Sunitinib accord

PK sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se
solidními tumory. PK parametry byly během testování podobné jak u zdravých
dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha
pod křivkou vývoje plazmatické koncentrace v čase koncentrace Cmax. Při opakovaném denním podávání se sunitinib akumuluje 3-
až 4násobně a jeho primární aktivní metabolit 7- až 10násobně.
Koncentrace sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu v ustáleném stavu
jsou dosaženy v průběhu 10-14 dní. 14. den je kombinovaná plazmatická
koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu 62,9–101 ng/ml, což je cílová
koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje fosforylační receptor in
vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární
aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové expozici. Během testování
režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly
pozorovány žádné signifikantní změny v PK sunitinibu či jeho primárního aktivního
metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–hodin do dosažení maximální koncentrace Jídlo nemá žádný vliv na biologickou
dostupnost sunitinibu.
Distribuce
Během studií byla vazba látky sunitinib a jejího primárního aktivního metabolitu na lidské
plazmatické proteiny v in vitro vzorcích 95%, resp. 90% bez zjevné závislosti
na koncentraci. Zdánlivý distribuční prostor sunitinibu což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy cytochromu PCYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou měrou
metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito
enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří
jeho primární aktivní metabolit desethyl-sunitinib, který je dále metabolizován
stejným izoenzymem.

Souběžnému podání sunitinibu se silnými induktory či inhibitory CYP3A4 je
třeba se vyvarovat, neboť plazmatické hladiny sunitinibu mohou být změněny

Eliminace
29
Exkrece je primárně stolicí metabolitů představující 16 % podané dávky. V metabolickém profilu
představoval sunitinib a jeho primární aktivní metabolit 91,5 %; 86,4 % resp.
73,8 % radioaktivity v plazmě, moči a ve stolici. Nevýznamné metabolity byly
identifikovány v moči a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková
perorální clearance dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primárního aktivního
desethyl-metabolitu přibližně 40–60 hodin resp. 80–110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve
studii A6181038 souběžné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo
klinicky významný účinek na Cmax, ani AUC sunitinibu, ani celkového léčiva
1/2 byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka
a protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC.
Farmakokinetika gefitinibu 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7] denně v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez
léčbystudie. Změny v PK parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a
nenaznačovaly žádné mezilékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému
počtu subjektů farmakokinetických parametrech je třeba při interpretacích PK mezilékových
interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace
Porucha jaterní funkce
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech.
Systémové expozice jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s mírnou nebo
středně závažnou poruchou jaterní funkce porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů se závažnou
poruchou jaterní funkce stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem
prováděny.

Ze studií s pacienty s nádorovým onemocněním byli vyloučeni pacienti s
ALT nebo AST > 2,5 x ULN
Porucha renální funkce
Analýza PK v populaci prokázala, že zdánlivá clearance sunitinibu ovlivněna clearancí kreatininu Systémové expozice po jednorázové dávce sunitinibu byly u subjektů se závažnou
poruchou renální funkce funkcí ledvin metabolit nebyly u subjektů s ESRD hemodialýzou eliminovány, celkové
systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin nižší o
47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
PK analýzy populací na základě demografických dat ukazují, že není nutná
úprava počáteční dávky dle tělesné hmotnosti či statutu výkonnosti dle Eastern
Cooperative Oncology Group
Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30% nižší zdánlivou
clearance sunitinibu úpravy počátečních dávek.
30

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené 4.2dospělých pacientů s GIST a solidními tumory a pediatrických pacientů se
solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační analýzy kovariát s cílem
vyhodnotit vliv věku a velikosti těla tělametabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl
významnou kovariátou pro clearance sunitinibu věk pacienta, tím nižší zdánlivá clearanceclearance aktivního metabolitu i plocha tělesného povrchu povrchu těla, tím nižší zdánlivá clearance
Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze pediatrických studií pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a
12 až 17 letjeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu této analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických
pacientů s BSA v rozmezí

1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho
aktivnímu metabolitu režimu 4/2 u dospělých s GIST pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu 15 mg/m2 MTD identifikované ve studii fáze I s eskalací dávky, viz bod 5.1pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na mg/m2 bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických pacientů s GIST byla také podle
publikované literatury vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až 36 mg/mzvýšena až na 40,4 mg/m2