Ruxience

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytárníleukemieu dospělých pacientů
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečností profil rituximabuje u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární
leukemie založen na údajích pacientů zklinických studií a postmarketingového pozorování. Tito
pacienti byli léčeni buď rituximabemvmonoterapii indukční léčběNejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rituximab, byly reakce
související spodáním infuze, které se u většiny pacientů objevily vprůběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících spodáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
rituximabuje nižší než 1 %.
K infekčním příhodám vprůběhu klinických studií u pacientů snehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů vklinických
studiích u pacientů s CLL.
Nejčastějihlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
Reakce související s podáním infuze nádorovéhorozpaduSouhrn nežádoucích účinků v tabulce
Frekvencenežádoucích účinků léčivého přípravku samotného rituximabunebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Frekvence jsou
definoványjako velmi častá všech skupinách frekvencí jsou NÚ prezentovány vpořádí podle kleasající závažnosti.
Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze vpostmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
frekvence, jsou uvedeny jako „není známo“.
Tabulka3Nežádoucí účinkyna léky zaznamenané vklinických studiích nebo
vpostmarketingovém pozorování u pacientů snehodgkinským lymfomem
léčených rituximabemmonoterapií/udržovací léčbou nebo vkombinaci
schemoterapií
Třída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení
známo
Infekce a
infestace
bakteriální
infekce, virové
infekce,
+bronchitida
sepse,
+pneumonie,
+febrilní infekce,
+herpes zoster,
+respirační
infekce ,
mykotické
infekce, infekce
neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida Bzávažná
virová
infekcePneumocystis
jirovecii
PML
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie
+trombocytopenie
anémie,
+pancytopenie,
+granulocytopeni
e
koagulační
poruchy ,
přechodná
aplastická anémie,
hemolytická
anémie,
lymfadenopatie
přechodný
vzestup
hladin
sérových
IgMpozdní
neutropenie
Poruchy
imunitního
systému
reakce spojené
sinfuzí,
angioedém
hypersensitivitaanafylaxesyndrom
rozpadu
nádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová nemoc
akutní
reverzibilní
trombocyto
-penie
související
spodáním
infuzePoruchy
metabolismu
a výživy
hyperglykemie,
pokles tělesné
hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcemie
Psychiatrické
poruchy
deprese, nervozita
Třída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení
známo
Poruchy
nervového
systému
parestezie,
hypestezie,
agitovanost,
indomnie,
vaszdilatace,
závratě, úzkost
dysguezieperiferní
neuropatie,
paréza lícního
nervukraniální
neuropatie,
jiné
smyslové
poruchyPoruchy okaporuchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha
zrakuPoruchy ucha
a labyrintu
tinitus, bolest ušíztráta
sluchuSrdeční
poruchy
+infarkt
myokardu4 a 6,
arytmie, +fibrilace
síní, tachykardie,
+srdeční porucha
+levostranné
srdeční selhání,
+supraventrikulární
tachykardie,
+komorová
tachykardie,
+angina pectoris,
+ischemie
myokardu,
bradykardie
závažné
kardiální
poruchy4 a srdeční
selhání4 a Cévní
poruchy
hypertenze,
ortostatická
hypotenze
hypotenze
vaskulitida
kožnícytoklastická
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
bronchospasmus4,
respirační
choroby, bolest
na hrudi,
dyspnoe, zhoršení
kašle, rinitida
astma, obliterující
bronchiolitida,
plicní poruchy,
hypoxie
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
selháníplicní
infiltrace
Gastrointesti-
nální
poruchy
nauzeazvracení, průjem,
bolest břicha,
dysfagie,
stomatitida,
zácpa, dyspepsie,
anorexie,
podráždění krku
zvětšení objemu
břicha
gastrointesti-
nální
perforacePoruchy kůže
a podkožní
tkáně
svědění, vyrážka,
+alopecie
kopřivka, pocení,
noční poty,
+kožní
onemocnění
závažné
bulózníkožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromsvalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
hypertonie,
myalgie,
artralgie, bolesti
zad, bolesti krku,
bolest
Poruchy
ledvin a
močových
cest
renální
selháníTřída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení
známo
Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
horečka, zimnice,
astenie, bolest
hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí,
malátnost,
příznaky
nachlazení,
+únava, +třesavka,
+multiorgánové
selháníbolest v místě
infuze
Vyšetřenípokles hladin IgG
Pro každý příznak byla frekvencestanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů označených "+", u kterých byla frekvencestanovena na základě závažných reakcí NCI1zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
2viz též níže uvedený odstavec infekce
3viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
4viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy.
5příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby rituximabem.
6pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly většinou
spjaty s účinky spojenými s podáním infuze
7včetně fatálních případů
Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí účinkyvprůběhu klinických studií, jejich incidence
však byla ve skupinách pacientů s rituximabempodobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, senzorické poruchy, horečka.
U více než 50 % pacientů vklinických studiích byly hlášeny známky a příznaky, které byly suspektní
jako účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v
první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a třesavka. Mezi
další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava,
bolest hlavy, podráždění krku, rinitida, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dyspnoe,
dyspepsie, asteniea známky syndromunádorového rozpadu. Závažné účinky spojené s podáním
infuze Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní
edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou frekvencíbyly hlášeny
exacerbace již existujících kardiálních onemocnění,jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční
selhání nebo závažné kardiální poruchymultiorgánové selhání, syndromnádorového rozpadu , syndromuvolnění cytokinů, renální selhání a
respirační selhání. Incidence účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících
infuzí a je <1% pacientů při osmém cyklu léčby obsahující rituximab.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
I když rituximabzpůsobuje depleci Blymfocytů u 70% až 80% pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.
V randomizovaných studiích byly vramenech obsahujících rituximabs vyšší frekvencí hlášeny
lokalizované kandidové infekce a infekce virem herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 %
pacientů léčených rituximabemv monoterapii. V průběhu udržovací léčby rituximabemaž po dobu
dvou let byly pozorovány vyšší frekvenceinfekcí celkově, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání
sobdobím observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní
toxicita zhlediska infekce. Dále byly hlášeny při léčbě rituximabemjiné závažné virové infekce buď
nové, reaktivované nebo exacerbované, znichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala
rituximabvkombinaci schemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových
buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry
leukoencefalopatie případy fatální PML, které se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny
případy reaktivace hepatitidy B, znichž většina byla u pacientů, kteří dostávali rituximabvkombinaci
s cytotoxickou chemoterapií. U pacientů srelabující/refrakterní CLL byla incidence infekce hepatitidy
B 3/4. stupně Kaposiho sarkomu u pacientů vystavených rituximabu, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto
případy se vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.
Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s rituximabemvmonoterapii podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu
pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou mírné a reverzibilní. Závažné 3/4průběhu udržovací léčby rituximabempo dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4trombocytopenie byla nízká Vprůběhu léčebného cyklu ve studiích srituximabemv kombinaci s chemoterapií byly hlášeny
leukopenie stupně 3/4 doposud neléčené CLLvyšší frekvencí vporovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u pacientů
léčených rituximabema chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací v
porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studieu dosud neléčené a
relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených sR-FC byla neutropeniepo léčbě
rituximabemplus FCprolongovaná1x109/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávceneutrofilů pod hodnotou 1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve
prolongovanáneutropenieneprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevenípřed dnem 42Nebyly hlášeny žádné rozdíly vincidencianémie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více
než 4 týdny po poslední infuzi rituximabu. Ve studii u pacientů sCLL ve stádiu C podle Bineta,
kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích účinků
ve skupině R-FC vporovnání se skupinouFC srelabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u11 % pacientů vR-FC
skupině vporovnání s9 % pacientů vFC skupině.
Ve studiích s rituximabemu pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s
hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně k
hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií smonoterapií rituximabembyly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8% pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými událostmi byly hypotenze a hypertenze. Vprůběhu
infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 tachykardieudálosti ischemieobservace. Ve studiích hodnotících rituximabv kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiálních
arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií,jako jsoutachykardie a síňový
flutter/fibrilace,vyšší ve skupině R-CHOP souvisely s predisponujícími podmínkami,jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu nebo
již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi
skupinami R-CHOP a CHOP vincidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního
selhání, infarktu myokardu a manifestace ischemické choroby srdeční. U CLL byl celkový výskyt
srdečníchchorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii sprvní linií léčby studii srelabující/refrakterní CLL Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé sfatálním zakončením.
Neurologické poruchy
V průběhu léčebného obdobípacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL
byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii sprvní linií léčby
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křečea psychické poruchy snebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrzení
zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory
PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo
chemoterapii.
Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali rituximabv léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byl rituximab
podáván s chemoterapií.
Hladiny IgG
Vklinických studiích hodnotících udržovací léčbu rituximabemu relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy následně k vzestupu mediánu hladiny IgG nad LLN, ale vrameni s rituximabemzůstaly nezměněny.
Podíl pacientů s hladinou IgG pod LNN byl v rameni s rituximabempřibližně 60 % po celou dobu
2letého léčebného období, zatímco v ramenise sledováním tento podíl poklesl Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.
Vybrané skupiny pacientů -monoterapie rituximabem
Starší Incidence nežádoucích účinkůna lék všech stupňů a stupně 3/ 4 byla obdobná ve skupině starších
vporovnání smladšími pacienty Pacienti s objemným U pacientů sobjemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinkůna lék stupně
3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení jakéhokoli stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.
Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly
rituximabubylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání
přípravku Vybrané skupiny pacientů –kombinovaná terapie s rituximabem
Starší Incidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší vporovnání smladšími pacienty CLL.
Zkušenosti u pediatrických pacientů sDLBCL/BL/BAL/BLL
Shrnutí bezpečnostního profilu
Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie vrežimuLMB
≥6měsíců do <18letCelkem 309pediatrických pacientů dostávalo rituximab a bylo zařazenodo populace pro bezpečnostní
analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene schemoterapií LMB a rituximabem nebo
zařazení do jednoramenné části studie dostali rituximab vdávce 375mg/m2plochy povrchu těla
formou celkem šesti intravenózních infuzí vkaždém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie vrežimu LMBBezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal zhlediska typu,
povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů sNHL a CLL.Přidání
rituximabu kchemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí ve srovnání se samotnou chemoterapií.
Zkušenosti u revmatoidní artritidy
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil rituximabuu revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů
zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.
Bezpečnostní profil rituximabuu pacientů stěžkou revmatoidní artritidou níže. Vklinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden léčebný cyklus a bylo
sledováno po dobu vrozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů podstoupilo dva nebo
více cyklů léčby, znichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než5 cyklů léčby. Informace o
bezpečnosti shromážděné zúdajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil nežádoucích
účinků, jak byl pozorován vklinických studiích srituximabemPacientům bylo podáno 2x 1000mg rituximabuvodstupu dvou týdnů a dále methotrexát
methylprednisolonu; pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky jsoushrnuty vtabulce 4. Frekvencejsouuvedenyjako velmi častéúčinky řazeny podleklesající závažnosti.
Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související spodáním rituximabu,
byly reakce související sinfuzí. Celková incidence IRR vklinických studiích byla 23 % po první
infuzi a klesala sdalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté převážně vprůběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v klinických
studiích srituximabempři RA, byly vprůběhu postmarketingového sledování hlášeny případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie Tabulka4Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů srevmatoidní
artritidou léčených rituximabemv klinických studiícha po uvedení přípravku
na trh
Třída
orgánových
systémů
MeDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Infekce a
infestace
infekce
horních cest
dýchacích,
močové
infekce
bronchitida,
sinusitida,
gastroenteritida,
tinea pedis
PML, reaktivace
hepatitidy B
závažná virová
infekcePoruchy krve a
lymfatického
systému
neutropenie2pozdní
neutropeniereakce podobná
sérové nemoci
Poruchy
imunitního
systému
4reakce
související
sinfuzí
nauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
hrdla, návaly
horka,
hypotenze,
rinitida,
třesavka,
tachykardie,
únava,
orofaryngeální
bolest,
periferní otok,
erytém)
4reakce související
sinfuzí
otok,
bronchospazmus,
sípání, otok laryngu,
angioneurotický
edém,
generalizovaný
pruritus, anafylaxe,
anafylaktoidní
reakce)
Celkové poruchy
a reakce vmístě
aplikace
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypercholesterolemi
e
Psychiatrické
poruchy
deprese, úzkost
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavyparestezie
migréna, závrať,
ischias
Srdeční poruchyangina
pectoris,
fibrilace síní,
srdeční
selhání,
infarkt
myokardu
flutter síní
Gastrointestináln
í poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace
vústech, bolest
vhorní části břicha
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecietoxická
epidermální
nekrolýza
syndromStevensův-Johnso
nův syndromTřída
orgánových
systémů
MeDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie/
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida
Vyšetřenísnížení hladin
IgMsnížení IgG hladin1Viz také bod infekce níže
2Kategorie frekvence odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z rutinních laboratorních měření v
klinických studiích.
3Kategorie frekvence odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce
související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
5Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
Včetně případů končících úmrtím.
Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena spodobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po
první expozici. Frekvencevšech NÚ, které následovaly po první expozici rituximabu, byla vyšší
vprůběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je zvětší části přičítáno reakcím souvisejícím sinfuzí
byly nejčastější právě vprůběhu prvních 6 měsíců léčby.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí
Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání rituximabuvklinických studiích, byly reakce
související sinfuzí při první expozici rituximabu. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. Vklinických
studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů vklinických studiích zaznamenány žádné CTC stupně 4 ani úmrtí. Procento příhod CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo kukončení léčby,
klesalo vprůběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné. Premedikace
intravenózními glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související sinfuzí, které končily úmrtím.
Ve studii zaměřenénavyhodnocení bezpečnosti zrychlenéinfuzerituximabuu pacientů srevmatoidní
artritidou bylopacientůmse středně těžkouaž závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné
reakce související sinfuzívprůběhu nebo do24 h od jejich první infuze,umožněnopřijímat
2hodinovouintravenózní infuzirituximabu. Pacienti sanamnézou závažné reakce na infuzi
biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících
sinfuzí jsou v souladusdříve pozorovanýmiúdaji. Nebyly pozorovány žádnézávažné reakce
související sinfuzí.
Infekce
U pacientů léčených rituximabembyla celková četnost výskytu infekcí hlášených zklinických studií
přibližně 94 na 100 paciento-roků. Většinou se jednalo o mírné a středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 paciento-roků. Během opakovaných cyklů léčby
rituximabemnedocházelo kžádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. Vprůběhu
klinických studií byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích podobnou incidenci vrameni sléčbou rituximabemve srovnání sramenem kontrolním.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.
Po podávání rituximabuk léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala
revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus
erythematodes U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni rituximabemvkombinaci scytotoxickou
chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů srevmatoidní
artritidouléčených rituximabemKardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených rituximabembyly těžké kardiální účinky zaznamenánysčetností 1,3 na paciento-roků ve srovnání s1,3 na 100 paciento-roků ve skupině pacientů dostávajících placebo.
Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomnostínebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.
Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován přiléčbě rituximabem, znichž většina byla
přechodná a mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání
rituximabuVplacebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % rituximabema u 0,27 % Případy neutropenie, včetně závažného pozdějšího nástupu a přetrvávající neutropenie, byly vzácně
hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé znich byly spojeny sinfekcemi končícími úmrtím.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýzasyndrom, některé končící úmrtím.
Laboratorní odchylky
Hypogamaglobulinemie léčených rituximabem. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo
závažných infekcí zvýšena Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován
u pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných avyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk
u pediatrických pacientů nejsou známy.
Zkušenosti sgranulomatózou spolyangiitidou Indukce remiseudospělýchVe studii 1 GPA/MPAbylo 99dospělých pacientů léčenoza účelem indukce remise GPA a MPA
rituximabemNežádoucí účinky uvedené vtabulce 5 bylyvšechny nežádoucí reakce, které se objevily sincidencí
≥5 % ve skupině léčené rituximabema svyšší frekvencí než ve srovnávací skupině.
Tabulka 5Nežádoucí účinky, které se v6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů
léčených rituximabemve studii 1 GPA/MPAfrekvencí než usrovnávací skupinynebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových systémůMedDRA
Nežádoucí účinky
zj,xJ,0R,
č0N,xR,ú80N,Infekce močových cestBronchitidaHerpes zosterNazofaryngitidaZávažná virová infekce1Není známo
T/jůRK: xjJ, úHyperkalemieTInsomnieT/jůRK: 0,jJ/J1K/ HypertenzeZrudnutíý,KašelDyspnoeEpistaxeNazální kongesceMúPrůjemDyspepsieZácpaT/jůRK: xěU, úP/gx/U0I 4x50V
AknéT/jůRK: SvalovéspazmyArtralgieBolest zadSvalová slabostMuskuloskeletální bolestBolest končetinŽ,Periferní edémk:-,42,0I
Snížené množstvíhemoglobinu1Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže
Udržovací léčbaudospělých Ve studii 2 GPA/MPAbylo celkem 57dospělých pacientů stěžkou aktivní GPA a MPA léčeno
rituximabemkudržení remise Tabulka 6Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥5% dospělých pacientů léčených
rituximabemve studii 2 GPA/MPAsrovnávací skupinynebo se vyskytly po uvedení přípravku natrh
Třída orgánových systémůMedDRA
Nežádoucí účinekFrekvence
Infekce a infestace
BronchitidaRinitidaZávažná virová infekce1není známo
ý,DyspnoeMúPrůjemŽ,HorečkaChřipku připomínajícíonemocněníPeriferní edémT/jú0V0IB /4júJ: ú Pj/R,gůj5Reakce související sinfuzí1Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.
2Údaje o reakcích souvisejících s infuzíjsou uvedeny včásti popisující vybrané nežádoucí účinky.
Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu
vregistrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA/MPA. Nežádoucí příhody vedoucí kukončení
léčby se vyskytly celkem u4%pacientů vramenu srituximabem. Nežádoucí příhody vramenu
srituximabembyly většinou mírně nebo středně závažné. Užádného pacienta vramenu srituximabem
nedošlo kfatálnínežádoucí příhodě.
Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související s
infuzía infekce.
Dlouhodobé následné sledováníVdlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97pacientů sGPA/MPA léčeno rituximabem
lékaře. Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu
vindikacích RA a GPA/MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.
Pediatrická populace
Byla provedena otevřená studie sjedním ramenem s25pediatrickými pacienty stěžkou, aktivní GPA
nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním
následným sledováním až do celkem 4,5let. Během fáze následného sledování byl rituximab podáván
podle úsudku zkoušejícího lékaře povolena souběžná léčba jiným imunosupresivním přípravkem Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody sincidencí ≥10%. Patřily knim: infekce
na infuzi obdobíobdobíBezpečnostní profil rituximabu byl běhemcelkového studijního období konzistentní sprofilem
hlášeným během fáze indukce remise.
Bezpečnostní profil rituximabu upediatrických pacientů sGPA nebo MPA odpovídal typem, povahou
a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených autoimunitních
indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související sinfuzí
Ve studii 1 GPA/MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevil vprůběhu 24 hodin po podání infuze a
který byl zkoušejícím považován za nežádoucí účinek související sinfuzí u populace hodnocené
zdůvodu bezpečnosti. Rituximabembylo léčeno 99pacientů a 12 jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzíbyly stupně
nebo 2podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzízahrnovaly syndrom uvolňování
cytokinů, návaly horka, podráždění v krkua tremor. Rituximabbyl podáván vkombinaci
sintravenózně podávanýmiglukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích
účinkůsnižovat.
Ve studii 2 GPA/MPAvramenu srituximabemvyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce
související s infuzíbyla nejvyšší během první infuze nebo po ní tříd systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní
tkáně“.
Vklinickém hodnocení pediatrických pacientů sGPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly
převážně při první infuzi snižovala reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma a horečka
dospělých pacientů sGPA nebo MPA léčených rituximabem. Většina reakcí na infuzi byla stupně1 a
stupně2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi
stupně4 ani 5. Ujednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupněInfekce
Ve studii 1 GPA/MPAbyl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků spolehlivosti197 -285ažstředně závažné a byly zastoupenyvětšinouinfekcemihorních cest dýchacích, pásovým oparema
infekcemimočových cest. Výskyt závažnýchinfekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji
hlášenouzávažnouinfekcíve skupině léčené rituximabembyla pneumonie sfrekvencí 4 %.
Ve studii 2 GPA/MPAse u 30 z57 Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně
závažné. Nejčastějšími infekcemi vramenu srituximabembyly infekce horních cest dýchacích,
gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou
ramen podobnánebo středně těžká bronchitida.
Vklinickém hodnocení u pediatrických pacientů stěžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených
infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.
Nejčastějšími infekcemi vcelkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích sinusitida infekce, ke kterým patřily: chřipka Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů sGPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné
virové infekce.
Malignity
Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených rituximabemvklinické studii
sGPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studiedokončil období následného sledováníincidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenanáu pacientů
sANCA-asociovanou vaskulitidou.
Vpediatrickém klinickém hodnocení snásledným obdobím až 54měsíců nebyly hlášeny žádné
malignity.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve studii 1 GPA/MPAse kardiálnípříhody vyskytovaly sčetností přibližně273 na 100 pacientoroků
závažnýchkardiálníchpříhod byl 2,1 na 100 pacientoroků Nejčastěji hlášenýmipříhodamibylytachykardie Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomnostínebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.
Reaktivace hepatitidy B
Po uvedení přípravku na trh byl upacientů sgranulomatózou spolyangiitidou a mikroskopickou
polyangiitidou léčených rituximabemhlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, znichž
některé končily úmrtím.
Hypogamaglobulinemie
U dospělých i pediatrických pacientů sGPA a MPA, kteří byli léčeni rituximabem, byla pozorována
hypogamaglobulinemie Ve studii 1 GPA/MPAmělo ve skupině léčené rituximabemv6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 %
pacientů spůvodně normálnímihladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp.IgM ve
srovnání s25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině scyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí
nebo závažných infekcí u pacientů snízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.
Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.
Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u3/25 hlášena hypogamaglobulinemie, 18 nižší než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4měsíců15pacientů mělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgMimunoglobuliny závěry, zda u těchto pacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné
infekce. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.
Neutropenie
Ve studii 1 GPA/MPAse u 24 % pacientů ve skupině léčenérituximabempacientů ve skupině scyklofosfamidemobjevila neutropenie stupně 3 nebo vyššídle CTC.
Neutropenie nebyla spojenaspozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených
rituximabem.
Ve studii 2 GPA/MPAbyla incidence neutropenie všech stupňů 0% u pacientů léčených rituximabem
vs.5% upacientů léčených azathioprinem.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.
Zkušenost sléčbou onemocnění pemphigus vulgaris Shrnutí bezpečnostního profiluve studii1 PV vléčbě pacientů sonemocněnímpemphigus vulgaris hodnotila randomizovaná, kontrolovaná,
multicentrická, otevřená studie fáze3 u pacientů spemphigem, která zahrnovala 38pacientů
spemphigus vulgaris randomizovaní do skupiny srituximabemdostali úvodníintravenózní infuzi 1000mg vden1 a
druhou intravenózní infuzi 1000mg vden15. Ve 12.a 18.měsíci byly podány udržovací
intravenózní infuze 500mg. Při relapsu mohli pacienti dostat intravenózní infuzi 1000mg bod5.1Ve studii2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii saktivním
komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání smykofenolát mofetilem
67pacientů sPV rituximab 1000mg podaná intravenózně vden 15 sopakováním vtýdnu24 a 26bod5.1Bezpečnostní profil rituximabu vindikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním profilem
vjiných schválených autoimunitních indikacích.
Souhrnnežádoucích účinků v tabulcepro studie1 a 2 PV
Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV jsou uvedené vtabulce 7. Ve studii1 PVbyly nežádoucí účinky
definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly sfrekvencí ≥5% u pacientů sPV léčených
rituximabem, sabsolutním rozdílem ≥2% vincidenci mezi skupinou srituximabema skupinou se
standardní dávkou prednisonu do 24.měsíce. Ve studii PV 1 žádnípacienti neukončili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům.Ve studii2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které
se vyskytly sčetností 5% u pacientů sPV vramenu srituximabem a byly vyhodnoceny jako
související.
Tabulka7Nežádoucí účinky upacientů spemphigus vulgaris léčených rituximabemve studii
1PV uvedení přípravku na trh
Třída orgánových
systémů MedDRAVelmi častéČastéNení známo
Infekce a infestaceinfekce horních cest
dýchacích
herpetická infekce,
herpes zoster, orální
herpes,
konjunktivitida,
nazofaringitida,
orální kandidóza,
infekce močových
cest
závažná virová
infekceNovotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
polypy)
kožní papilom
Psychiatrické poruchyperzistentní
depresivní porucha
deprese,
podrážděnost
Poruchynervového
systému
bolest hlavyzávrať
Srdeční poruchytachykardie
MúP/jůRK:
bolest v epigastriu
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
alopeciesvědění, kopřivka,
porucha kůže
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
muskoloskeletální
bolest, bolest kloubů,
bolest zad
Celkové poruchy a
reakce vmístě aplikace
Únava, astenie,
horečka
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
reakce související
sinfuzí1Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.
2Reakce související sinfuzí ve studii1PV zahrnovaly příznaky zaznamenané při
další plánované návštěvě po každé infuzi a nežádoucí příhody, které se vyskytly
vden infuze nebo do jednoho dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce
související s infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV zahrnovaly bolesti hlavy,
zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.
Nejčastějšími příznaky reakce související sinfuzí/preferovanými termíny ve
studii2 PV byly dyspnoe, erytém, hyperhidróza, návaly horka, hypotenze/nízký
krevní tlak a vyrážka/pruritická vyrážka.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí byly ve studii 1PVčasté byly mírné ažstředně závažné. Zastoupení pacientů sreakcí související s infuzí bylo 29% pacientů po první infuzi, 40% Druhy a závažnost příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků
zjištěných u pacientů sRA a GPA/MPA.
Ve studii2 PV se reakce související sinfuzí vyskytovaly především při první infuzi a snásledujícími
infuzemi četnost reakcí souvisejících sinfuzí klesala: při první infuzi se reakce související sinfuzí
vyskytly u17,9% pacientů, při druhé u4,5%, při třetí u3% a při čtvrté u3%. Reakce související
sinfuzí stupně1 nebo 2 se vyskytly u11/15pacientů snejméně jednou reakcí. Reakce související
sinfuzí stupně≥3 byly hlášeny u4/15pacientů a vedly kukončení léčby rituximabem; utří ztěchto
čtyř pacientů se jednalo ozávažné vyskytly při první Infekce
Ve studii 1PV seinfekce vsouvislosti sléčbou vyskytly u 14pacientů srituximabemve srovnání s15pacienty Nejčastějšími infekcemi ve skupině srituximabembyly infekce způsobené herpes simplex virem a
varicella-zostervirem, bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U3pacientů
patogenem Pneumocystis jirovecii, trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní
infekce, stafylokoková sepsevyskytla jedna závažná infekce Ve studii2 PV se infekce vyskytly u42pacientů Nejčastějšími infekcemi ve skupině srituximabem a byly infekce horních cest dýchacích, zánět
nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u6pacientů vramenu srituximabem.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů sPV léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.
Laboratorní odchylky
Ve studii2 PV docházelo vramenu srituximabem po infuzi velmi často kpřechodnému poklesu počtu
lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních Tlymfocytů a kpřechodnému poklesu hladiny
fosforu. Mělo se za to, že se jednalo oreakci na premedikaci intravenózní infuzí methylprednisolonu.
Ve studii2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale
prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.