každé 3měsíce v průběhu léčby a každých 6měsíců po ukončení
léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Trazimera. Před zahájením léčby
přípravkem Trazimera je třeba pečlivě zhodnotit poměr přínosů a rizik léčby.
Podle populační farmakokinetické analýzy všech dostupných údajů může trastuzumab přetrvávat v
oběhu až 7měsíců po ukončení léčby ukončení léčby trastuzumabem, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce. Je-li to možné, má se
lékař vyvarovat léčby s antracyklinem až po dobu 7měsíců po ukončení léčby trastuzumabem. Pokud
jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální funkce pacienta.
U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy,
má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby
monitorovány kardiální funkce pacienty, u kterých dojde k rozvoji kardiální dysfunkce. U pacientů, u kterých dojde krozvoji
asymptomatické kardiální dysfunkce, může být přínosné častější monitorování zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný přínos trastuzumabu.
Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání trastuzumabu u pacientů skardiální dysfunkcí
nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento LVEF poklesne o ≥10procentních bodů od
vstupního vyšetření A pod hodnotu 50%, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v
průběhu přibližně 3týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde
krozvoji městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby trastuzumabem,
pokud u konkrétního pacienta přínosy nepřevyšují rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke
kardiologovi a dále sledováni.
Pokud během léčby přípravkem Trazimera dojde krozvoji symptomatického srdečního selhání, má
být léčeno standardní léčbou městnavéhosrdečního selhání. U většiny pacientů v pivotních klinických
studiích, u kterých došlo krozvoji městnavého srdečního selhání nebo asymptomatické kardiální
dysfunkce, došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhání inhibitorem
angiotensin-konvertujícího enzymu blokátorem. Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického přínosu při léčbě
trastuzumabem pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod.
Metastazující karcinom prsu
Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány přípravek Trazimera a
antracykliny.
Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, mají při léčbě
přípravkem Trazimera rovněž riziko kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném
podávání přípravku Trazimera a antracyklinů.
Časný karcinom prsu
U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, jako před zahájením léčby,
opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6měsíců po dobu 24 měsíců od
posledního podání přípravku Trazimera. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je
doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5let od posledního podání přípravku Trazimera
nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles LVEF.
Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo
stávajícím městnavým srdečním selháním kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních
chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí možnástudií s trastuzumabem v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům sčasným karcinomem
prsu. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových pacientů doporučena.
Adjuvantní léčba
Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány přípravek Trazimera a antracykliny.
U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována zvýšená incidence symptomatických a
asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po chemoterapeutickém
režimu s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla
výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po
taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18měsíců, a to bez
ohledu na použitý režim. V jedné ze tří provedených pivotních studií, v níž byly k dispozici údaje při
střední době sledování 5,5roku symptomatických kardiálních příhod nebo LVEF až na 2,37% u pacientů, kterým byl trastuzumab
podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s přibližně 1% ve dvou
srovnávacích ramenech trastuzumabRizikové faktorykardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích
zahrnovaly vyšší věk paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10–15bodů, a předchozí nebo současné podávání
antihypertenziv. U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie bylo
riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před zahájením
léčby trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být
přípravek Trazimera podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby
chemoterapií a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, tj. maximální kumulativní dávky
doxorubicinu 180mg/m2nebo epirubicinu 360mg/mPokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a přípravkem
Trazimera v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická
chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno
na individuálních faktorech.
Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné
době omezena na dvě studie V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií,
která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s trastuzumabem byla 1,7%.
Vklíčové studii BO22227 byl trastuzumab podán souběžně sneoadjuvantní chemoterapií, která
sestávala ze čtyř cyklů epirubicinu delším než 70 měsíců byla vrameni strastuzumabem pro intravenózní podání incidence srdečního
selhávání/městnavého srdečního selhávání 0,3%.
U pacientů ve věku nad 65let jsou klinické zkušenosti omezené.
Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce
Byly hlášeny závažné reakce spojené s infuzí trastuzumabu, které zahrnovaly dyspnoi, hypotenzi,
sípavé dýchání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmii, sníženou saturaci
kyslíkem, anafylaxi, respirační tíseň, kopřivku a angioedém těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se objeví během 2,5hodiny od
zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo zpomalit a
monitorovat pacienta, dokud příznakyneodezní analgetiky/antipyretiky, jako jsou meperidin nebo paracetamol, nebo antihistaminiky, např.
difenhydraminem. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně
dostali další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou
zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s
klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovoudyspnoí v důsledku
komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené
riziko fatální reakce spojené s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni
Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné
reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až
jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k nástupu příznaků spojených sinfuzí a
plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají být
upozorněni na možnost takového pozdního nástupu a instruováni, aby při výskytu těchto příznaků
kontaktovali svého lékaře.
Plicní příhody
V období po uvedení trastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu intersticiální
plicní nemoci, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu respirační tísně, pneumonie,
pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a dechové
nedostatečnosti. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiální plicní nemocí patří předchozí nebo
souběžná léčba s jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiální
plicní nemoci, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Tyto příhody mohou být
součástí reakcí spojených s infuzí nebo k jejich nástupu může dojít později po podání přípravku. U
pacientů trpících klidovou dyspnoí v důsledku komplikací pokročilého nádorového onemocnění a
doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko plicních příhod. Z tohoto důvodu nesmějí být tito
pacienti trastuzumabem léčeni zejména u pacientů souběžně léčených taxany.
4.5Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány
klinicky významné interakce mezi trastuzumabem a souběžně podávanými léčivými přípravky.
Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik
Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím
karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolu4mg/kg intravenózně v nasycovací dávce, následně 6mg/kg každé 3 týdny nebo 2mg/kg týdně
intravenóznědoxorubicinu doxorubicinonu a klinický význam tohoto zvýšení byly nejasné.
Údaje z jednoramenné studie JP16003 s trastuzumabem dále 2mg/kg týdně intravenózněžádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie
BO18255 účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez
něj. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních metabolitů kapecitabinu
plus trastuzumabem. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem vykazoval vyšší
koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna
souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem plus trastuzumabem.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně
pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný
vliv na farmakokinetiku karboplatiny.
Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu
Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem
japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku
trastuzumabu.
Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II fáze III dvou studií fáze II, v nichž byl trastuzumab podáván samostatně provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a
průměrné údolní koncentrace trastuzumabu v séru se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi studiemi,
avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.
Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly ženy s HERpozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně trastuzumabem, paklitaxelem a
doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl trastuzumab
podáván samostatně paklitaxelem farmakokinetiku trastuzumabu.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na
farmakokinetiku trastuzumabu.
Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.
4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Trazimera a ještě
7měsíců po ukončení terapie používaly účinnou antikoncepci Těhotenství
Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x
vyšší než týdenní udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2mg/kg u člověka, a tyto
studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup
trastuzumabu v průběhu časného fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k
tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze vždy přesně předvídat odpověď u člověka, měl by
být trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku
převáží potenciální riziko pro plod.
Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících trastuzumab zaznamenány případy
výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkce ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých
případech provázené s životem neslučitelnou hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, mají být
informovány o možném poškození plodu. Pokud je trastuzumabem léčena těhotná žena nebo pokud
pacientka otěhotní v průběhu léčby trastuzumabem nebo v následujících 7měsících po poslední dávce
trastuzumabu, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.
Kojení
Studie prováděná u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní
udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2mg/kg u člověkaod 120. do 150. dne
těhotenství, prokázala, že trastuzumab je vylučovánpo porodudo mléka. Expozice trastuzumabu in
uteroa přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebylyspojenys žádnými nežádoucími účinky
na jejich růst nebo vývoj od narození do 1měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do
lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG1 je vylučován do mateřského mléka a
potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby přípravkem Trazimera a ještě
7měsíců po poslední dávce nemají kojit.
Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Trazimera má malývliv na schopnost řídit nebo obsluhovat strojeléčbypřípravkem Trazimera se může vyskytnout závrať a spavostspojenými s infuzí stroje,dokud příznaky nevymizí.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání trastuzumabu
hematologická toxicita Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté vzácné četností jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití trastuzumabu pro
intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích a v
rámci postmarketingového sledování.
Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v klíčových klinických studiích.
Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty vtabulce Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě trastuzumabem pro intravenózní podání v monoterapii
nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích postmarketingového sledování
Třídy orgánových systémůNežádoucí účinekFrekvence
Infekce a infestaceInfekceVelmi časté
NazofaryngitidaVelmi časté
Neutropenická sepseČasté
CystitidaČasté
ChřipkaČasté
SinusitidaČasté
Kožní infekceČasté
RhinitidaČasté
Infekce horních dýchacích cestČasté
Infekce močových cestČasté
FaryngitidaČasté
Novotvary benigní, maligní a blíže
neurčené Progrese maligní neoplazieNení známo
Progrese neoplazieNení známo
Poruchy krve a lymfatického systémuFebrilní neutropenieVelmi časté
AnémieVelmi časté
NeutropenieVelmi časté
Pokles počtu bílých krvinek/leukopenieVelmi časté
TrombocytopenieVelmi časté
HypoprotrombinémieNení známo
Imunitní trombocytopenieNení známo
Poruchy imunitního systémuHypersenzitivitaČasté
+Anafylaktická reakceVzácné
+Anafylaktický šokVzácné
Poruchy metabolismu a výživySnížení/úbytek tělesné hmotnostiVelmi časté
AnorexieVelmi časté
Syndrom nádorového rozpaduNení známo
HyperkalémieNení známo
Psychiatrické poruchyNespavostVelmi časté
ÚzkostČasté
Třídy orgánových systémůNežádoucí účinekFrekvence
DepreseČasté
Poruchy nervového systému1TřesVelmi časté
ZávraťVelmi časté
Bolest hlavyVelmi časté
ParestézieVelmi časté
DysgeuzieVelmi časté
Periferní neuropatieČasté
HypertonieČasté
SomnolenceČasté
Poruchy okaKonjunktivitidaVelmi časté
Zvýšené slzeníVelmi časté
Suchost okaČasté
Otok papilyNení známo
Krvácení do sítniceNení známo
Poruchy ucha a labyrintuHluchotaMéně časté
Srdeční poruchy1Snížený krevní tlakVelmi časté
1Zvýšený krevní tlakVelmi časté
1Nepravidelný srdeční rytmusVelmi časté
1Srdeční flutterVelmi časté
Snížená ejekční frakce*Velmi časté
+Srdeční selhání +1Supraventrikulární tachyarytmieČasté
KardiomyopatieČasté
1PalpitaceČasté
Perikardiální výpotekMéně časté
Kardiogenní šokNení známo
Přítomný cvalový rytmusNení známo
Cévní poruchyNávaly horkaVelmi časté
+1HypotenzeČasté
VazodilataceČasté
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
+DyspnoeVelmi časté
KašelVelmi časté
EpistaxeVelmi časté
RinoreaVelmi časté
+PneumonieČasté
AstmaČasté
Poruchy plicČasté
+Pleurální výpotekČasté
+1SípáníMéně časté
PneumonitidaMéně časté
+Plicní fibrózaNení známo
+Respirační tíseňNení známo
+Respirační selháníNení známo
+Plicní infiltraceNení známo
+Akutní otok plicNení známo
+Syndrom akutní respirační tísněNení známo
+BronchospazmusNeníznámo
+HypoxieNení známo
+Snížená saturace kyslíkuNení známo
Laryngeální edémNení známo
OrtopnoeNení známo
Plicní edémNení známo
Třídy orgánových systémůNežádoucí účinekFrekvence
Intersticiální plicní nemocNení známo
Gastrointestinální poruchyPrůjemVelmi časté
ZvraceníVelmi časté
NauzeaVelmi časté
1Zduření rtůVelmi časté
Bolest břichaVelmi časté
DyspepsieVelmi časté
ZácpaVelmi časté
StomatitidaVelmi časté
HemoroidyČasté
Sucho v ústechČasté
Poruchy jater a žlučových cestHepatocelulární poškozeníČasté
HepatitidaČasté
Citlivost jaterČasté
ŽloutenkaVzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáněErytémVelmi časté
VyrážkaVelmi časté
1Otok obličejeVelmi časté
AlopecieVelmi časté
Porucha nehtůVelmi časté
Syndrom palmoplantární erytrodysestezieVelmi časté
AknéČasté
Suchá kůžeČasté
EkchymózaČasté
HyperhydrózaČasté
Makulopapulózní vyrážkaČasté
PruritusČasté
Zlomení nehtůČasté
DermatitidaČasté
KopřivkaMéně časté
AngioedémNení známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
ArtralgieVelmi časté
1Ztuhlost svalůVelmi časté
MyalgieVelmi časté
ArtritidaČasté
Bolest zadČasté
Bolest kostíČasté
Svalové křečeČasté
Bolest krkuČasté
Bolest v končetiněČasté
Poruchy ledvin a močových cestPorucha ledvinČasté
Membranózní glomerulonefritidaNení známo
GlomerulonefropatieNení známo
Selhání ledvinNení známo
Stavy spojené s těhotenstvím,
šestinedělím a perinatálním obdobím
OligohydramnionNení známo
Hypoplazie ledvinyNení známo
Hypoplazie plicNení známo
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Zánět prsu/mastitidaČasté
Celkové poruchy a reakce v místě AstenieVelmi časté
Třídy orgánových systémůNežádoucí účinekFrekvence
aplikaceBolest na hrudiVelmi časté
TřesavkaVelmi časté
ÚnavaVelmi časté
Příznaky podobné chřipceVelmi časté
Reakce související s infuzíVelmi časté
BolestVelmi časté
PyrexieVelmi časté
Zánět sliznicVelmi časté
Periferní edémVelmi časté
MalátnostČasté
OtokČasté
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
KontuzeČasté
+Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s případy končícími úmrtím.
1Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla ve spojitosti s reakcí související s infuzí.
Specifická incidence vyjádřená v procentech těchto příhod neníznáma.
*Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kardiální dysfunkce
Městnavé srdeční selhání léčbě trastuzumabem a v některých případech končilo úmrtím pacienta léčených trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dyspnoe,
ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní edém, S3 gallop nebo snížení ejekční frakce levé komory 4.4Ve třech pivotních klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinaci s
chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 srdečního selhánítrastuzumabuČetnost byla nejvyšší u pacientů, kterým byl trastuzumab podán souběžně s taxanem Zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabua režimu s nízkou dávkou antracyklinu v
neoadjuvantní léčbě jsou omezené Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční selhání
stupně III–IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6% pacientů v rameni s jedním rokem léčby po
střední době sledování 12měsíců. Ve studii BO16348, po střední době sledování 8let, byla incidence
závažného městnavého srdečního selhání rokem léčby trastuzumabem 0,8% a výskyt mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé
komory 4,6%.
Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhání nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhodětrastuzumabem. Reverzibilita mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory byla
prokázána u 79,5% pacientů. Přibližně 17% příhod spojených s kardiální dysfunkcí se projevilo po
dokončení léčby trastuzumabem.
V pivotních studiích s trastuzumabempro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění se
incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9% a 12% při kombinaci s paklitaxelem ve srovnání
s 1% až 4% při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6% až 9%.
Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při léčbě trastuzumabempodávaným
souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem antracyklinem/cyklofosfamidem funkce byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhání 2,2% u pacientů léčených
trastuzumabema docetaxelem v porovnání s 0% u pacientů léčených samotným docetaxelem. U
většiny pacientů po standardní léčbě městnavého srdečního selhání.
Reakce na infuzi, reakce podobné alergii a hypersenzitivita
Odhaduje se, že asi 40% pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce spojené s
infuzí. Tyto reakce však mají většinou mírnou až střední intenzitu a objevují se zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při
následných infuzích klesá. Reakce zahrnují třesavku, horečku, dyspnoi, hypotenzi, sípání,
bronchospasmus, tachykardii, sníženou saturaci kyslíku, dechovou nedostatečnost, kožní vyrážku,
nauzeu, zvracení a bolesti hlavy mezi studiemi různý v závislosti na indikaci, způsobu sběru údajů a na tom, zda byl trastuzumab
podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně.
Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu
první nebo druhé infuze trastuzumabu V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.
Hematologická toxicita
Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytovaly velmi často.
Frekvence výskytu hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno,
pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.
Plicní příhody
Těžké plicní nežádoucí účinky se vyskytují v souvislosti s použitím trastuzumabu a byly spojeny s
případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltráty, syndrom akutní respirační tísně,
pneumonie, pneumonitida, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní plicní edém a dechová
nedostatečnost Podrobnosti oopatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU Plánu řízení rizik, jsou uvedeny ve
Zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití Imunogenita
Při neoadjuvantní a adjuvantní studiivznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1% intravenózní podání. Po zahájení léčby trastuzumabem pro intravenózní podání byly neutralizující
protilátky proti trastuzumabu zjištěny ve vzorcích 2 ze 30 pacientů vrameni strastuzumebem pro
intravenózní podání.
Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný
vlivna farmakokinetiku, účinnost bez události [EFS]trastuzumabu pro intravenózní podání.
Údaje o imunogenitě trastuzumabuu karcinomu žaludku nejsou k dispozici.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatku V.
4.9Předávkování
V klinických studiích slidskými subjekty nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V
klinických studiích s podáváním trastuzumabu v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka
než 10mg/kg; udržovací dávka 10mg/kg každé tři týdny následně po nasycovací dávce 8mg/kg byla
hodnocena v klinické studii u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku. Dávky až do této
úrovně byly dobře tolerovány.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FDPřípravek Trazimera je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou kdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u karcinomu žaludku za použití
imunohistochemie hybridizace IHC a 7,1% až 42,6% pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu s nadměrnou expresí
HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají
nadměrnou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.
Mechanismus účinku
Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2.Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitroi ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity nádorových buňkách s nadměrnou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez nadměrné
exprese HERDetekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HERDetekce nadměrnéexprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají nadměrnou expresi HER2 nebo
amplifikaci genu HER2, stanovenou přesnou a ověřenou metodou. Nadměrná exprese HER2 má být
určena imunohistochemickým vyšetřením Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situluminiscenční hybridizací in situpřípravkem Trazimera je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně nadměrná exprese HERvyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.
Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.
Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
vtabulceTabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu prsu
SkóreCharakteristika barveníPosouzení nadměrné exprese
HER0Žádné barvení nebo membránové barvení u <10% nádorových buněk.Negativní
1+Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u
>10% nádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen
na části své membrány.
Negativní
2+Slabé až středně silné barvení na celé membráně u
>10% nádorových buněk.
Nejednoznačný nález
3+Silné barvení na celé membráně u >10% nádorových
buněk.
Pozitivní
Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní,pokud poměr počtu kopií genu HER2 v
jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny
více než 4 kopie genu HER2 v jedné nádorové buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako
kontrola stanovení.
Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50% nádorových buněk.
Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HERPokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je
třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality
vyšetření. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné
exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední exprese HERDetekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu žaludku
K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná a
validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situhybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a
reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků uvedené
vpříbalové informaci poskytované s použitým testem.
Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl přínos většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.
V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance
Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného bločku nádorové tkáně metodou
na bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných bločcích nádorové tkáně.
Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
vtabulceTabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu žaludku
SkóreChirurgický vzorek –
charakteristika barvení
Bioptický vzorek –
charakteristika barvení
Posouzení nadměrné
exprese HER0Žádná reakce nebo reakce na
membráně u <10% nádorových
buněk
Žádná reakce nebo reakce na
membráně u žádné nádorové buňky
Negativní
1+Slabá/sotva znatelná reakce na
membráně u ≥ 10% nádorových
buněk; buňky reagují jen na části
své buněčné membrány
Shluk nádorových buněk se
slabou/sotva znatelnou reakcí na
membráně bez ohledu na procento
nádorových buněk, které byly
zbarveny
Negativní
2+Slabá až středně výrazná úplná,
basolaterální nebo laterální
reakce na membráně ≥ 10%
nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se slabou
až středně výraznou úplnou,
basolaterální nebo laterální reakcí na
membráně bez ohledu na procento
zbarvených buněk
Nejednoznačný nález
3+Silná úplná, basolaterální nebo
laterální reakce na membráně
≥10% nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se silnou
úplnou, basolaterální nebo laterální
reakcí na membráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk
Pozitivní
SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven Klinická účinnost a bezpečnost
Metastazující karcinom prsu
Vklinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem
prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů
chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které
dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny
režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny paklitaxelem tříhodinové infuzihodinové infuzichemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do progrese onemocnění.
Účinnost trastuzumabuv kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní
chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.
Kritériem pro zařazení pacientek do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s
trastuzumabem plus paklitaxelem byla nadměrná exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Bouinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly
zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70% zařazených pacientek
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2 Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo
bez něj byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční in-situ
hybridizace pacientekzařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.
Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou
ParametrMonoterapieKombinovaná léčba
Trastuzumabn=Trastuzumab
plus paklitaxel2n=Paklitaxeln=Trastuzumab plus
docetaxel3n=Docetaxeln=Výskyt
odpovědiinterval
spolehlivosti)
18%49%17%61%trvání odpovědi
interval
spolehlivosti)
9,18,34,611,75,progrese
spolehlivosti)
3,27,13,011,76,spolehlivosti)
16,424,817,931,222,dosud nebyl dosažen.
1.Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC2.Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3.Studie M77001: Celková analýza Léčba kombinací trastuzumabu plus anastrozolu
Trastuzumabv kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a
pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědi klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.
Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:
Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou
ParametrMonoterapieKombinovaná léčba
Trastuzumabn=Trastuzumabn=Trastuzumab plus
paklitaxel3n=Trastuzumab plus
docetaxeln=Výskyt odpovědiinterval spolehlivost)
odpovědi 10,spolehlivost)
3,13,spolehlivosti)
nenene47,TTP = doba do progrese dosud nebyl dosažen.
1.Studie WO16229: nasycovací dávka 8mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6mg/kg tělesné
hmotnosti v 3týdenních intervalech
2.Studie MO16982: nasycovací dávka 6mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3.Studie BO4.Studie MOMísta progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací trastuzumabuplus paklitaxelu byla významně snížena frekvence
progrese v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem pacientek léčených trastuzumabema paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než
při léčbě samotným paklitaxelem. Časný karcinom prsu Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.
Adjuvantní léčba trastuzumabembyla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných
klinických studiích:
-Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu v
třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení
do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8mg/kg a následně
6mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
-Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze,
bylo zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel -Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po
předchozí chemoterapii ACnebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s
HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.
Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní
adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti
nádoru nejméně 1cm v průměru.
Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami
nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika >1cm a ER negativní nebo velikost nádoru >2cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorůVe studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jadernýstupeň 2–3, nebo věk <35let.
Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12měsíců* a 8let** jsou uvedeny v
tabulce Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BOStřední doba sledování 12 měsíců*Střední doba sledování 8let**
ParametrSledováníTrastuzumabSledováníTrastuzumab
n=16931rokn=1697***1rok
n=1693n=1702***
Přežití bez nemoci
219 -Počet pacientů bez příhody1474 p-hodnota versus sledování< 0,0001< 0,Poměr rizik versus sledování0,540,Přežití bez rekurence
208 -Počet pacientů bez příhody1485 p-hodnota versus sledování< 0,0001< 0,Poměr rizik versus sledování0,510,Přežití bez vzdálené nemoci
-Počet pacientů s příhodou184 -Počet pacientů bez příhody1508 p-hodnota versus sledování< 0,0001< 0,Poměr rizik versus sledování0,500,Celkové přežití -Počet pacientů s příhodou40 -Počet pacientů bez příhody1653 p-hodnota versus sledování0,240,Poměr rizik versus sledování0,750,*Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1rok versus při sledování dosáhl předem
specifikované hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu
hodnocení při střední době sledování 12 měsíců
Při průběžné analýze porovnávající 1rok léčby trastuzumabemoproti sledování překročily parametry
účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování 12 měsíců byl
poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný
rozdíl 7,6procentuálních bodů trastuzumabem.
Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabemvede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95% interval spolehlivosti 0,67–0,86přežití bez nemoci o 6,4procentního bodu ve prospěch roční léčby trastuzumabem.
Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabemna dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci vpopulaci Intent-to-Treat
poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 Výskyt asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšil při léčbě trvající 2 roky rameni s roční léčboualespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem
následně po chemoterapii režimu AC.
Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:
-doxorubicin 60mg/m2intravenózně podávaný každé 3týdny ve 4cyklech.
-cyklofosfamid 600mg/m2intravenózně po dobu 30minut podávaný každé 3týdny ve
4cyklech.
Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:
-intravenózní paklitaxel –80mg/m2v intravenózní infuzi podávaný každý týden po týdnů.
nebo
-intravenózní paklitaxel –175mg/m2v intravenózní infuzi podávaný každé 3týdny ve
4cyklech Výsledky účinnosti ze společné analýzy studii NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Střední doba sledování byla 1,8roku u pacientů v
rameni AC→P a 2,0roky u pacientů v rameni AC→PH.
Tabulka 7: Shrnutívýsledků účinnosti ze společné analýzy studiíNSABP B-31 a NCCTG 9831 v
době konečné analýzy přežití bez nemoci*
ParametrAC→P
rameno AC→P
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou Počet pacientů s příhodou193 p<0,hodnocení celkového přežitíA: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
*Střední doba sledováni byla 1,8roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0roku u pacientů v rameni AC→PH
**p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH versus
AC→P
Při hodnoceni primárního cílového parametru –přežití bez nemoci –vedlo přidání trastuzumabu k
paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8procentního bodu ramene AC→PH Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnoceni bezpečnosti při střední době
sledování 3,5–3,8roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez
nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumabpřidání trastuzumabuk paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabuk
paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.
Předem plánovaná konečná analýza celkového přežiti ve společné analýze studii NSABP B-31 a
NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707úmrtí AC→PHporovnání s AC→P rankp-hodnoty <0,000179,4% v rameni AC→P, celkový přínos 7,4% Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
NParametrAC→P
versus AC→P
Poměr rizik
versus AC→P
spolehlivosti)
Úmrtí celkového přežitíPočet pacientů s příhodou 418 Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8% pacientů v
rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8letech byla četnost přežití bez nemoci
stanovena na 77,2% 11,8% v porovnání s ramenem AC→P.
Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumabpodáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC Docetaxel byl podáván následovně:
-intravenózní docetaxel –100mg/m2v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný
každé 3týdny ve 4cyklech cyklů)
nebo
-intravenózní docetaxel –75mg/m2v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
3týdny v 6cyklech po kterém následovala:
-karboplatina AUC –na cílovou hodnotu = 6mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi
trvající 30–60minut, opakované každé 3týdny v celkem 6cyklech
Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3týdny, celkem 52týdnů.
Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Střední doba sledování byla 2,9roku
v rameni AC→D a 3,0roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.
Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH
ParametrAC→D
rameno AC→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití beznemoci
Počet pacientů s příhodou1951340,61 p<0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou144950,59 p<0,Úmrtí přežití)
Počet pacientů s příhodou
80490,58 následně docetaxel plus trastuzumab
Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH
ParametrAC→D
rameno AC→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou1951450,67 p=0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou1441030,65 p=0,Úmrtí přežití)
Počet pacientů s příhodou
80560,66 p=0,AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a
trastuzumab
Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru –přežití bez nemoci –poměr
rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8procentního bodu versus 80,9%80,9%Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤90 bez nemoci AC→D versus AC→DDále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP
B-31/NCCTG N9831*a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831*a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby
přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody
AC→PH NCCTG N9831AC→DH rizik pro přežití bez nemoci0,480,610,sledování**
Poměry rizik pro přežití bez nemoci0,610,720,dobou přežití bez nemoci a
symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměry rizik0,670,770,* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8roku u pacientů v rameni AC→P
a 2,0roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3roku sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3roku jak vrameni AC→D DCarbH Časný karcinom prsu Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného s
chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.
Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové
doby léčby 1rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním
podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.
Ve studii MO16432 byl trastuzumab 6mg/kg každé 3týdny•Doxorubicin 60mg/m2a paklitaxel 150mg/m2, každé 3týdny, 3cykly, následně
•Paklitaxel 175mg/m2, každé 3týdny, 4cykly, následně
•CMF v den 1 a 8, každé 4týdny, 3cykly a po operaci následovaly
•další cykly trastuzumabu v adjuvanci Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Střední doba sledování v rameni s
trastuzumabem byla 3,8roku.
Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MOParametrChemoterapie +
trastuzumab
samotná
Počet pacientů s příhodouPoměr rizik
spolehlivosti)
0,65 p=0,Celková patologická úplná
odpověď*spolehlivosti)
Počet pacientů s příhodouPoměr rizik
spolehlivosti)
0,59 p=0,*definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách
Při hodnocení četnosti přežití 3roky bez příhody se odhaduje absolutní přínos 13procentních bodů ve
prospěch ramene s trastuzumabem Metastazující karcinom žaludku
Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA chemoterapií oproti chemoterapii samotné.
Chemoterapie byla podávána následovně:
-kapecitabin –1000mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14dní každé 3týdny,
6cyklů nebo
-nitrožilně fluoruracil –800mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu
5dní podaná každé 3týdny, 6cyklů Každý z nich byl podáván společně s:
-cisplatinou –80mg/m2každé 3týdny, 6cyklů, den 1každého cyklu.
Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:
Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BOParametrFP
n=FP+H
n=Relativní riziko
spolehlivosti)
Hodnota p
Celkové přežití, medián měsíců11,113,80,74 FP: Fluorpyrimidin/cisplatina
apoměr šancí
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení
doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
V době analýzy zemřelo celkem 349randomizovaných pacientů: 182 rameni a 167 s nádorovým onemocněním.
Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s
vyšší hladinou proteinu HER2 vysokou expresí HER2 byl 11,8 versus 16měsíců, relativní riziko spolehlivosti 0,51–0,83interval spolehlivosti 0,51–0,79celkové přežití byl ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58 V explorativní analýze podskupin provedené ve studii ToGA žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti
spolehlivosti 0,51–1,79Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studiís
trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o rakovinu prsu a žaludku
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a
nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu
trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu 16parametry predikovanou expozici v ustáleném stavu pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a
0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u
pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly
8,81mg/den pro maximální eliminační poměr konstantu karcinomem prsu a 3,63l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku.
V konečném farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující
expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost,
aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu
však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.
Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže vtabulce 14 tabulce 15 Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 95.percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku
RežimTyp primárního
nádoru
nCmin8mg/kg + 6mg/kg
každé 3týdny
Metastazující
karcinom prsu28,žaludku23,2mg/kg týdně
Metastazující
karcinom prsu37,5. až 95. percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku
RežimTyp primárního nádorunCmin,ss*Doba do
ustáleného
stavu***
Metastazující80544,8mg/kg +
6mg/kg každé
3týdny
karcinom prsuprsu
39053,karcinom
žaludku
27432,9131133892mg/kg týdně
Metastazující80563,karcinom prsu**Cmax,ss = Cmaxv rovnovážném stavu
***doba na dosažení 90% rovnovážného stavu
Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro
režimy sintravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a
pokročilým karcinomem žaludku
Režim
Typ
primárního
nádoru
nRozpětí celkové
CL od Cmax,ssdo
Cmin,ssRozpětí t1/2od Cmax,ssdo C
min,ss8mg/kg + 6mg/kg
každé 3týdny
Metastazující
karcinom prsu8050,183–0,30215,1–23,Časný
karcinom prsu3900,158–0,25317,5–26,Pokročilý
karcinom
žaludku
2740,189–0,33712,6–20,4mg/kg + 2mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu8050,213–0,25917,2–20,Časný
karcinom prsu3900,184–0,22119,7–23,Vymývací období trastuzumabu
Wash-out perioda třítýdenním režimu byla stanovena za použití populačního farmakokinetického modelu.
Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95% pacientů bude dosaženo koncentrace
<1μg/ml 7měsíců.
Cirkulující uvolněný HER2 ECD
Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti s
vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být vysvětlen
hladinou SGOT/AST.
Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím karcinomem
žaludku prsu zaznamenán.
5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita spojená sopakovaným podáváním ve studiích
trvajících až 6měsíců ani reprodukční toxicita ve studiích teratologických, vestudiích samičí fertility
ani ve studiích pozdní gestační toxicity/ placentárního přestupu. Trastuzumab není genotoxický.
Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení kancerogenního potenciálu
trastuzumabu ani k určení jeho účinkůna samčí fertilitu.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
monohydrát histidin-hydrochloridu
histidin
sacharóza
polysorbát 20Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.Nesmí se ředitroztoky glukózy.
6.3Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
4roky
Aseptická rekonstituce a ředění
Po aseptické rekonstituci vodou pro injekci je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní na
dobu 48hodin při 2°C –8°C. Zbývající roztok musí být zlikvidován.
Po aseptickém naředění injekčním roztokem chloridu sodnéhoo koncentraci 9 mg/ml roztoky přípravku Trazimera pro intravenózní infuzi fyzikálně a chemicky stabilní ve vacích z
polyvinylchloridu, polyethylenu, polypropylenu či ethylenvinylacetátu nebo ve skleněných
intravenózních lahvíchnadobu až 30dní při teplotě 2°C –8 °C ana dobu 24hodin při teplotě
nepřesahující 30°C.
Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Trazimera infuzní roztok použit
okamžitě. Není-lipoužit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatelea normálně by doba neměla být delší než24 hodin při 2 °C –8 °C,
pokud rekonstituce a ředění neproběhlo zakontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřené injekční lahvičkypřípravku Trazimera mohou být uchovávány při teplotě do 30 0C po
dobu jednoho období vmaximální délce 3 měsíce. Po vyjmutíz chladničky nesmíbýt přípravek
Trazimerado chladničky vrácen.Zlikvidujte na konci tohoto 3měsíčního období nebo do data
použitelnosti uvedeného na injekční lahvičce,podle toho, co nastane dříve. Zaznamenejte datum
„zlikvidujte do“ do příslušného pole na krabičce.
Podmínky uchovávání tohoto rekonstituovaného léčivého přípravku jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6.5Druh obalu a obsah balení
Trazimera 150mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
15ml injekční lahvička z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou filmem zfluorové
pryskyřice obsahující 150mg trastuzumabu.
Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.
Trazimera 420mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
30ml injekční lahvička zčirého skla třídy I se zátkou zbutylové pryže potaženou filmem zfluorové
pryskyřice obsahující 420mg trastuzumabu.
Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek Trazimera pro intravenózní podání se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních
lahvičkách bez konzervačních látek, určených k jednorázovému použití.
Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit
sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být proto dodržena aseptická technika.
Aseptická příprava, zacházení a uchovávání
Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a
to zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek
Jestliže se má připravený roztok před použitím uchovávat déle než 24hodin, má se rekonstituce
aředění provést vlaminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatření
kbezpečnému zacházení sintravenózními přípravky.
Během rekonstituce se musí spřípravkem Trazimera manipulovat velmi opatrně. Výrazné napěnění
běhemrekonstituce nebo třepání srekonstituovaným roztokem může vést kobtížím se získáním
odpovídajícího množství přípravku Trazimera, které lze natáhnout zinjekční lahvičky.
Rekonstituovaný roztok se nemá zmrazovat.
Trazimera 150mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé injekční lahvičky přípravku Trazimera
150mg se rekonstituuje se 7,2ml vody pro injekci nemají používat.
Takto je připraveno 7,4ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21mg/ml trastuzumabu
s pH přibližně 6,0. Přebytek 4% zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka
150mg.
Trazimera 420mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé injekční lahvičky přípravku Trazimera
420mg se rekonstituuje s20ml vody pro injekcinemají používat.
Takto je připraveno 20,6ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21mg/ml
trastuzumabu spH přibližně 6,0. Přebytek 5% zajišťuje, že zkaždé lahvičky může být natažena
deklarovaná dávka 420mg.
Injekční lahvička
spřípravkem TrazimeraObjem vody pro injekciVýsledná koncentrace
150mg injekční lahvička±7,2ml=21mg/ml
420mg injekční lahvička±20ml=21mg/ml
Návod kaseptické rekonstituci
1injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Trazimera; proud roztoku směřujte přímo do
lyofilizovaného koláče.
2Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu podobu
přibližně 5minut. Rekonstituovaný přípravek Trazimera je bezbarvý až světle hnědožlutý
transparentní roztok bez viditelných částic.
Stanovení objemu roztoku:
•požadovaná nasycovací dávka 4mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo
udržovací týdenní dávka 2mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:
Objem dávku)
21 •požadovaná nasycovací dávka 8mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo
udržovací třítýdenní dávka 6mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:
Objem dávku)
21 Z lahvičky se sterilníjehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do
infuzního vaku nebo lahve s obsahem 250ml roztoku chloridu sodného okoncentraci 9mg/ml
abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění.
Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice
nebo zda nedošlo ke změně barvy.
Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Trazimera a vaky z polyvinylchloridu,
polyethylenu, polypropylenu či ethylenvinylacetátu nebo skleněnými intravenózními lahvemi.
Přípravek Trazimera je určen pouze kjednorázovému použití, protože tento přípravek neobsahuje
žádné konzervační látky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován
vsouladu smístními požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. července 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/
BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/ BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/ biologických léčivých látek
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Straße88397 Biberach an der Riss
Německo
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin, Dublin Irsko
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 2870 Puurs
Belgie
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMPuvedenémv modulu 1.8.registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
AktualizovanýRMP je třeba předložit:
•na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trazimera 150mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150mg. Po rekonstituci obsahuje
1ml koncentrátu trastuzumabum 21mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, E 432, sacharóza.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
1injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pouze kintravenóznímu podání po rekonstituci a naředění.
Předpoužitím si přečtětepříbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána při teplotě do 30 0C po dobu jednoho období
vmaximálné délce 3 měsíce.
Zlikvidujte do:
____/_____/____nebo do data použitelnosti na lahvičce, podle toho, co nastane dříve.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Trazimera 150mg prášek pro koncentrát
trastuzumabum
Pouze k intravenóznímu podání
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK
6.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trazimera 420mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420mg. Po rekonstituci obsahuje
1ml koncentrátu trastuzumabum 21mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, E 432, sacharóza.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
1injekční lahvička
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Pouze kintravenóznímu podání po rekonstituci a naředění.
Před použitím si přečtětepříbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřená injekční lahvička může být uchovávána při teplotě do 300C po dobu jednoho období
vmaximální délce 3měsíce.
Zlikvidujte do:
____/_____/____nebo do data použitelnosti na lahvičce, podle toho, co nastane dříve.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se –odůvodnění přijato.
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK NA INJEKČNÍ LAHVIČKU
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trazimera 420mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK
Koncentrace po rekonstituci –21mg/ml
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Kintravenóznímu/i.v.podání po rekonstituci anaředění
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Trazimera 150mgprášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Trazimera 420mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
trastuzumabum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete vtéto příbalové informaci
1.Co je přípravek Trazimera a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravekTrazimera podán
3.Jak se přípravek Trazimera podává
4.Možné nežádoucíúčinky
5.Jak přípravek Trazimera uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Trazimera a k čemu se používá
Přípravek Trazimera obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka.
Monoklonální protilátky se vážou na specifické bílkoviny nebo antigeny. Trastuzumab je navrženk
tomu, aby se selektivně vázal na antigen, který se nazývá receptor pro lidský epidermální růstový
faktor 2 stimuluje jejich růst. Vazbou přípravku Trazimera na HER2 se růst těchto buněk zastavuje a buňky
zanikají.
Lékař Vám může předepsat přípravek Trazimera k léčbě karcinomu prsu nebo karcinomu žaludku,
pokud:
•máte časný karcinom prsu s vysokým obsahem bílkoviny nazývané HER•máte metastazující karcinom prsu vysokým obsahem bílkoviny HER2. Přípravek Trazimera může být předepsán v kombinaci s
chemoterapeutiky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastazujícího karcinomu
prsu nebo může být předepsán samostatně, pokud předchozí léčba byla neúspěšná. U pacientů
s metastazujícím karcinomem prsu s vysokým obsahem HER2 a pozitivitou hormonálních
receptorů léky, které se nazývají inhibitory aromatázy.
•máte metastazující karcinom žaludku s vysokým obsahem HER2, kdy je podáván v kombinaci
s dalšími protinádorovými léky kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Trazimera podán
Nepoužívejte přípravek Trazimera, jestliže
•jste alergickýpřípravku •máte z důvodu onkologického onemocnění i v klidu závažné dýchací problémy nebo
potřebujete podpůrnou kyslíkovou léčbu.
Upozornění a opatření
Váš lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet.
Vyšetření srdce
Léčba přípravkem Trazimera samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit činnost srdce,
zejména pokud jste bylskupiny léků používané k léčbě nádorových onemocněnízávažné a mohou zapříčinit úmrtí. Činnost Vašeho srdce bude kontrolována před zahájením léčby
přípravkem Trazimera, v jejím průběhu případě, že by se u Vás objevily jakékoli známky srdečního selhání srdcemléčba srdečního selhání nebo může být ukončena léčba přípravkem Trazimera.
Předtím, než Vám bude podán přípravek Trazimera, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní
sestru, pokud:
•jste mělužíváte léky na vysoký krevní tlak.
•jste bylnádorových onemocněnímohou poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních komplikací při léčbě přípravkem
Trazimera.
•trpíte dušností, zejména pokud v současné době používáte taxan. Přípravek Trazimera může
způsobovat dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být
závažnější, pokud dušností trpítejiž před jeho podáním. Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří již
před započetím léčby měli těžké dýchací obtíže, po podání přípravku Trazimera k úmrtí.
•jste kdykoli bylV případě, že používáte přípravek Trazimera společně s jiným léčivým přípravkem k léčbě
nádorových onemocnění, jako jsou paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, fluoruracil
nebo cisplatina, mělDěti a dospívající
Léčba přípravkem Trazimera se u osob mladších než 18let nedoporučuje.
Další léčivé přípravky a přípravek Trazimera
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v
nedávné době užívalVylučování přípravku Trazimera z organizmu může trvat až 7měsíců. Upozorněte proto svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byljakoukoli léčbu novým přípravkem do 7měsíců po skončení terapie přípravkem Trazimera.
Těhotenství
•Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek používat.
•V průběhu léčby přípravkem Trazimera a nejméně 7měsíců po ukončení léčby máte používat
účinnou antikoncepci.
•Váš lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem Trazimera v
průběhu těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen léčených přípravkem
Trazimera k úbytku škodlivý pro Vaše dítě v děloze a může vést k neúplnému vývoji plic, což může vést k úmrtí
plodu.
Kojení
V průběhu léčby a ještě 7měsíců po ukončení léčby přípravkem Trazimera nekojte, protože Trazimera
se prostřednictvím mléka může dostat k Vašemu dítěti.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv přípravek.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Trazimera může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud
se u Vás během léčby objeví příznaky jakozávrať, ospalost,třesavka nebo horečka, nemělřídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje, dokud příznaky nevymizí.
3.Jak se přípravek Trazimera podává
Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 ve Vašem nádoru. Přípravkem
Trazimera budou léčeni jen pacienti s vysokým obsahem HER2 v nádoru. Přípravek Trazimera může
podávat pouze lékař nebo zdravotní sestra. Váš lékař určí dávku a léčebný režim, který bude pro Vás
vhodný. Dávka přípravku Trazimera závisí na Vaší tělesné hmotnosti.
Přípravek Trazimera pro intravenózní podání není určen kpodkožnímu podání a musí být podáván
pouze v intravenózní infuzi.
Přípravek Trazimera pro intravenózní podání se podává jako nitrožilní infuze žíly. První dávka se podává 90minut a během infuze Vás bude zdravotnický pracovník pečlivě
sledovat pro případ jakýchkoli nežádoucích účinků. Pokud budete první dávku dobře snášet, mohou
být další dávky podány během 30minut Vaší reakci na léčbu. Váš lékař Vás s těmito záležitostmi seznámí.
Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a
podávaný lék je přípravek Trazimera U časného karcinomu prsu, metastazujícího karcinomu prsu a metastazujícího karcinomu žaludku se
přípravek Trazimera podává jedenkrát za tři týdny. U metastazujícího karcinomu prsu se přípravek
Trazimera může též podávat jednou týdně.
Jestliže jste přestalNepřestávejte používat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být
podávány v pravidelných intervalech každý týden nebo každé 3týdny dávkováníMůže trvat až 7měsíců, než je přípravek Trazimera úplně vyloučen z těla. Lékař proto může nadále
kontrolovat činnost vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Trazimera nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až k
nutnosti hospitalizace.
Během infuze přípravku Trazimera se může objevit třesavka, horečka a další příznaky podobné
chřipce. Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté nežádoucími účinky vznikajícími v souvislosti s infuzí jsou: nevolnost bolest, zvýšené svalové napětí achvění, bolest hlavy, závrať, potíže s dýcháním, zvýšení nebo snížení
krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu otok obličeje a rtů, vyrážka a pocit únavy. Některé z těchto příznaků mohou být závažné a několik
pacientů zemřelo Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi několika prvních hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. V průběhu infuzea nejméně
6hodin po zahájení první infuze a 2 hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledovánzdravotnickým pracovníkem. V případě vzniku reakce infuzi zpomalí nebo zastaví a mohou Vám
podat léky, které působí proti nežádoucím účinkům. Když se příznaky zlepší, může infuze pokračovat.
Někdy se příznaky mohou objevit po více než 6hodinách od zahájení infuze. V takovém případě
ihned kontaktujte lékaře. Někdy se příznaky mohou zmírnit a následně opět zhoršit.
Závažné nežádoucí účinky
Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Trazimera, nikoli
pouze v přímé souvislosti s infuzí. Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud si všimnete jakéhokoli znásledujících nežádoucích účinků:
Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být
závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání,
zánětosrdečníku a poruchy srdečního rytmu. To může vést k příznakům jakojsou dýchací obtíže
srdce Ošetřující lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně monitorovat srdeční činnost, ihned
však informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků.
Syndrom nádorového rozpadu rakoviny akteré jsou charakterizoványvysokými hladinami draslíku a fosfátua nízkými hladinami
vápníku v krvizmatenostepileptické záchvaty, zvracení nebo průjem a brnění úst, rukou nebo nohou.
Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Trazimera pozorovat některý z výše uvedených příznaků,
mělVelmi časté: mohou postihnout více než 1pacienta z •infekce
•průjem
•zácpa
•pálení žáhy •únava
•kožní vyrážka
•bolest na hrudi
•bolest břicha
•bolest kloubů
•snížení počtu červených krvinek a bílých krvinek horečkou
•bolest svalů
•zánět spojivek
•zvýšené slzení
•krvácení z nosu
•příznaky rýmy
•vypadávání vlasů
•třes
•návaly horka
•závratě
•poruchy nehtů
•snížení tělesné hmotnosti
•nechutenství
•nespavost •změněné vnímání chuti
•snížení počtu krevních destiček
•tvorba podlitin
•necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku
končetiny
•zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo krku
•bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou
•dušnost
•bolest hlavy
•kašel
•zvracení
•pocit na zvracení
Časté: mohou postihnout až 1pacienta z •alergické reakce
•infekce v hrdle
•infekce močového měchýře a kůže
•zánětprsu
•zánět jater
•poruchy ledvin
•zvýšení svalového napětí nebo tenze
•bolest v pažích a/nebo nohou
•svědivá vyrážka
•spavost •hemoroidy
•svědění
•sucho v ústech a suchá kůže
•suché oči
•pocení
•pocit slabosti a celkový pocit nemoci
•úzkost
•deprese
•astma
•infekce plic
•poruchy plic
•bolest zad
•bolest krku •bolest kostí
•akné
•křeče v dolních končetinách
Méně časté: mohou postihnout až 1pacienta ze •hluchota
•kožní vyrážka s kopřivkovým výsevem
•sípání
•zánět nebo zjizvení plic
Vzácné: mohou postihnout až 1pacienta z •žloutenka
•anafylaktické reakce
Není známo: frekvence z dostupných údajů nelze určit
•abnormální nebo narušená srážlivost krve
•vysoké hladiny draslíku
•otok nebo krvácení v zadní části oka
•šok
•abnormální srdeční rytmus
•dechová tíseň
•dechové selhání
•akutní hromadění tekutiny v plicích
•akutní zúžení dýchacích cest
•abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
•dechové obtíže při poloze vleže
•poškození jater
•otok obličeje, rtů, hrdla
•selhání ledvin
•abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
•selhání vývoje plic dítěte v děloze
•abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze
Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být způsobeny základním nádorovým onemocněním
účinky mohou být vyvolány chemoterapií.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte tosvému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V.Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Trazimera uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“
a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.
Uchovávejte v chladničce Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřené injekční lahvičky přípravku Trazimera mohou být uchovávány při teplotě do 30 0C po
dobu jednoho období vmaximální délce 3 měsíce. Po vyjmutíz chladničky nesmíbýt přípravek
Trazimerado chladničky vrácen.Zlikvidujte na konci tohoto 3měsíčního období nebo do data
použitelnosti uvedeného na injekční lahvičce podle toho, co nastane dříve. Zaznamenejte datum
„zlikvidujte do“ do příslušného pole na krabičce.
Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nepoužívejte přípravek Trazimera, pokud si
před podáním všimnete, že roztok obsahuje jakékoli pevné částice nebo došlo ke změně jeho barvy.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte zlikvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Trazimera obsahuje
-Léčivou látkou je trastuzumabum. Jedna injekční lahvička obsahuje buď:
trastuzumabum 150mg, který je nutno rozředit v 7,2 ml vody pro injekci, nebo
trastuzumabum 420mg, který je nutno rozředit ve 20ml vody pro injekci.
Výsledný roztok obsahuje přibližně trastuzumabum 21 mg v jednom mililitru.
•Další složkou/ dalšími složkami jsou monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, sacharóza,
polysorbát 20Jak přípravek Trazimera vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Trazimera je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok, který jedodáván ve skleněné injekční
lahvičce s pryžovou zátkou, která obsahuje buď 150mg,nebo 420mg trastuzumabu. Prášek je bílý
koláč. Jedna krabička obsahuje 1injekční lahvičku s práškem.
Držitel rozhodnutí o registraci
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 1050 Bruxelles
Belgie
Výrobce
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 2870 Puurs
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 Pfizer Ελλάς A.E. T: +357 Česká republika
Pfizer, spol.s r.o.
Tel: +420 283 004 Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070/Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 Pfizer bv
Tel: +31 Пфайзер Люксембург САРЛ,
Клон България
Teл.: +359 2 970 Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 Pfizer Ελλάς A.E.
Τηλ: +30 210 Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 España
Pfizer,S.L.
Tel: +34 91 490 99 Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 France
Pfize
Tél: + 33 Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 United Kingdom Pfizer Limited
Tel: +44 Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel: +370 5 251 Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/RRRR.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k
dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky
Přípravek Trazimera pro intravenózní podání se dodává ve sterilních, nepyrogenních injekčních
lahvičkách bez konzervačních látek určených kjednorázovému použití.
Aby se zabránilo chybám při podání léčivého přípravku, je nutné zkontrolovat označení na injekční
lahvičce a ubezpečit se, že je připravován a podáván přípravek Trazimerapřípravek obsahující trastuzumab Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2°C –8°C v chladničce.
Neotevřené injekční lahvičky přípravku Trazimera mohou být uchovávány při teplotě do 30 0C po
dobu jednoho období vmaximální délce 3 měsíce. Po vyjmutíz chladničky nesmíbýt přípravek
Trazimerado chladničky vrácen.Zlikvidujte na konci tohoto 3měsíčníhoobdobí nebo do data
použitelnosti uvedeného na injekční lahvičce podle toho, co nastane dříve. Zaznamenejte datum
„zlikvidujte do“ do příslušného pole na krabičce.
Po aseptickém naředění injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml prokázána chemická a fyzikální stabilita přípravku Trazimera na dobu až 30dní při teplotě 2°C –8 oC
a na dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 30 °C.
Zmikrobilogického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Trazimera infuzní roztok použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou vodpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C –8 °C
pokud rekonstituce a ředění neproběhlo zakontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Krekonstituci a naředění musíbýt použita odpovídající aseptická technika. Musí se pečlivě zajistit
sterilita připravovaných roztoků. Protoželéčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální
konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být použita aseptická technika.
Aseptická příprava, zacházení a uchovávání
Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:
• provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a
to zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se
zajistilo udržení aseptických podmínek.
Jestliže se má připravený roztok před použitím uchovávat déle než 24hodin, má se rekonstituce
aředění provést vlaminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatření
kbezpečnému zacházení sintravenózními přípravky.
Injekční lahvičkapřípravku Trazimeraaseptickyrekonstituovaná s vodou pro injekci baleníteplotě 2°C –8°C. Rekonstituovaný roztok nesmí zmrznout.
Trazimera 150mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé lahvičky přípravku Trazimera 150mg se
rekonstituuje se 7,2 ml vody pro injekci používat. Takto je připraveno 7,4ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21mg
trastuzumabu v 1ml. Přebytek 4% zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná
dávka 150mg.
Trazimera 420mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé lahvičky přípravku Trazimera 420mg se
rekonstituuje s20ml vody pro injekci používat. Takto je připraveno 20,6ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21mg
trastuzumabu v1ml. Přebytek 5% zajišťuje, že zkaždé lahvičky může být natažena deklarovaná
dávka 420mg.
Injekční lahvička
spřípravkem TrazimeraObjem vody pro injekciVýsledná koncentrace
150mg injekční lahvička±7,2ml=21mg/ml
420mg injekční lahvička±20ml=21mg/ml
Během rekonstituce se musís přípravkem Trazimera manipulovat velmi opatrně. Výrazné napěnění
během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným přípravkem Trazimera může vést k obtížím se
získáním odpovídajícího množství přípravku Trazimera, které lze natáhnout z lahvičky.
Návod kaseptickérekonstituci:
1injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Trazimera.
2Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku stát v klidu
přibližněpo dobu 5minut. Rekonstituovaný přípravek Trazimera je bezbarvý až světle hnědožlutý
transparentní roztok a musí být bez viditelných částic.
Stanovení objemu roztoku:
•požadovaná nasycovací dávka 4mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo
udržovací týdenní dávka 2mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:
Objem dávku)
21 •požadovaná nasycovací dávka 8mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo
udržovací třítýdenní dávka 6mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:
Objem dávku)
21 Z injekční lahvičky se natáhne sterilní jehlou a injekční stříkačkou příslušné množství roztoku a přidá
se do infuzního vaku z polyvinylchloridu, polyetylenu, polypropylenu či etylenvinylacetátu nebo do
skleněné infuzní lahve s obsahem 250ml roztoku chloridu sodného okoncentraci 9mg/ml Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy. Jemně obracejte vakem nebo lahví, abyste dostatečně
promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně
zkontrolovat, zda neobsahují viditelnéčástice nebo zda nedošlo ke změně barvy.