Everolimus sandoz s.r.o.

Absorpce
Po perorálním podání bylo vrcholu koncentrace everolimu dosaženo mezi 1. a 2. hodinou po
podání. U pacientů po transplantaci byla v rozmezí dávek 0,25 až 15 mg koncentrace everolimu v
krvi úměrná dávce. Podle poměru AUC je relativní biologická dostupnost dispergovatelných tablet,
ve srovnání s tabletami 0,90 (90 % CI 0,76 - 1,07).

Vliv potravy
Pokud jsou tablety podávány s potravou s vysokým obsahem tuků, může být Cmax everolimu
sníženo o 60 % a AUC o 16 %. Aby se minimalizovalo toto kolísání, má být Everolimus
Sandoz s.r.o. stabilně užíván buď s jídlem, nebo nalačno.

Distribuce
Poměr krev/plazma pro everolimus je závislý na koncentraci a pohybuje se v rozmezí od 17 % do
73 % při rozmezí 5 až 5 000 ng/ml. Vazba na proteiny plazmy je 74 % u zdravých dobrovolníků a
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Distribuční objem sdružený s terminální fází
(Vz/F) je u pacientů po transplantaci ledvin při udržovací léčbě 342 ± 107 l.

Biotransformace
Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a P-glykoprotein. Po perorálním podání je hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo identifikováno šest hlavních metabolitů everolimu, včetně
tří monohydroxylovaných metabolitů, dvou produktů s hydrolýzou rozpojenou cyklickou vazbou a
fosfatidylcholinového konjugátu everolimu. Tyto metabolity byly rovněž identifikovány u zvířecích
druhů použitých v toxikologických studiích a prokazovaly přibližně 100krát menší aktivitu než
samotný everolimus. Z toho důvodu je mateřská látka považována za hlavní zdroj celkového
farmakologického účinku everolimu.



Eliminace
Po jednorázovém podání značeného everolimu pacientům po transplantaci, kteří užívali také
cyklosporin, byla většina (80 %) nalezena ve stolici a pouze minimální množství (5 %) bylo
vyloučeno močí. Výchozí mateřská látka nebyla nalezena ani v moči ani ve stolici.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu
U pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali everolimus 2x denně společně
s cyklosporinem pro mikroemulzi, byly farmakokinetiky srovnatelné. Rovnovážného stavu je
dosaženo 4. den a ve srovnání s expozicí po první dávce je kumulace v krvi 2–3x větší. Tmax je
dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Průměrné hodnoty Cmax byly po dávkách 0,75 mg a
1,5 mg dvakrát denně 11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml a průměrné hodnoty AUC byly po stejných
dávkách 75 ± 31 a 131,1 ± 59 ng·h/ml. Před podáním dávek 0,75 mg nebo 1,5 mg dvakrát denně
byly minimální průměrné koncentrace v krvi Cmin 4,1 ± 2,1 a 7,1 ± 4,6 ng/ml. Expozice everolimu
zůstává stabilní po dobu jednoho roku po transplantaci. Minimální koncentrace Cmin signifikantně
koreluje s AUC, s korelačním koeficientem mezi 0,86 a 0,94. Na základě populačních analýz
farmakokinetiky po perorálním podání je clearance (Cl/F) 8,8 l/h (variabilita mezi pacienty 27 %) a
centrální distribuční objem (Vc/F) je 110 l (variabilita mezi pacienty 36 %). Variabilita reziduálních
koncentrací v krvi je 31 %. Poločas vylučování je 28 ± 7 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
V porovnání s AUC everolimu u subjektů s normální funkcí jater byla průměrná hodnota AUC u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) 1,6krát vyšší; ve dvou nezávisle
sledovaných skupinách s 8 a 9 pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B)
byla průměrná hodnota AUC 2,1krát, resp. 3,3krát vyšší; a u 6 pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota AUC 3,6krát vyšší. Průměrný poločas byl 52, 59 a
78 hodin u lehké, středně těžké a těžké poruchy funkce jater. Prodloužený poločas oddaluje dobu
dosažení ustáleného stavu koncentrace everolimu v krvi.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin po transplantaci (Ccr rozmezí 11 – 107 ml/min) neovlivňuje farmakokinetiku
everolimu.

Pediatrická populace
Čtrnáct pediatrických pacientů po de novo transplantaci ledvin (2-16 let) dostávalo Everolimus
Sandoz s.r.o. ve formě dispergovatelných tablet v počáteční dávce 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg)
dvakrát denně s cyklosporinem pro mikroemulzi. Jejich dávka byla následně individualizována na
základě monitorování koncentrace léku v krvi k udržení minimální koncentrace everolimu ≥3 ng/ml
před podáním dávky. V rovnovážném stavu byly minimální koncentrace everolimu 6,2 ± 2,4 ng/ml,
Cmax byla 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC byla 118 ± 28 ng.h/ml, což bylo podobné jako u dospělých, kteří
dostávali Everolimus Sandoz s.r.o. při podobných minimálních koncentracích před podáním dávky.
U pediatrických pacientů byl Cl/F v rovnovážném stavu 7,1 ± 1,7 l/h/m2 a poločas vylučování byl ± 11 hodin.

Starší pacienti
U dospělých (věkové rozmezí 16-70 let) bylo stanoveno omezené snížení clearance everolimu po
perorálním podání o 0,33 % za rok. Není nutné uvažovat o úpravě dávky.

Etnická příslušnost
Na základě populačních analýz farmakokinetiky je po perorálním podání clearance (Cl/F) v průměru
o 20 % vyšší u pacientů černé pleti po transplantaci. Viz bod 4.2.

Vztah expozice-odpověď
Průměrné dolní hodnoty koncentrace everolimu během prvních 6 měsíců u pacientů po transplantaci
ledvin a srdce souvisely s incidencí biopsií prokázané akutní rejekce a trombocytopenie (viz tabulka
21). U pacientů po transplantaci jater není vztah mezi průměrnými hodnotami minimální koncentrace
everolimu a incidencí biopsií prokázané akutní rejekce moc dobře definován. Nebyl pozorován


vzájemný vztah mezi vyšší expozicí everolimu a nežádoucími účinky jako je trombocytopenie (viz
tabulka 21).

Tabulka 21 Vztah expozice-odpověď pro everolimus u pacientů po transplantaci

Transplantace ledvin
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3,4 3,5 - 4,5 4,6 - 5,7 5,8 - 7,7 7,8 - 15,Bez rejekce 68 % 81 % 86 % 81 % 91 %
Trombocytopenie
(<100x109/l)
10 % 9 % 7 % 14 % 17 %
Transplantace srdce
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3,5 3,6 - 5,3 5,4 - 7,3 7,4 - 10,2 10,3 - 21,Bez rejekce 65 % 69 % 80 % 85 % 85 %
Trombocytopenie
(<75x109/l)
% 5 % 6 % 8 % 9 %
Transplantace jater
Minimální koncentrace
(ng/ml)
≤ 3 3 - 8 ≥ Bez léčené BPAR 88 % 98 % 92 %
Trombocytopenie
(≤75x109/l)
35 % 13 % 18 %