Pradaxa

Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory
P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat kombinaci sněkterými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky Tabulka7:Interakce transportérů
Inhibitory P-gp
Současné použití je kontraindikováno celkové hodnoty AUC0-∞dabigatranu 2,38násobně acelkové hodnoty
Cmaxdabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400mg
ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny
2,53násobně, respektive 2,49násobně.
DronedaronPři současném podávání dabigatran-etexilátu adronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞dabigatranu asi 2,4násobně acelkové hodnoty
Cmaxdabigatranu asi 2,3násobně, ato při opakovaném podávání dávky
400mg dronedaronu dvakrát denně, aasi 2,1násobně, respektive
1,9násobně, po jedné dávce 400mg.
Itrakonazol, cyklosporinZvýsledků invitrolze očekávat podobný účinek jako uketokonazolu.
Glekaprevir/pibrentasvirBylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu sfixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu amůže se zvýšit riziko krvácení.
Současné použití není doporučeno
TakrolimusInvitrobylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míruinhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována uitrakonazolu acyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně stakrolimem.
Omezená klinická data sdalším substrátemP-gp naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná
usilných inhibitorů P-gp.
Opatrnost je nutná vpřípadě současného použití podávaným perorálně byly hodnoty CmaxaAUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší vzávislosti na načasování podání alékové
formě verapamilu Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorovánosprvní dávkou
verapamilu, lékové formy sokamžitým uvolňováním, podávaného jednu
hodinu před podáním dabigatran-etexilátu přibližně 2,8násobné ahodnoty AUC asi 2,5násobnépostupně snižoval po podání lékové formy sprodlouženým
uvolňováním přibližně 1,7násobnéNebyla pozorována významná interakce, pokud bylverapamil podáván
2hodiny po podání dabigatran-etexilátu 1,1násobné ahodnoty AUC asi 1,2násobnéabsorpce dabigatranu po 2hodinách.
AmiodaronPři současném podání dabigatran-etexilátu sjednorázovou dávkou
600mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah arychlost absorpce
amiodaronu ajeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax
asi 1,5násobně. Sohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu body4.2 a4.4ChinidinChinidin byl podáván vdávce 200mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1000mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3.den buď schinidinem nebo bez
něj. Při současném podávání schinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila vprůměru 1,53násobně ahodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně KlarithromycinPokud byl klarithromycin sdabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné ahodnoty Cmaxasi
1,15násobné.
TikagrelorPokud byla jedna dávka 75mg dabigatran-etexilátu podána současně
snasycovací dávkou 180mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně ahodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
expozice dabigatranu 1,56násobně uCmaxa1,46násobně uAUC.
Současné podávání nasycovací dávky 180mg tikagreloru a110mg
dabigatran-etexilátu dabigatranu 1,49násobně ahodnotu Cmax,ssdabigatranu 1,65násobně ve
srovnání sdabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla
nasycovací dávka 180mg tikagreloru podána 2hodiny po podání dávky
110mg dabigatran-etexilátu AUCτ,ssdabigatranu bylo sníženo 1,27násobně ahodnoty Cmax,ss
dabigatranu 1,23násobně ve srovnání sdabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.
Současné podávání 90mg tikagreloru dvakrát denně se 110mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně aCmax,ssdabigatranu 1,29násobně ve srovnání
sdabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
PosakonazolPosakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován.Při současném podávání dabigatran-etexilátu
sposakonazolem je nutná opatrnost.
Induktory P-gp
Současnému použití je třeba se vyhnout
Např. rifampicin,
třezalka tečkovaná
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.
Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru vdávce
600mg jednou denně po dobu 7dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o65,5% acelkovou expozici dabigatranu
o67%. Do 7.dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt
oslabil, avdůsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční
hodnotě. Po dalších 7dnech nebyl pozorován žádný další nárůst
biologické dostupnosti.
Inhibitory proteázy, jako je ritonavi
Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir ajeho
kombinace sjinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp se jejich současné podávání sdabigatran-etexilátem nedoporučuje.
Substrát P-gp
DigoxinVe studii provedené u24zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván sdigoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
ažádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.
Antikoagulancia aantiagregační léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti snásledujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání sdabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin antikoagulancia receptoruGPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran asulfinpyrazon UFH lze podávat vdávkách nutných kudržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace ufibrilace síní Tabulka8:Interakce santikoagulancii aantiagregačními léčivými přípravky
NSAIDBylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání sdabigatran-etexilátem.
Při dlouhodobém podávání v klinickém hodnocení fáze III porovnávajícím
dabigatran swarfarinem vprevenci cévní mozkové příhody upacientů
sfibrilací síní udabigatran-etexilátu iwarfarinu.
KlopidogrelUzdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné
podávání dabigatran-etexilátu aklopidogrelu kžádnému dalšímu prodloužení
časů kapilárního krvácení vporovnání smonoterapií klopidogrelem. Vedle
toho zůstaly hodnoty AUC,ssaCmax,ssdabigatranu akoagulační parametry
účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jakoukazatel účinku
klopidogrelu vpodstatě beze změny při srovnání kombinované léčby
sodpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300mg nebo 600mg
klopidogrelu se hodnoty AUC,ssaCmax,ssdabigatranu zvýšily asi o30-40% bod4.4ASASoučasné podávání ASA a150mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z12% na 18%, respektive 24%, při
podávání 81mg, respektive 325mg ASA Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,
sdabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z3dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. vdávce 40mg jednou denně byla
expozice dabigatranu 24hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než
expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného 220mgdabigatran-etexilátu spředléčením enoxaparinem vporovnání sléčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde onásledek léčby
enoxaparinem, anení to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy
koagulace ve vztahu kdabigatranu se předléčením enoxaparinem významně
nezměnily.
Další interakce
Tabulka9:Další interakce
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu vychytávání serotoninu anoradrenalinu SSRI, SNRISSRI aSNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupináchklinického
hodnocení fázeIII porovnávajícího dabigatran swarfarinem vprevenci cévní
mozkové příhody upacientů sfibrilací síní Látky ovlivňující žaludeční pH
PantoprazolPři současném podávání přípravku Pradaxa spantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu spřípravkem Pradaxa
byly vklinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu ijiné inhibitory
protonové pumpy účinnost přípravku Pradaxa.
RanitidinSoučasné podávání dabigatran-etexilátu sranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.
Interakce spojené sdabigatran-etexilátem ametabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatrannejsou metabolizovány vsystému cytochromuP450 ainvitro
nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromuP450. Proto udabigatranu nejsou
předpokládány související lékové interakce.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze udospělých.