Sunitinib accord

Souhrn bezpečnostního profilu
11
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některými
z nich fatálními, jsou renální selhání, srdeční selhání, plicní embolie,
gastrointestinální perforace a krvácení gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozkunejčastějším nežádoucím účinkům všech stupňů závažnosti s RCC, GIST a pNET v registračních studiíchhypertenze, únava, gastrointestinální poruchy dyspepsie a zvraceníerytrodysestézie. Tyto symptomy mohou zmizet v průběhu léčby. Hypothyreóza se
může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy trombocytopenie, a anemie
Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále, a
které byly považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly
multisystémové orgánové selhání, diseminovanou intravaskulární koagulaci,
peritoneální krvácení, adrenální insuficienci, pneumotorax, šok a náhlé úmrtí.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do
databáze souhrnných údajů ze studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle
orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na trh jsou rovněž
zahrnuty. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté <1/100




























12
Tabulka 1 – Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Třídy 
Velmi časté Virové infekce*
Respirační infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické infekced
Infekce močových
cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální infekceg

Poruchy krve a Neutropenie Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
lymfatického Trombocytopenie mikroangiopatie
systému Anemie h,*
Leukopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza Hypertyreóza Zánět štítné
žlázy

Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídluDehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy Závraťnervového Bolest hlavy Parestézie Cévní mozková posteriorní
systému Poruchy chutij Hypestézie příhoda⨀Poruchy oka Periorbitální otok
Otok očních víček
Zvýšené slzení

Srdeční poruchy Ischemie myokarduk,* Městnavé srdečníCévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní
trombóza
Návaly horka
Zrudnutí
Krvácení do tumoru* Aneurysm
ata
a arteriální
disekce*
Respirační, Dyspnoe Plicní embolie* Krvácení do plic*
hrudní a Epistaxe Pleurální efuze* Respirační selhání⨀ 
mediastinální Kašel Hemoptýza
poruchy Námahová dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Překrvení nosní13
Třídy
orgánového
systému
Velmi časté䜀慳ní poruchy Abdominální bolestp refluxní choroba perforaceq,*
Zvracení Dysfagie Pankreatida
PrůjemPoruchy jater a Jaterní selhání* Hepatitida
žlučových cest Cholecystitidas,*
Abnormální funkce
jater
Poruchy kůže a Kožní diskoloracet Odlupování kůžepodkožní tkáně Syndrom Kožní reakcev multiforme*
palmoplantární Ekzém StevensůvPoruchy svalové Bolest v Muskuloskeletální Osteonekróza čelistia kosterní končetiněsoustavy a Artralgie Svalové spasmy
pojivové tkáně Bolest zad Myalgie
Svalová slabost
Poruchy ledvin a Renální selhání* Krvácení Nefrotický
močových cest Akutní renální do močového traktuCelkové poruchy Zánět sliznicea reakce v místě Únavax Bolest
aplikace Otoky Onemocnění podobné14
Třídy
orgánového
systému
Velmi častéVyšetření hmotnosti kreatinfosfokináza
Pokles počtu v krvi
leukocytů Zvýšení
Zvýšení lipázy tyreostimulačního
Pokles počtu hormonu trombocytů
Pokles hemoglobinu
Zvýšená amylázaz
Zvýšená
aspartátaminotransfer
áza
Zvýšená
alaninaminotransferáz
a
Zvýšený kreatinin v
krvi
Zvýšený krevní tlak
Zvýšená kyselina
močová v krvi⨀Následující pojmy kombinují:
a Nazofaryngitidu a herpes úst
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces
pankreatu, perineální absces, perirektální absces, absces konečníku, subkutánní
absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotickou mikroangiopatii, trombotickou trombocytopenickou purpuru, hemolyticko-uremický
syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris,
okluzi koronární arterie, ischemii myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest dolní poloviny břicha a bolest horní poloviny břicha
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní
vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku,
makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a svědící vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
x Únavu a astenii
y Otok obličeje, otok a periferní otok.
z Amylázu a zvýšenou amylázu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí případů končících smrtí. Byly hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
perinea, někdy s fatálním průběhem 15
Poruchy krve a lymfatického systému
Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 10 %,
resp. 1,7 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,% pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na metastatický karcinom ledviny
počtu trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 3,7 %, resp. 0,4 %
pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v
klinické studii fáze III zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v
klinické studii fáze III zaměřené na pNET
V klinické studii fáze III zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 %
pacientů užívajících sunitinib v porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U
dříve neléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib mělo příhodu krvácení % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících interferon-α krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u sedmnácti užívajících sunitinib v porovnání s 5 pacientů užívajících sunitinib u na cytokiny-refrakterního MRCC se krvácení
vyskytlo u 26 %. Případy krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 %
pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze III zaměřené na pNET ve
srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo
V klinických studiích se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému
Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů studií s na cytokiny refrakterním MRCC, u 61 pacientů sunitinib a u 3 pacientů neléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu klinické nebo laboratorní známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Získaná
hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST užívajících sunitinib v
porovnání s 1 % užívajícím placebo. V klinické studii fáze III zaměřené na pNET
byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů
Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s
karcinomem prsu; sunitinib není schválen k léčbě karcinomu prsu. V 1 studii byla
hlášena hypotyreóza u 15 pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 1 léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní léčbou.
Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla
hlášena u 1 hypotyreóza celkem u 31 pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 12 pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem. Hypertyreóza byla hlášena u 4 sunitinibem a nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený
TSH v krvi byl hlášen u 3 žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený T4 byl hlášen u 2 pacientů léčených sunitinibem a u 1 Zvýšený T3 byl hlášen u 1 žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Všechny hlášené účinky na štítnou žlázu
16
byly stupně 1–2
Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byl hlášen vyšší výskyt případů hypoglykemie v porovnání s
pacienty s MRCC a GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků
pozorovaných v klinických studiích nebyla považována za související se studijní
léčbou
Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během sledování po uvedení přípravku na
trh bylo hlášeno několik případů potvrzením syndromu posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie případy měly fatální průběh. Záchvaty byly pozorovány u pacientů s radiologicky
potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich
Srdeční poruchy
V klinických studiích byly hlášeny případy snížení ejekční frakce levé komory ≥ 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých
byl GIST léčen sunitinibem, u 4 % pacientů s na cytokiny refrakterním MRCC a u % pacientů s GIST užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako
neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. Ve studii dříve neléčeného
MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících IFN-α
hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů užívali sunitinib, byla stanovena diagnóza městnavého srdečního selhání
„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly
hlášeny u 1,2 % pacientů s GIST léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících
placebo. V pivotní studii fáze III zaměřené na GIST související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v každém rameni studie ramena se sunitinibem a s placebemrefrakterním MRCC se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou související fatální infarkt
myokardu a ve studii fáze III u dříve neléčených pacientů s MRCC se vyskytly
fatální srdeční příhody u 0,6 % pacientů v rameni s IFN-α a u 0 % pacientů v
rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze III zaměřené na pNET se u 1 pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční selhání.

Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických
studiích. Dávkování sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně
přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů s hypertenzí. U žádného z
pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Závažná hypertenze 200 mmHg systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku4,7 % pacientů se solidními tumory. U dříve neléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena přibližně u 33,9 % pacientů ve
srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferon-α. U dříve neléčených
pacientů se závažná hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících
sunitinib a u < 1 % pacientů užívajících IFN-α. V klinické studii fáze III
zaměřené na pNET byla hypertenze hlášena u 26,5 % pacientů užívajících
sunitinib ve srovnání se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Závažná
hypertenze byla hlášena u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a 3 %
pacientů s pNET užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u
přibližně 1,0 % pacientů se solidními tumory, kteří užívali sunitinib v
17
klinických studiích, včetně GIST a RCC.

Ve studie fáze III zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu
sedm pacientů hluboké žilní trombózy 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto 7 pacientů s GIST přerušili léčbu po prvním
zpozorování HŽT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti sunitinib ve studii fáze III s dříve neléčeným MRCC a u 4 pacientů embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto pacientů mělo
HŽT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4.
stupně. U jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s na cytokiny refrakterním
MRCC došlo k přerušení léčby.
U pacientů s dříve neléčeným MRCC užívajících IFN-α se objevilo 6 případů
Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 sunitinibem a 5 zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů užívajících placebo měli HŽT, 1 pacient
2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné
případy s fatálním průběhem. Případy s fatálním průběhem byly
pozorovány v rámci sledování po uvedení přípravku na trh.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u
přibližně 1,2 % pacientů s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze III.
Nebyly hlášeny žádné případy plicní embolie u pacientů s pNET užívajících
sunitinib ve studiích fáze III. Vzácné případy s fatálním průběhem byly
pozorovány v rámci sledování po uvedení přípravku na trh.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících měsíců, byli z klinických studií se sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze III, byly plicní
příhody přibližně u 17,8 % pacientů s GIST, přibližně u 26,7 % pacientů s MRCC a u 12 %
pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC,
kteří užívali sunitinib v klinických studiích, prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib
pozorována méně často související s léčbou v klinické studii fáze III zaměřené na pNET
Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících
placebo ve studii fáze III zaměřené na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční
testy, hepatitidu nebo jaterní selhání
18
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení
sunitinibu
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy, některé s akutním renálním
selháním. Pacienti se známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni
podle standardů lékařské praxe
Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u
některých případů byl hlášen fatální průběh
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti sunitinibem, většina z nich se objevila u pacientů, u kterých bylo
identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním bisfosfonátům
a/nebo dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok
v anamnéze Vyšetření
Údaje z neklinických u člověka, naznačily, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces
srdečního akčního potenciálu
Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí
hodnoty o více než 60 ms byly hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním
tumorem; oba tyto parametry jsou považovány za potenciálně významné změny.
Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u sunitinibu prokázalo
prodloužení QTcF intervalu
Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–let, s pokročilými malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má
vliv na QTc interval placebo > 10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti > 15 msterapeutické koncentraci dne a při vyšší než terapeutické koncentraci korekčních metod. U žádného pacienta nebyla hodnota QTc intervalu > 500 ms.
Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den 3 pozorován 24 hodin po dávce terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené zahajovací dávce
50 mgtohoto nálezu není jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď
terapeutickým, nebo vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů
v hodnotitelné nebo ITT prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ se nebo větší než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích
účinků [CTCAE] verze 3.0
Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální střední změna
QTcF intervalu změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms Moxifloxacin změnu QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo k
prodloužení QTc intervalu většímu než 2. stupně
Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 19
ukončených klinických studiích, které byly provedeny v rámci léčby první linie, na
bevacizumab refrakterního a na cytokiny refrakterního MRCC. Analýza
zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 807 pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků
spojených s léčbou poprvé objevila během 6 měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich
postupné stabilizaci či snižování jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce byla
hypotyreóza, jejíž frekvence se postupně zvyšovala, a nové případy se objevovaly
během celého 6letého období. Nezdá se, že by prodloužená léčba sunitinibem
souvisela s novými typy nežádoucích účinků spojených s léčbou.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze I s eskalací
dávky, otevřené studie fáze II, jednoramenné studie fáze I/II a publikací, jak je
uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze I s eskalací dávky u
35 pacientů zahrnujících 30 pediatrických pacientů dospělých pacientů většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu. U všech účastníků
studie se projevily nežádoucí účinky léku; ve většině byly tyto účinky závažné
účinky léku byly gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a zvýšená hodnota
ALT. Riziko srdečních nežádoucích účinků léku se jevilo vyšší u pediatrických
pacientů s předchozí expozicí účinkům srdečního ozařování nebo antracyklinu v
porovnání s pacienty, u nichž k předchozí expozici nedošlo. U těchto
pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo srdečnímu
ozařování byla určena maximální tolerovaná dávka provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických
pacientů rekurentním/progresivním/refrakterním gliomem vysokého stupně malignity nebo
ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány nežádoucí účinky 5. stupně.
Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou neutrofilů
Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů s pokročilým neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky
přípravku byly průjem, nauzea, pokles počtu leukocytů, neutropenie a bolest
hlavy, každý u 3 pacientů ze 6 pacientů stupně hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky přípravku 5.
stupně. Bezpečnostní profil v rámci klinické studie i publikací odpovídá
známému bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky
prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V.