Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metoject 50 mg/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml roztoku obsahuje methotrexatum 50 mg (jako methotrexatum dinatricum).

předplněná injekční stříkačka 0,15 ml obsahuje methotrexatum 7,5 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,20 ml obsahuje methotrexatum 10 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,25 ml obsahuje methotrexatum 12,5 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,30 ml obsahuje methotrexatum 15 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,35 ml obsahuje methotrexatum 17,5 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,40 ml obsahuje methotrexatum 20 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,45 ml obsahuje methotrexatum 22,5 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,50 ml obsahuje methotrexatum 25 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,55 ml obsahuje methotrexatum 27,5 mg.
předplněná injekční stříkačka 0,60 ml obsahuje methotrexatum 30 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý, žlutohnědý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Metoject je určen pro léčbu

- aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů,
- polyartritické formy závažné juvenilní idiopatické artritidy, pokud byla odpověď na nesteroidní
protizánětlivé léky (NSAID) nedostatečná,
- závažné nereagující invalidizující psoriázy, která není přiměřeně citlivá na jiné formy léčby, jako je
například fototerapie, PUVA a retinoidy, a závažné psoriatické artritidy u dospělých pacientů,
- mírná až středně závažná Crohnova nemoc, buď samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy u
dospělých pacientů refrakterních na thiopuriny nebo s nesnášenlivostí thiopurinů.


4.2 Dávkování a způsob podání

Důležité upozornění týkající se dávkování přípravku Metoject (methotrexát)
Při léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy
nemoci musí být Metoject (methotrexát) podán pouze jednou týdně. Chyby v dávkování při podávání
přípravku Metoject (methotrexát) mohou vést k závážným nežádoucím účinkům, včetně úmrtí. Přečtěte si,
prosím, velmi pečlivě tento bod souhrnu údajů o přípravku.

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání methotrexátu a
jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem. Podání by měli zpravidla provádět zdravotničtí pracovníci.
Pokud to klinická situace dovoluje, ošetřující lékař může ve vybraných případech svěřit subkutánní
aplikaci pacientovi samotnému. Při samopodávání methotrexátu musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve
správné technice aplikace injekce. První aplikace injekce Metoject se musí provádět pod přímým
lékařským dohledem. Metoject se podává v injekci subkutánně jednou týdně.
Pacient má být výslovně informován o tom, že přípravek je podáván jednou týdně. Doporučuje se určit
pevný vhodný den týdne jako den aplikace injekce.
Vylučování metotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální výpotky).
Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení dávky nebo v
některých případech ukončení podávání metotrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou
Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg metotrexátu jednou týdně, podávaná subkutánně. Dávka může být
postupně zvyšována o 2,5 mg týdně v závislosti na individuální aktivitě onemocnění a toleranci pacienta.
Obecně by neměla být překročena týdenní dávka 25 mg. Dávky vyšší než 20 mg/týden jsou však spojeny s
významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Reakci na léčbu je možné očekávat
přibližně za 4 až 8 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku by měla být dávka postupně
snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Dávkování u dětí a dospívajících mladších 16 let s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy
Doporučená dávka je 10 – 15 mg/m² plochy tělesného povrchu (BSA)/jednou týdně a podává se formou
subkutánní injekce. U případů vzdorujících léčbě lze týdenní dávku zvýšit až na 20 mg/m² plochy
tělesného povrchu/jednou týdně. Pokud je však dávka zvýšená, je indikována zvýšená frekvence
monitorování.
Při léčbě dětí/dospívajících by pacienti s JIA měli být vždy odesláni ke specialistovi na revmatologii.

Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a
bezpečnosti u této populace (viz bod 4.4).

Dávkování u pacientů s psoriasis vulgaris a psoriatickou artritidou
Doporučuje se, aby jeden týden před léčbou byla parenterálně podána testovací dávka 5 – 10 mg pro
zjištění idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg metotrexátu jednou
týdně, podávaná subkutánně. Dávka má být postupně zvyšována, ale obecně by neměla překročit týdenní
dávku 25 mg metotrexátu. Dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným zvýšením
toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Reakci na léčbu je možné očekávat přibližně za 2 – 6 týdnů. Po
dosažení požadovaného terapeutického výsledku by měla být dávka postupně snižována na nejnižší
možnou účinnou udržovací dávku.

Dávkování u pacientů s Crohnovou nemocí
• Úvodní léčba:
25 mg/týdně, podávaných subkutánně.

Odezvu na léčbu lze očekávat přibližně za 8 až 12 týdnů.
• Udržovací léčba:
15 mg/týdně, podávaných subkutánně.

Není dostupný dostatek zkušeností s pediatrickou populací, který by umožnil doporučit Metoject k léčbě
Crohnovy nemoci u této populace.

Maximální týdenní dávka
Dávka by se měla podle potřeby zvýšit, ale obecně by neměla překročit maximální doporučenou týdenní
dávku 25 mg. V několika málo výjimečných případech může být vyšší dávka klinicky opodstatněná, ale
neměla by překročit maximální týdenní dávku 30 mg metotrexátu, protože jeho toxicita se značně zvýší.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Metoject by měl být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku je třeba upravit
následujícím způsobem:
Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 100 %
30 – 59 50 %
< 30 Metoject nesmí být podáván

Viz bod 4.3.

Pacienti s poruchou funkce jater
Metotrexát by měl být podáván s velkou opatrností, pokud vůbec, pacientům s významným aktivním nebo
prodělaným onemocněním jater, zvláště tehdy, je-li způsobeno konzumací alkoholu. Pokud je hladina
bilirubinu > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), je podávání metotrexátu kontraindikováno.

Úplný seznam kontraindikací viz bod 4.3.

Podávání starším pacientům
U starších pacientů by mělo být zváženo snížení dávky v důsledku snížené funkce ledvin a jater, jakož i
snížených zásob folátu, které se objevují ve vyšším věku.

Podávání pacientům s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotky, ascites)
Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas metotrexátu prodloužen na
4násobek normální délky, může být žádoucí snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání
metotrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

Způsob podání
Léčivý přípravek je pouze k jednorázovému použití.
Metoject je podáván subkutánní cestou. Pokyny k subkutánnímu použití viz bod 6.6.

Celkovou délku léčby určí lékař.

Poznámka:
Pokud se změní dávkování z perorálního na parenterální, může být nutné snížení dávky vzhledem
k variabilní biologické dostupnosti metotrexátu po perorálním podání.

Suplementace kyselinou listovou může být zvážena podle současných léčebných doporučení.


4.3 Kontraindikace

Metoject je kontraindikován při

- hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- závažné poruše funkce jater (viz bod 4.2),
- abusu alkoholu,
- závažné poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min., viz bod 4.2 a bod 4.4),
- aktivní krevní dyskrazii, jako je hypoplázie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo
významná anémie,
- závažných, akutních nebo chronických infekcích, jako je tuberkulóza, HIV nebo jiné syndromy
imunodeficitu,
- vředech v ústní dutině a známé aktivní vředové chorobě žaludku a duodena,
- těhotenství a kojení (viz bod 4.6),
- současném očkování živými vakcínami.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být jasně informováni o tom, že Metoject musí být podáván jednou týdně a ne každý den.
Pacienti léčení metotrexátem musí být řádně kontrolováni, aby mohly být příznaky možných toxických
účinků nebo nežádoucích reakcí vyhodnoceny s minimálním zpožděním. Proto má být metotrexát podáván
pouze lékařem nebo pod dohledem lékaře, který má znalosti a zkušenosti týkající se léčby antimetabolity.
Vzhledem k možnosti výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí by měl být pacient
lékařem plně informován o možných rizicích a doporučených bezpečnostních opatřeních.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby metotrexátem nebo před jeho opětovným nasazením po přestávce
Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin, sérový
albumin, rentgen hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud je klinicky indikováno, vyloučit
tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby (minimálně jednou za měsíc během prvních šesti měsíců a následně každé tři měsíce)
Při zvýšení dávky je třeba také zvážit zvýšenou četnost sledování.

1. Vyšetření dutiny ústní a krku s ohledem na změny sliznice

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty. Útlum krvetvorby vyvolaný
metotrexátem může nastat náhle a i při podávání zdánlivě bezpečných dávek. Každý výrazný pokles
počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité vysazení léčivého přípravku a vhodnou
podpůrnou léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili všechny příznaky a symptomy ukazující na
infekci. Pacienty, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné
pečlivě sledovat s ohledem na krevní obraz a trombocyty.

3. Jaterní testy: Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající
nebo signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních
vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.


U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V
případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení
léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je
potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater.
Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika
související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci
alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou
anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání
hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji
monitorovat hladiny jaterních enzymů.

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby
methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli
zvýšení hladin aminotransferáz.

4. Funkce ledvin je nutné sledovat pomocí funkčních renálních testů a analýzy moči (viz body 4.a 4.3).
Protože metotrexát je vylučován hlavně ledvinami, lze v případě poruchy funkce ledvin očekávat
zvýšené sérové koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.
Při možném ohrožení funkce ledvin (např. u starších osob) by monitorování mělo probíhat častěji. To
platí zejména v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což může ovlivnit eliminaci
metotrexátu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky) nebo může
potenciálně vést k poruše krvetvorby. Toxicitu metotrexátu může také zvýšit dehydratace.

5. Posouzení respiračního systému: Je třeba hlídat příznaky zhoršení plicních funkcí, a pokud je to
nezbytné, provést vyšetření funkce plic. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a vysazení
metotrexátu. Plicní symptomy (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická
pneumonitida, které se objeví během léčby metotrexátem, mohou svědčit o potenciálně nebezpečné
lézi a mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. Může se vyskytnout akutní nebo
chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byly zaznamenány případy úmrtí.
I když je klinický stav proměnlivý, typický pacient s plicním onemocněním indukovaným
metotrexátem má horečku, kašel, dušnost, hypoxémii a infiltrát na rentgenovém snímku hrudníku a je
třeba vyloučit infekci. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a přerušení léčby metotrexátem. Toto
onemocnění se může vyskytnout při každém dávkování.
Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k
potvrzení diagnózy.

6. Metotrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit
výsledek imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních chronických
infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C) vzhledem k možnosti jejich

aktivace. Při léčbě metotrexátem nesmí být prováděno očkování pomocí živých vakcín.

U pacientů dostávajících nízké dávky metotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém
případě se léčba musí vysadit. Pokud se u lymfomu neobjeví zámky spontánní regrese, je nutné zahájit
cytotoxickou léčbu.

Bylo hlášeno, že doprovodné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve
vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii.

Při léčbě metotrexátem se může znovu objevit zánět kůže vyvolaný zářením a spálením sluncem („recall-
reaction“ – kožní změny v místech dřívějšího onemocnění). Během aplikace UV záření a současného
podávání metotrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.

Vylučování metotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální výpotky).
Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení dávky nebo v
některých případech ukončení podávání metotrexátu. Pleurální výpotky a ascites by měly být před
zahájením léčby metotrexátem odstraněny drenáží (viz bod 5.2).

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak by mohla
nastat hemoragická enteritida a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitamínové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost metotrexátu.

Pro léčbu psoriázy by měl být metotrexát omezen na závažnou nereagující invalidizující psoriázu, která
není přiměřeně citlivá na jiné formy léčby, ale pouze v případech, kdy byla diagnóza stanovena na základě
biopsie a/nebo po konzultaci s dermatologem.

U onkologických pacientů léčených metotrexátem byla hlášena encefalopatie/leukoencefalopatie; jejich
výskyt nelze vyloučit ani u léčby metotrexátem v neonkologických indikacích.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v úvahu
při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů snovým výskytem nebo zhoršením
neurologických příznaků.

Fertilita a reprodukce

Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby –tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné
se ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a kongenitální
malformace (viz bod 4.6). Před použitím přípravku Metoject je nutné vyloučit těhotenství. Pokud jsou
léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná
antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

Pediatrická populace
Použití u dětí < 3 roky věku se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a
bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Oxid dusný
Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátu, a tím vyvolává zvýšenou
toxicitu, jako je závažná nepredikovatelná myelosuprese a stomatitida. I když lze tento účinek omezit
podáním kalcium-folinátu, je třeba se souběžnému podání oxidu dusného a methotrexátu vyhnout.

Alkohol, hepatotoxické léčivé přípravky, hematotoxické léčivé přípravky
Pravděpodobnost hepatotoxického působení metotrexátu je zvýšena při pravidelné konzumaci alkoholu a
při současném užívání jiných hepatotoxických přípravků (viz bod 4.4). Pacienti užívající současně jiné
hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) by měli být pečlivě monitorováni. Totéž je vyžadováno
při současném podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid, azathioprin, retinoidy,
sulfasalazin). Při kombinaci metotrexátu s leflunomidem může být zvýšen výskyt pancytopenie a
hepatotoxicity.

Kombinovaná léčba metotrexátem a retinoidy, jako je acitretin nebo etretinát, zvyšuje riziko
hepatotoxicity.

Perorální antibiotika
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika,
mohou interferovat s enterohepatální cirkulací prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo suprese
bakteriálního metabolismu.

Antibiotika
Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou
v ojedinělých případech snižovat renální clearance metotrexátu, takže může dojít ke zvýšení sérových
koncentrací metotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou.

Léčivé přípravky se silnou vazbou na plazmatické proteiny
Metotrexát se váže na plazmatické proteiny a může být vytěsněn jinými léky, které se také vážou na
proteiny, jako jsou salicyláty, hypoglykemika, diuretika, sulfonamidy, difenylhydantoiny, tetracykliny,
chloramfenikol a kyselina p-aminobenzoová, a kyselými protizánětlivými přípravky, což může při
současném užívání vést ke zvýšené toxicitě.

Probenecid, slabé organické kyseliny, pyrazoly a nesteroidní protizánětlivé přípravky
Probenecid, slabé organické kyseliny, jako jsou kličková diuretika a pyrazoly (fenylbutazon), mohou
snižovat eliminaci metotrexátu a lze očekávat vyšší sérové koncentrace, které indukují vyšší
hematologickou toxicitu. Existuje také možnost zvýšené toxicity při kombinaci nízké dávky metotrexátu a
nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků nebo salicylátů.


Léčivé přípravky s nežádoucími účinky na kostní dřeň
V případě léčby přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy,
trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), by měla být věnována pozornost
možnému výraznému zhoršení krvetvorby.

Léčivé přípravky, které způsobují deficit folátu
Současné podávání přípravků, které způsobují deficit folátu (např. sulfonamidy, trimethoprim-
sulfamethoxazol), může vyvolat zvýšenou toxicitu metotrexátu. Při výskytu deficitu kyseliny listové je
tudíž doporučena zvláštní péče.

Přípravky obsahující kyselinu listovou nebo folinovou
Vitamínové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost metotrexátu.

Další antirevmatika
Obecně se neočekává zvýšení toxických účinků metotrexátu při současném podávání přípravku Metoject
s dalšími antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin,
cyklosporin).

Sulfasalazin
I když kombinace metotrexátu a sulfasalazinu může způsobit zvýšení účinnosti metotrexátu a vzhledem
k inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může vést k více nežádoucím účinkům, takové
nežádoucí účinky byly v průběhu několika klinických studií pozorovány pouze v ojedinělých případech.

Merkaptopurin
Metotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Kombinace metotrexátu a merkaptopurinu může
tudíž vyžadovat úpravu dávky.

Inhibitory protonové pumpy
Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést
k interakcím: Současné podávání metotrexátu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci
metotrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom případě inhibici renálního vylučování
metabolitu 7-hydroxymetotrexátu s myalgií a třesem.

Teofylin
Metotrexát může snížit clearance teofylinu; hladiny teofylinu by měly být při současném podávání
s metotrexátem monitorovány.

Nápoje obsahující kofein nebo teofylin
Nadměrná konzumace nápojů obsahujících kofein nebo teofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující
kofein, černý čaj) by měla být během léčby metotrexátem vyloučena.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen
Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň
měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musejí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí vyloučit
stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je třeba
těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém vynechání

antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování těhotenství.

Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie. Omezené
klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální expozici
methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje dostatečné
množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální expozici.
Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 3 měsíců po přerušení podávání methotrexátu
nesmí darovat sperma.

Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz
bod 4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je
nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení normálního
vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření.
Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou,
zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno,
že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např.
kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).
Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních malformací.
• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v
nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním
léčených jinými přípravky než methotrexátem.
• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během těhotenství
methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě narozených dětí
u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.
K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než 30 mg/týden
během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních malformací.
V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.

Kojení
Metotrexát je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k možnosti vzniku závažných nežádoucích
účinků u kojených dětí je Metoject během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení tedy musí být před
podáváním metotrexátu a v jeho průběhu přerušeno.

Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno, že
methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou pravděpodobně
po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během léčby se mohou objevit příznaky ze strany centrálního nervového systému, jako je únava a závratě,
přípravek Metoject má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.


4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu zahrnují supresi kostní dřeně, plicní toxicitu, hepatotoxicitu,
renální toxicitu, neurotoxicitu, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a Stevensův-Johnsonův
syndrom.

K nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkům methotrexátu (velmi časté) patří gastrointestinální
poruchy, např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu a abnormální hodnoty
jaterních testů, např. zvýšená hladina ALT, AST, bilirubinu nebo alkalické fosfatázy. Dalšími často se
vyskytujícími nežádoucími účinky (časté) jsou leukopenie, anémie, trombopenie, bolest hlavy, únava,
ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojovaná s eozinofilií, ulcerace úst,
průjem, exantém, erytém a pruritus.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou suprese hemopoetického systému a gastrointestinální poruchy.

Následující kategorie jsou použity pro rozdělení nežádoucích účinků podle jejich výskytu:
Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace
Méně časté: Faryngitida.
Vzácné: Infekce (včetně reaktivace inaktivní chronické infekce), sepse, konjunktivitida.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Velmi vzácné: Lymfomy (viz „popis“ níže).

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Leukopenie, anémie, trombopenie.
Méně časté: Pancytopenie.
Velmi vzácné: Agranulocytóza, závažný průběh útlumu kostní dřeně, lymfoproliferativní onemocnění (viz
„popis“ níže).
Není známo: Eozinofilie.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Alergické reakce, anafylaktický šok, hypogamaglobulinemie.

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Nástup diabetes mellitus.

Psychiatrické poruchy
Méně časté: Deprese, zmatenost.
Vzácné: Změny nálady.

Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy, únava, ospalost.
Méně časté: Závrať.
Velmi vzácné: Bolest, svalová slabost nebo parestezie/hypestezie, změny chuti (kovová pachuť), křeče,

meningismus, akutní aseptická meningitida, paralýza.
Není známo: Encefalopatie/leukoencefalopatie.

Poruchy oka
Vzácné: Poruchy zraku.
Velmi vzácné: Zhoršené vidění, retinopatie.

Srdeční poruchy
Vzácné: Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda.

Cévní poruchy
Vzácné: Hypotenze, tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená s eozinofilií. Symptomy indikující
potenciálně závažné poškození plic (intersticiální pneumonitida) jsou: suchý, neproduktivní kašel, dušnost
a horečka.
Vzácné: Plicní fibróza, pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii, dušnost a bronchiální astma,
pleurální výpotek.
Není známo: Epistaxe, plicní alveolární hemoragie.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Stomatitida, dyspepsie, nauzea, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha.
Časté: Ulcerózní stomatitida, průjem.
Méně časté: Gastrointestinální ulcerace a krvácení, enteritida, zvracení, pankreatitida.
Vzácné: Gingivitida.
Velmi vzácné: Hematemeza, hematorea, toxické megakolon.

Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4)
Velmi časté: Abnormální hodnoty jaterních testů (zvýšené hodnoty ALT, AST, alkalické fosfatázy a
bilirubinu).
Méně časté: Cirhóza, fibróza a tuková degenerace jater, pokles sérového albuminu.
Vzácné: Akutní hepatitida.
Velmi vzácné: Selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Exantém, erytém, pruritus.
Méně časté: Fotosenzitivita, vypadávání vlasů, zvýšení počtu revmatických uzlíků, kožní vřed, herpes
zoster, vaskulitida, herpetiformní erupce na kůži, kopřivka.
Vzácné: Zvýšená pigmentace, akné, petechie, ekchymóza, alergická vaskulitida.
Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), zvýšená
pigmentace nehtů, akutní paronychium, furunkulóza, teleangiektázie.
Není známo: Kožní exfoliace/exfoliativní dermatitida.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Artralgie, myalgie, osteoporóza.
Vzácné: Únavová zlomenina.
Není známo: Osteonekróza čelisti (sekundární při lymfoproliferativních onemocněních).

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Zánět a ulcerace močového měchýře, porucha funkce ledvin a močení.

Vzácné: Selhání ledvin, oligurie, anurie, poruchy elektrolytů.
Není známo: Proteinurie.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Zánět a ulcerace vaginy.
Velmi vzácné: Snížení libida, impotence, gynekomastie, oligospermie, poruchy menstruace, vaginální
výtok.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vzácné: Horečka, zhoršené hojení ran.
Velmi vzácné: Lokální poškození (tvorba sterilního abscesu, lipodystrofie) v místě aplikace po podání
intramuskulární nebo subkutánní injekce.
Není známo: Astenie, nekróza v místě vpichu, edém.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na hladině dávky a frekvenci podávání. Protože se
však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nižších dávkách, je nezbytné, aby byli pacienti
pravidelně sledováni v krátkých intervalech lékařem.

Lymfomy/lymfoproliferativní onemocnění: byly hlášeny jednotlivé případy lymfomů a dalších
lymfoproliferativních onemocnění, které v mnoha případech po přerušení léčby methotrexátem ustoupily.

Podkožní aplikace metotrexátu je lokálně dobře tolerována. Byly pozorovány pouze mírné místní kožní
reakce (jako je pocit pálení, zarudnutí, otok, změna barvy kůže, pruritus, silné svědění, bolest), které
během léčby postupně slábly.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

a) Příznaky předávkování
Toxicita metotrexátu postihuje hlavně hemopoetický systém.

b) Léčebná opatření v případě předávkování
Specifickým antidotem pro neutralizaci toxických nežádoucích účinků metotrexátu je kalcium folinát.

V případech náhodného předávkování by měla být podána intravenózně nebo intramuskulárně během
jedné hodiny dávka kalcium folinátu, která odpovídá dávce metotrexátu nebo je vyšší, a v dávkování by se
mělo pokračovat, dokud sérové hladiny metotrexátu neklesnou pod 10-7 mol/l.

V případech masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo
precipitaci metotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci metotrexátu nezlepšuje ani
hemodialýza ani peritoneální dialýza. Účinná clearance metotrexátu byla pozorována při akutní

intermitentní hemodialýze dialyzačním přístrojem s vysokoprůtokovými membránami.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AXAntirevmatický léčivý přípravek pro léčení chronických, zánětlivých revmatických chorob a
polyartritických forem juvenilní idiopatické artritidy. Imunomodulační a protizánětlivý přípravek k léčbě
Crohnovy nemoci.

Mechanismus účinku

Metotrexát je antagonista kyseliny listové, který patří do skupiny cytostatik označovaných jako
antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolátreduktázy, a tím inhibuje syntézu DNA.
Doposud nebylo objasněno, zda je účinnost metotrexátu při léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, chronické
polyartritidy a Crohnovy nemoci vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem a v jaké míře
k těmto účinkům přispívá metotrexátem indukované zvýšení extracelulární koncentrace adenosinu v místě
zánětu.

Mezinárodní klinické pokyny uvádějí použití metotrexátu jako přípravku druhé volby v léčbě pacientů s
Crohnovou nemocí, kteří trpí nesnášenlivostí nebo nereagovali na léčbu imunomodulačními přípravky
první linie, jako je azathioprin (AZA) nebo 6-merkaptopurin (6-MP).

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích s metotrexátem u Crohnovy nemoci při kumulativních dávkách
neprokázaly u metotrexátu odlišný bezpečnostní profil, než jaký je již znám. Proto při používání
metotrexátu k léčbě Crohnovy nemoci je třeba dbát opatrnosti podobným způsobem jako při použití
metotrexátu v jiných indikacích, při revmatických i jiných onemocněních (viz body 4.4 a 4.6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podávání je metotrexát absorbován z gastrointestinální traktu. V případě podávání nízkých
dávek (dávky mezi 7,5 mg/m² a 80 mg/m² tělesného povrchu) je průměrná biologická dostupnost přibl.
70 %, ale je možná značná interindividuální a intraindividuální variabilita (25 – 100 %). Maximální sérové
koncentrace jsou dosaženy po 1 –2 hodinách.

Biologická dostupnost po subkutánní injekci je téměř 100 %.

Distribuce

Přibližně 50 % metotrexátu se váže na sérové proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké
koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou
přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při podávání v nízkých dávkách metotrexát přechází
v minimálním množství do mozkomíšního moku. Konečný poločas je v průměru 6 – 7 hodin a vykazuje
značnou variabilitu (3 – 17 hodin). Biologický poločas může být až čtyřikrát prodloužen oproti normálním
hodnotám u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites).


Biotransformace

Přibližně 10 % podané dávky metotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je
7-hydroxymetotrexát.

Eliminace

Vylučování převážně nezměněné formy probíhá primárně v ledvinách prostřednictvím glomerulární
filtrace a aktivní sekrecí v proximálním tubulu.
Přibližně 5 – 20 % metotrexátu a 1 – 5 % 7-hydroxymetotrexátu je vylučováno žlučí. Existuje výrazný
enterohepatální oběh.

V případě poruchy funkce ledvin je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda porucha funkce
jater zhoršuje eliminaci metotrexátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že metotrexát zhoršuje fertilitu, je toxický pro embryo a plod a je
teratogenní. Metotrexát je mutagenní v podmínkách in vivo a in vitro. Protože konvenční studie
karcinogenity nebyly provedeny a údaje ze studií chronické toxicity u hlodavců jsou rozporuplné, není
možné klasifikovat metotrexát, co se týče jeho karcinogenity u člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Hydroxid sodný pro úpravu pH
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte předplněné stříkačky v krabičce, aby byl přípravek chráněn
před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Druh obalu
Předplněné injekční stříkačky z bezbarvého skla (typ I) o kapacitě 1 ml se zasazenou injekční jehlou,
balené v blistrech. Zátky pístu z chlorobutylové pryže (typ I) a polystyrenové tyčinky vložené do zátky

pro vytvoření pístu injekční stříkačky.

nebo

Předplněné injekční stříkačky z bezbarvého skla (typ I) o kapacitě 1 ml se zasazenou injekční jehlou,
balené v blistrech. Zátky pístu z chlorobutylové pryže (typ I) a polystyrenové tyčinky vložené do zátky
pro vytvoření pístu injekční stříkačky a bezpečnostní systém pro prevenci poranění jehlou a opakovanému
použití jehly.

Velikosti balení
Předplněné injekční stříkačky obsahující 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml,
0,50 ml, 0,55 ml nebo 0,60 ml roztoku jsou k dispozici v baleních po 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 a 24 stříkačkách
se zasazenou s.c. injekční jehlou.

a

Předplněné injekční stříkačky obsahující 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml,
0,50 ml, 0,55 ml nebo 0,60 ml roztoku jsou k dispozici v baleních po 1, 4, 5, 6, 10, 11, 12 a 24 stříkačkách
se zasazenou s.c. injekční jehlou s bezpečnostním systémem.

a

Předplněné injekční stříkačky obsahující 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml,
0,50 ml, 0,55 ml nebo 0,60 ml roztoku jsou k dispozici v kalendářních baleních po 6 a 12 stříkačkách se
zasazenou s.c. injekční jehlou.

a

Předplněné injekční stříkačky obsahující 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml,
0,50 ml, 0,55 ml nebo 0,60 ml roztoku jsou k dispozici v kalendářních baleních po 6 a 12 stříkačkách se
zasazenou s.c. injekční jehlou s bezpečnostním systémem.

Všechny velikosti balení jsou k dispozici se stupnicí.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Způsob zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí odpovídat opatřením pro ostatní cytotoxické
přípravky v souladu s místními požadavky. Těhotné ženy by neměly zacházet s přípravkem Metoject
a/nebo jej podávat.

Metotrexát nesmí přijít do styku s kůží nebo sliznicí. V případě kontaminace musí být postižená oblast
okamžitě opláchnuta dostatečným množstvím vody.

Pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

V některých oblastech může být Metoject na trhu s bezpečnostním systémem k prevenci poranění jehlou a
opakovanému použití jehly.


Návod k subkutánnímu podání přípravku Metoject bez bezpečnostního systému
Nejvhodnějšími místy pro injekci jsou:
- horní část stehen,
- břicho kromě okolí pupku.

1. Očistěte oblast zvoleného místa vpichu a její okolí mýdlem a vodou nebo dezinfekcí.
2. Rovně stáhněte ochranný plastový kryt.
3. Jemným zmáčknutím oblasti místa vpichu vytvořte kožní řasu.
4. Kožní řasa se musí držet sevřená, dokud se stříkačka z kůže po injekci nevytáhne.
5. Zaveďte celou jehlu do kůže pod úhlem 90 stupňů.
6. Pomalu stlačte píst a vstříkněte tekutinu pod kůži. Vytáhněte stříkačku z kůže pod stejným úhlem
90 stupňů.

Návod k subkutánnímu podání přípravku Metoject s bezpečnostním systémem
Nejvhodnějšími místy pro injekci jsou:
- horní část stehen,
- břicho kromě okolí pupku.

1. Očistěte oblast zvoleného místa vpichu a její okolí mýdlem a vodou nebo dezinfekcí.
2. Rovně stáhněte ochranný plastový kryt.
3. Jemným zmáčknutím oblasti místa vpichu vytvořte kožní řasu.
4. Kožní řasa se musí držet sevřená, dokud se stříkačka z kůže po injekci nevytáhne.
5. Zaveďte celou jehlu do kůže pod úhlem 90 stupňů.
6. Pomalu stlačte píst a vstříkněte tekutinu pod kůži. Vytáhněte stříkačku z kůže pod stejným úhlem
90 stupňů.
7. Ochranný kryt automaticky jehlu zakryje.

Poznámka: Ochranný systém, který se spustí uvolněním ochranného krytu, je možné aktivovat pouze po
úplném vyprázdnění stříkačky stlačením pístu co nejdále.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

29/689/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 2.


10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 3.