Everolimus sandoz s.r.o.

Everolimus je metabolizován především v játrech enzymem CYP3A4, částečně také ve střevní stěně a je
substrátem pro nespecifickou efluxní pumpu mnoha léčiv, P-glykoprotein (PgP). Proto může být absorpce a
následně i eliminace systémově absorbovaného everolimu ovlivněna léčivými přípravky, které ovlivňují
CYP3A4 a/nebo P-glykoprotein. Souběžná léčba silnými 3A4 inhibitory a induktory se nedoporučuje. Inhibitory
P-glykoproteinu mohou snižovat vypuzování everolimu ze střevních buněk a zvyšovat koncentraci everolimu v
krvi. In vitro byl everolimus kompetitivní inhibitor CYP3A4 a smíšený inhibitor CYP2D6. In vivo byly všechny
studie interakcí provedeny bez současného podávání cyklosporinu.

Tabulka 3 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka podle
interakce
Interakce – změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický střední poměr
(pozorované rozmezí)
Doporučení pro současné podávání

Silné CYP3A4/PgP inhibitory
Ketokonazol AUC ↑15,3krát (rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1krát (rozmezí 2,6-7,0)
Současné podávání se silnými inhibitory
CYP3A4/PgP se nedoporučuje, pokud
přínosy nepřeváží rizika. Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno.
Očekává se velké zvýšení
koncentrace everolimu. Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné CYP3A4/PgP inhibitory
Erythromycin AUC ↑4,4krát (rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0krát (rozmezí 0,9-3,5)
Při současném podávání s inhibitory
CYP3A4/PgP a po ukončení jejich
podávání je třeba monitorovat průběžné
koncentrace everolimu v plné krvi.

Pokud je současné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4/PgP
nezbytné, je třeba opatrnost.

Pečlivě sledujte vedlejší účinky
a upravte dávku everolimu
podle potřeby (viz bodfy 4.2 a 4.4).
Imatinib AUC ↑3,7krát Cmax ↑2,2krát
Verapamil AUC ↑3,5krát (rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3krát (rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální AUC ↑2,7krát (rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8krát (rozmezí 1,3-2,6)
Kanabidiol (P-gp inhibitor) AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno.
Očekává se zvýšená expozice. Diltiazem,
nikardipin
Dronedaron Nebylo studováno.
Očekává se zvýšená expozice.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno.
Očekává se zvýšená expozice.
Grapefruitový džus nebo
jiné jídlo s vlivem na
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Očekává se
zvýšená expozice (se širokým
rozmezím účinků).
Současnému podávání je třeba se
vyhnout.

Silné a středně silné CYP3A4 induktory


Rifampicin AUC ↓63% (rozmezí 0-80%)
Cmax↓58% (rozmezí 10-70%)
Současné podávání se silnými induktory
CYP3A4/PgP se nedoporučuje, pokud
přínosy nepřeváží rizika. Rifabutin Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Karbamazepin Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Fenytoin Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Fenobarbital Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Minimální koncentrace everolimu v plné
krvi mají být monitorovány vždy, když
jsou současně podáváni induktory
CYP3A4 a po jejich vysazení.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno.
Očekává se snížená expozice.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno.
Očekává se velké snížení expozice.
Během léčby everolimem nemají být
užívány přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.


Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny everolimem:

Okreotid
Při současném podávání everolimu (10 mg denně) s depotním okreotidem byla Cmin okreotidu zvýšena
1,47krát (geometrický střední poměr everolimus/placebo).

Cyklosporin
U pacientů dostávajících po transplantaci ledvin a srdce cyklosporin pro emulzi měl Everolimus Sandoz s.r.o.
minimální klinický vliv na farmakokinetiku cyklosporinu.

Atorvastatin (CYP3A4-substrát) a pravastatin (PgP-substrát)
Jednorázová aplikace přípravku Everolimus Sandoz s.r.o. společně s atorvastatinem nebo
pravastatinem zdravým jedincům neměla klinicky významný vliv na farmakokinetiky atorvastatinu,
pravastatinu a everolimu, ani na biologickou reaktivitu HMG-CoA reduktázu v plazmě. Tyto
výsledky však nemohou být extrapolovány na jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy. Pacienti musí
být sledováni pro možnost vývoje rhabdomyolýzy a jiných nežádoucích účinků popsaných v souhrnu
údajů o přípravku inhibitorů HMG-CoA reduktázy.

Perorální substráty CYP3ANa základě výsledků in vitro je inhibice PgP, CYP3A4 a CYP2D6 při systémové koncentraci dosažené
po perorální dávce 10 mg denně nepravděpodobná. Nicméně nelze vyloučit inhibici CYP3A4 a PgP ve
střevě. Studie interakce u zdravých dobrovolníků prokázaly, že současné perorální podávání
midazolamu, substrátu CYP3A4, s everolimem vede ke zvýšení Cmax midazolamu o 25 % a zvýšení
AUC midazolamu o 30 %. To je pravděpodobně způsobeno inhibicí intestinálního CYP3Aeverolimem. Tak může everolimus ovlivnit biologickou dostupnost perorálně podávaných substrátů
CYP3A4. Klinicky významné účinky na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 se však
neočekávají. Pokud je everolimus užíván současně s perorálními substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty
námelových alkaloidů), mají být pacienti sledováni pro výskyt nežádoucích účinků popsaných
v informaci o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4.

Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování a očkování během léčby přípravkem
Everolimus Sandoz s.r.o. může být méně účinné. Je nutné se vyvarovat používání živých vakcín.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.