Pradaxa

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika,přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AEMechanismus účinku
Dabigatran-etexilát je proléčivo omalé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává aje vplazměavjátrech konvertován na
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním,
reverzibilním apřímým inhibitorem trombinu aje hlavní účinnou složkou vplazmě.
Protože trombin jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin
atrombinem navozenou agregaci trombocytů.
Farmakodynamické účinky
Ve studiích invivo aexvivouzvířat byla prokázána antitrombotická účinnost aantikoagulační aktivita
dabigatranu po intravenózním podání adabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.
Na základě studií fázeII existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu astupněm
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test vplazmě, který lze porovnávat sočekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu vkalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.
ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.
Test aPTT je široce dostupný aposkytuje přibližný údaj ointenzitě antikoagulace dosažené
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu anení vhodný pro přesnou kvantifikaci
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. Ikdyž je
nutné interpretovat vysoké hodnoty vtestu aPTT sopatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT otom, že
je pacient antikoagulován.
Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohouodrážet hodnotu hladiny
dabigatranu aposkytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90.percentilu
minimální koncentrace vokamžiku minimální koncentrace situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.
Primární prevence VTE při ortopedických operacích
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu vrovnovážném
stavu 70,8ng/ml, srozpětím 35,2-162ng/ml minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu podání dávky 220mg dabigatranu25.-75.percentiluVe studii určené kprovedení výlučně upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu CrCL 30-50ml/mingeometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu
průměrně 47,5ng/ml, srozpětím 29,6-72,2ng/ml Upacientů léčených dávkou 220mg dabigatran-etexilátu jednou denně vrámci prevence VTE po
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
90.percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67ng/ml při měření vokamžiku
minimální koncentrace 90.percentil aPTT vokamžiku minimální koncentrace dávkyECT nebyl měřen upacientů léčených dávkou 220mg dabigatran-etexilátu jednou denně vrámci
prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.
Klinická účinnost abezpečnost
Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými,
hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích snáhradou velkých kloubů
Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních kpotvrzení dávky
sparalelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace
dabigatran-etexilát vdávce 75mg nebo 110mg během 1-4hodin po operaci, poté vdávce 150mg
nebo 220mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40mg den před operací
apoté denně.
Vhodnocení RE-MODEL RE-NOVATE Primárním cílovým parametrem vobou studiích byla kombinace celkového počtu VTE embolie asymptomatické, zjištěné rutinní venografiíparametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních
tromboembolií asymptomatické, zjištěné rutinní venografiíVýsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu vdávce 220mg
a150mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání súčinkem enoxaparinu, pokud jde ocelkový počet
žilních tromboembolií amortalitu zjakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních
tromboembolií amortality spojené sžilní tromboembolií byl udávky 150mg mírně horší než
uenoxaparinu odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než uenoxaparinu Klinické studie byly provedeny upopulace pacientů sprůměrným věkem >65let.
Vklinických studiích fáze3 nebyly žádné rozdíly mezi mužiaženami, pokud jde oúdaje týkající se
účinnosti abezpečnosti.
Ve studované populaci pacientů RE-MODEL aRE-NOVATE současně trpělo hypertenzí, 9% mělo současně diabetes, 9% mělo současně onemocnění koronárních
tepen a20% mělo vanamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.
Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií amortality spojené sžilními
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde oprimární cílový parametr účinnosti, ajsou uvedeny
vtabulceÚdaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií amortality zjakékoliv
příčiny jsou uvedeny vtabulceÚdaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže
vtabulceTabulka13:Analýza závažných VTE amortality spojené sVTE během léčebného období ve
studiích ortopedických operací RE-MODEL aRE-NOVATE
Klinické hodnoceníDabigatran-etexilát
220mg
Dabigatran-etexilát
150mg
Enoxaparin
40mg
RE-NOVATE nIncidence enoxaparinu0,781,95% interval
spolehlivosti0,48; 1,270,70; 1,RE-MODEL nIncidence enoxaparinu0,731,95% interval
spolehlivosti0,36; 1,470,58; 2,Tabulka14:Analýza celkového počtu VTE amortality zjakékoliv příčiny během léčebného
období ve studiích ortopedických operací RE-MODEL aRE-NOVATE
Klinické hodnoceníDabigatran-etexilát
220mg
Dabigatran-etexilát
150mg
Enoxaparin 40mg
RE-NOVATE nIncidence enoxaparinu
0,91,95% interval
spolehlivosti
nIncidence enoxaparinu
0,971,95% interval
spolehlivosti
aRE-NOVATE
Klinické hodnoceníDabigatran-etexilát
220mg
Dabigatran-etexilát
150mg
Enoxaparin
40mg
RE-NOVATE Počet léčených
pacientů Počet VKP Počet léčených
pacientů Počet VKP Studie fázeII hodnotila dabigatran-etexilát awarfarin celkem u252pacientů po operační mechanické
náhradě srdeční chlopně včasné pooperační době operaciUdabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod příhody asymptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopněuwarfarinu. Upacientů včasné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně upacientů, ukterých bylo podávání
dabigatran-etexilátu zahájeno časně Pediatrická populace
Klinická hodnocení prevence VTE po operacích snáhradou velkých kloubů
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Pradaxauvšech podskupin pediatrické populace v prevenci tromboembolických příhod
pro indikaci primární prevence VTE upacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního
nebo kolenního kloubu Léčba VTE a prevence recidivujících VTE upediatrických pacientů
Studie DIVERSITY byla provedena kprůkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu
vporovnání se standardní péčí věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority sparalelními
skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni vpoměru 2:1 buď kdabigatran-etexilátu upraveny podle věku a tělesné hmotnostihepariny Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů súplným rozpuštěním trombu,
nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související sVTE. Kritéria pro vyloučení
zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu aintrakraniální absces.
Celkem bylo randomizováno 267pacientů. Z nich bylo 176pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a
90pacientů dostávalo SOC Z267randomizovaných pacientů splňovalo 81pacientů 38pacientů trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související sVTEvýskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž
celkově zjištěny napříč podskupinami: vpodskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti
určitýchrizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly vléčebném účinku. Ve 3různých
věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve
skupině sdabigatran-etexilátem a ve skupině seSOC 13/22 narození do <2let, 21/43 Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u4pacientů a u2pacientů statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů 22pacientů klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých
příhod u6pacientů Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fázeIII sjedním ramenem
hodnotící bezpečnost pacientů ve věku od narození do 18let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další
antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční
léčby pro potvrzenou VTE Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti
vlékové formě vhodné pro příslušný věk vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12měsíců. Primární cílové
parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu
Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí.
Celkem bylo do studie zařazeno 214pacientů; mezi nimi 162pacientů ve věkové skupině 1 18let věkuskupině3 12měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného
období byly vprvních 12měsících hlášeny u48pacientů méně závažných. U 3pacientů potvrzená při posouzení. U 3pacientů potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo kžádnému úmrtí. Během léčebného období se
u3pacientů zhoršení PTS.