Everolimus pharmagen

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v
tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.


Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle
interakce

Interakce – Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)  
Doporučení k společnému
podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP   
Ketokonazol  AUC ↑ 15,3násobná  
(rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑ 4,1násobná
(rozmezí 2,6ⴀ7,0)  
Souběžná léčba přípravkem
䔀癥爀漀氀椀洀畳⁐桡爀洀愀来渠浩 حي愀⁳椀汮
椀湨椀扩琀潲礠獥 nedoporučuje.
Itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol  
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací
everolimu.
Telithromycin,
klarithromycin  
Nefazodon  
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP   
Erythromycin  AUC ↑ 4,4násobná
(rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑ 2,0násobná
(rozmezí 0,9ⴀ3,5)  
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání
středně silných inhibitorů CYP3Anebo PgP, má se zvážit snížení
dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg
denně. Nicméně nejsou dostupné
klinické údaje spojené s touto
úpravou dávky. Doporučené úpravy
dávky nemusí být optimální pro
všechny jedince z důvodu
variability pacientů. Proto se
doporučuje bedlivé sledování
nežádoucích účinků. Při ukončení
podávání středně silného inhibitoru
zvažte vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba
eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných
inhibitorů) před návratem dávky
přípravku Everolimus Pharmagen
na dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Imatinib $8&
9QiVREQi&max
↑ (水)(一)满猀潢满  
Verapamil  AUC ↑ 3,5násobná  
(rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑ 2,3násobná
(rozmezí 1,3ⴀ3,8)  
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑ 2,7násobná  
(rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑ 1,8násobná
(rozmezí 1,3ⴀ2,6)  
Flukonazol  Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem  
Dronedaron  Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.  
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozice.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici (účinky se
mohou výrazně lišit).
.RPELQDFHPiEêWY\ORXþHQD

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin $8&
;
UR]PH]t-80 %)
Cmax ↓ 58 %
(rozmezí 10ⴀ70 %)  
Vyvarujte se souběžné léčb礀 
silnými induktory CYP3A4. Pokud
je u pacientů potřebné souběžné
podávání silných induktorů
CYP3A4, má se zvážit zvýšení
dávky přípravku Everolimus
Pharmagen z 10 mg denně až na mg denně postupným zvyšováním
Dexamethason 1HE\OR VWXGRYiQR /]H RþHNiYDW
VQtåHQRXH[SR]LFL
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
1HE\OR VWXGRYiQR /]H RþHNiYDW
VQtåHQRXH[SR]LFL
10




Efavirenz, nevirapin  Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a
osmý den od počátku podávání
induktoru. Tato dávka přípravku
Everolimus Pharmagen je
predikována k vyrovnání AUC na
rozmezí pozorované bez induktorů.
Nicméně klinické údaje spojené s
touto úpravou dávkování nejsou k
dispozici. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte
vymývací periodu po dobu nejméně
až 5 dní (dostatečná doba pro
výraznou enzymovou deindukci)
před návratem dávky
přípravku Everolimus Pharmagen
na dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem 猀攠渀敭慪 
užívat přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném
podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo
ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je
pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit
biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat
klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s
pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby
vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s
exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).

Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Everolimus Pharmagen méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Pharmagen
se nemají k očkování používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální
vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské
11




obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti
tyfu.

Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).