EVEROLIMUS PHARMAGEN -

Sp. zn. sukls256252/2021; sukls256255/2021; sukls




SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Pharmagen 2,5 mg tablety
Everolimus Pharmagen 5 mg tablety
Everolimus Pharmagen 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Everolimus Pharmagen 2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 2,5 mg everolimu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 74,5 mg laktózy.
Everolimus Pharmagen 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 5 mg everolimu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 149 mg laktózy.
Everolimus Pharmagen 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 10 mg everolimu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 298 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Everolimus Pharmagen 2,5 mg tablety
Bílé až slabě žluté, podlouhlé tablety přibližně 10 mm dlouhé a 4 mm široké, označené „2,5“ na
jedné straně.
Everolimus Pharmagen 5 mg tablety
Bílé až slabě žluté, podlouhlé tablety přibližně 15 mm dlouhé a 5 mm široké, označené „5“ na
jedné straně.

Everolimus Pharmagen 10 mg tablety
Bílé až slabě žluté, podlouhlé tablety přibližně 15 mm dlouhé a 6 mm široké, označené „10“ na
jedné straně

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Přípravek Everolimus Pharmagen je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě
postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem
prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí
léčbě nesteroidním inhibitorem aromatázy.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Přípravek Everolimus Pharmagen je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře
nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s
progresí onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Přípravek Everolimus Pharmagen je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře
diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních
neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom
Přípravek Everolimus Pharmagen je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u
kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Pharmagen má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má
zkušenosti s používáním protinádorové terapie.

Dávkování
Pro různé dávkovací režimy je přípravek Everolimus Pharmagen dostupný ve formě tablet o síle 2,mg, 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat
snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Pharmagen. Při výskytu
nežádoucích účinků stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit,
doporučená dávka je 5 mg denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.


Tabulka 1 shrnuje doporučené úpravy dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod
4.4).

Nežádoucí účinek  Závažnost1 Úprava dávky přípravku Everolimus
Pharmagen
Neinfekční pneumonitida  Stupeň 2  Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky
nezlepší na stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení
během 4 týdnů.
Stupeň 3 Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na
stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně.
Pokud se znovu objeví toxicita na stupni 3,
zvažte ukončení léčby
Stupeň 4 Ukončete léčbu. 
匀琀漀浡瑩瑩搀愀  Stupeň 2  Dočasně přerušte podávání až do zotavení na
stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2,
přerušte podávání do zotavení na stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.  
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání do zotavení na
stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. 
Stupeň 4 Ukončete léčbu. 
䨀椀滩攀桥洀愀琀漀氀潧椀挀毩 
琀潸椀挀椀琀礠 
(s výjimkou metabolických
příhod)
Stupeň 2  Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadovaná
úprava dávky.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte
dočasně léčbu do zlepšení na stupeň ≤1. Zahajte
znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2,
přerušte léčbu až do zlepšení na stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.  
Stupeň 3 Dočasně přerušte léčbu až do zotavení na stupeň
≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 3,
zvažte ukončení léčby.
6WXSH
4 8NRQþHWHOpþEX
Metabolické příhody (např.
桹灥爀最氀祫攀洀椀攀Ⱐ
dyslipidemie)
Stupeň 2  Není vyžadována úprava dávky.  
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání.  
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně. 
Stupeň 㐀 Ukončete léčbu. 
吀爀潭戀潣礀琀潰攀渀椀攀  Stupeň (<75≥50x109/l
)  
Dočasně přerušte podávání do zotavení na
stupeň ≤1 (≥75x109/l). Zahajte znovu léčbu
stejnou dávkou.
6WXSQ
a [9/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na
stupeň ≤1 (≥75x10/9l). Zahajte znovu léčbu
dávkou 5 mg denně.
Neutropenie 6WXSH

•[9/l)
Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň (<1≥0,5x109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na
stupeň ≤2 (≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu
stejnou dávkou.
6WXSH

[9/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na
stupeň ≤2 (≥1x109/l). Zahajte znovu léčbu
dávkou 5 mg denně.
)HEULOQtQHXWURSHQLH 6WXSH
 'RþDVQ
S
HUXãWHGiYN\GR]RWDYHQtQDVWXSH

”•[9/l) bez horečky.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.  
Stupeň 4 Ukončete léčbu. 
 1 Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” 
  
Zvláštní populace
Starší pacienti (≥65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
− Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.
− Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.
− Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - Everolimus Pharmagen je doporučen pouze v
případě, kdy očekávaný prospěch z léčby převáží riziko. V tomto případě nesmí být
překročena dávka 2,5 mg denně.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), má dojít k úpravě dávky (viz
také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Everolimus Pharmagen u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Everolimus Pharmagen se podává perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu,
důsledně buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Přípravek Everolimus Pharmagen
tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční
pneumonitida (včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících
everolimus (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze
neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních známek
a příznaků, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími
vyšetřeními vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální
diagnóze neinfekční pneumonitidy (viz “Infekce” níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je
pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Pacienti mají být poučeni, aby
okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se rozvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají
málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Pharmagen
bez úpravy dávkování. Jestliže jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být
indikováno použití kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe
PJP/PCP.

Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním,
mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod
4.8). U pacientů užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující
pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo
PJP/PCP a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné
(např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekce při léčbě everolimem. Již dříve existující
infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem Everolimus
Pharmagen. Během léčby přípravkem Everolimus Pharmagen je nutná ostražitost k projevům a
příznakům infekce, a pokud byla diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je
třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Everolimus Pharmagen.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem
Everolimus Pharmagen okamžitě a trvale ukončena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy PJP/PCP, některé s fatálními následky.
PJP/PCP mohou být spojeny s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných
imunosupresivních přípravků. Při konkomitantním podávání kortikosteroidů nebo jiných
imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s everolimem byly pozorovány hypersenzitivní reakce, které se projevují příznaky, jako
je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (například otok dýchacích
cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.3).

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (například
otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Stomatitida
Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u
pacientů léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech
léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a
exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během
prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy
může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního
roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující
alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu.
Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených přípravky na bázi
steroidů. Antimykotika se nemají použít, pokud není mykotická infekce diagnostikována (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin
U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání
ledvin), některé s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to
zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování
Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké, a proteinurie (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Pharmagen a pak pravidelně během léčby se doporučuje
sledovat funkce ledvin, včetně stanovení hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN, blood urea nitrogen),
proteinů v moči a sérového kreatininu.

Glykemie
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno
před zahájením léčby přípravkem Everolimus Pharmagen a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější
sledování se doporučuje při souběžném podávání přípravku Everolimus Pharmagen s jinými léčivými
přípravky, které mohou indukovat hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Pharmagen u pacienta dosaženo optimální kontroly glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceridemii). Před zahájením
léčby přípravkem Everolimus Pharmagen se doporučuje sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v
krvi a po zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné
farmakologické terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8).
Před zahájením léčby přípravkem Everolimus Pharmagen a následně pak i pravidelně v jejím průběhu
se doporučuje monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidy
V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla
porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii
nebylo dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese [PFS, progression-
free-survival]) a celkové přežití (OS, overall survival) hodnocené v interim analýze bylo numericky
příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem. U pacientů s funkčními karcinoidy tedy nebyla
bezpečnost a účinnost přípravku Everolimus Pharmagen stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů
U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory, např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A,
či bez kostního postižení je třeba před zahájením léčby přípravkem Everolimus Pharmagen
individuálně posoudit přínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny
pacientů s primárním původem nádoru v ileu (viz bod 5.1).

Interakce
Přípravek Everolimus Pharmagen se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo
nespecifickými efluxními pumpami P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout současnému
podání středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, má se zvážit úprava dávky
přípravku Everolimus Pharmagen podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v
plazmě (viz bod 4.5). V současné době nejsou k dispozici údaje, které by v tomto případě doporučily
dávkování. Z tohoto důvodu se souběžná léčba přípravkem Everolimus Pharmagen a silnými
inhibitory nedoporučuje.

Při užívání přípravku Everolimus Pharmagen v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3As úzkým terapeutickým indexem je zapotřebí opatrnosti z důvodu potenciálních lékových interakcí.
Pokud je přípravek Everolimus Pharmagen užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s
úzkým terapeutickým indexem (např. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty
námelových alkaloidů), má být pacient sledován s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků
popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B)
a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat přípravek Everolimus
Pharmagen, pouze pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily
doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování
Během léčby přípravkem Everolimus Pharmagen nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod
4.5).

Komplikace při hojení ran
Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát
opatrnosti, pokud je přípravek Everolimus Pharmagen užíván v období okolo operace.

Komplikace při radiační terapii
V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny
závažné a těžké radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační
poškození kůže), včetně fatálních případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu
s radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.
Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační
recall syndrom (RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby
everolimem.

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v
tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.


Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle
interakce

Interakce – Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)  
Doporučení k společnému
podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP   
Ketokonazol  AUC ↑ 15,3násobná  
(rozmezí 11,2-22,5)
Cmax ↑ 4,1násobná
(rozmezí 2,6ⴀ7,0)  
Souběžná léčba přípravkem
䔀癥爀漀氀椀洀畳⁐桡爀洀愀来渠浩 حي愀⁳椀汮
椀湨椀扩琀潲礠獥 nedoporučuje.
Itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol  
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací
everolimu.
Telithromycin,
klarithromycin  
Nefazodon  
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP   
Erythromycin  AUC ↑ 4,4násobná
(rozmezí 2,0-12,6)
Cmax ↑ 2,0násobná
(rozmezí 0,9ⴀ3,5)  
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání
středně silných inhibitorů CYP3Anebo PgP, má se zvážit snížení
dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg
denně. Nicméně nejsou dostupné
klinické údaje spojené s touto
úpravou dávky. Doporučené úpravy
dávky nemusí být optimální pro
všechny jedince z důvodu
variability pacientů. Proto se
doporučuje bedlivé sledování
nežádoucích účinků. Při ukončení
podávání středně silného inhibitoru
zvažte vymývací periodu po dobu
nejméně 2 až 3 dní (průměrná doba
eliminace pro většinu běžně
užívaných středně silných
inhibitorů) před návratem dávky
přípravku Everolimus Pharmagen
na dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Imatinib $8&
9QiVREQi&max
↑ (水)(一)满猀潢满  
Verapamil  AUC ↑ 3,5násobná  
(rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑ 2,3násobná
(rozmezí 1,3ⴀ3,8)  
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑ 2,7násobná  
(rozmezí 1,5-4,7)
Cmax ↑ 1,8násobná
(rozmezí 1,3ⴀ2,6)  
Flukonazol  Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem  
Dronedaron  Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.  
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozice.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici (účinky se
mohou výrazně lišit).
.RPELQDFHPiEêWY\ORXþHQD

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin $8&
;
UR]PH]t-80 %)
Cmax ↓ 58 %
(rozmezí 10ⴀ70 %)  
Vyvarujte se souběžné léčb礀 
silnými induktory CYP3A4. Pokud
je u pacientů potřebné souběžné
podávání silných induktorů
CYP3A4, má se zvážit zvýšení
dávky přípravku Everolimus
Pharmagen z 10 mg denně až na mg denně postupným zvyšováním
Dexamethason 1HE\OR VWXGRYiQR /]H RþHNiYDW
VQtåHQRXH[SR]LFL
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
1HE\OR VWXGRYiQR /]H RþHNiYDW
VQtåHQRXH[SR]LFL
10




Efavirenz, nevirapin  Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
dávky po 5 mg nebo méně čtvrtý a
osmý den od počátku podávání
induktoru. Tato dávka přípravku
Everolimus Pharmagen je
predikována k vyrovnání AUC na
rozmezí pozorované bez induktorů.
Nicméně klinické údaje spojené s
touto úpravou dávkování nejsou k
dispozici. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte
vymývací periodu po dobu nejméně
až 5 dní (dostatečná doba pro
výraznou enzymovou deindukci)
před návratem dávky
přípravku Everolimus Pharmagen
na dávku používanou před
zahájením souběžné léčby.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem 猀攠渀敭慪 
užívat přípravky obsahující třezalku
tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném
podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo
ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je
pravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit
biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat
klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem (everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s
pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby
vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s
exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)
Pacienti současně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) mají zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).

Očkování
Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Everolimus Pharmagen méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Pharmagen
se nemají k očkování používat živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální
vakcína proti chřipce, vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské
11




obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin) vakcína, vakcína proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti
tyfu.

Radioterapie
U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a
4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 8 týdnů po ukončení léčby everolimem
vysoce účinnou antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly
početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou
sexuální abstinenci, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD, intrauterine device] a/nebo
ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského pohlaví není nutné zakazovat snahy o početí.

Těhotenství
Příslušné údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto
ženy, které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.

Fertilita
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla
pozorována amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená
nerovnováha luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Z neklinických
studií vyplývá, že fertilita mužů a žen může být léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Everolimus Pharmagen má zanedbatelný nebo malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Pacienti mají být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se
u nich během léčby přípravkem Everolimus Pharmagen objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2879 pacientů léčených everolimem v
jedenácti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
studiích fáze III a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

12




Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném
pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anemie, dysgeuzie,
pneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost,
hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.

Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anemie,
hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie,
dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie,
zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a
diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem
na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000);
velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Infekce and infestace
Velmi časté Infekce a *
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anemie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Méně časté Pancytopenie
Vzácné Čistá aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy 
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie

Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy 
Méně časté Ageuzie
Poruchy oka
Časté Edém očních víček 
Méně časté Konjunktivitida 
Srdeční poruchy
Méně časté Městnavé srdeční selhání 
Cévní poruchy
Časté Hemoragie b, hypertenze, lymfedém g 
Méně časté Zrudnutí, hluboká žilní trombóza 
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Pneumonitidac, epistaxe, kašel 
Časté Dušnost 
Méně časté Hemoptýza, plicní embolie 
13




Vzácné Syndrom akutní dechové tísně 
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida d, průjem, nauzea 
Časté Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie,
dysfagie 
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy 
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka, svědění 
Časté Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze,
palmoplantární erytrodysestezie (syndrom ruka-noha), kožní exfoliace, kožní léze
Vzácné Angioedém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin* 
Méně časté Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin* 
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Nepravidelný menstruační cykluse
Méně časté Amenoreae*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava, astenie, periferní otoky 
Časté Pyrexie
Méně časté Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran 
Vyšetření
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti 
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známo f Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce 
* Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků 
a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů „infekce a infestace“ včetně (častých)
pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces a
ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, PJP/PCP a hepatitida B
(viz také bod 4.4)] a (vzácně) virová myokarditida
b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně
c Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiálního plicního onemocnění, infiltrace
plic a (vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy
d Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně
častých) glosodynie, glositidy
e Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech
f Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh
g Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Frekvence byla stanovena na
základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích.



Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s
vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný
účinek během období imunosuprese.

14




V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s
případy selhání ledvin (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Doporučuje se sledovat
funkce ledvin (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s
případy amenorey (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s
případy PJP/PCP, některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při
konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez ACE inhibitorů (viz bod 4.4).

Starší pacienti
V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem
ve věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby
přípravkem byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími
nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní
onemocnění), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena
všeobecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-(mTORC1). Inhibice mTORC1 signální kaskády interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí
aktivity ribozomální protein-S6-kinázy (S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického
elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je účinný
15




inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého
svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro
a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována (1)
dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilizace
onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí hormonální léčby pokročilého
onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců trvající adjuvantní hormonální terapií před recidivou
onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované
pomocí RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení
zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na
nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS
(Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg
denně) s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V
době finální analýzy OS byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0-199,1 týdne).
Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,týdne (1,0-199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0-156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový paramert byly získány na základě finální analýzy PFS (viz
tabulka 4 a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem
nemohly přecházet do ramene s everolimem.


Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry Everolimusa 
n=485
Placeboa n=239 Poměr rizik pⴀhodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení vyšetřujícím 7,8
(6,9 až 8,5)
3,2
(2,8 až 4,1)
0,45
(0,38 až 0,54)
<0,0001
Nezávislé radiologické hodnocení 11,0
(9,7 až 15,0)
4,1
(2,9 až 5,6)
0,38
(0,31 až 0,48)
<0,0001
Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,0
(28,0 – 34,6)
26,6
(22,6 – 33,1)
0,89
(0,73 – 1,10)
0,1426
Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
16




Výskyt objektivní odpovědi戀  
†
12,6%  
(9,8 až 15,9)  
1,7%  
(0,5 až 4,2)  港愀搀  <0,0001e

Výskyt klinického prospěchu挀  51,3% (46,až 55,9)  
26,4% (20,až 32,4)  港愀搀  <0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze
permutačního testu dle Cochran-$UPLWDJH

Obrázek 1- BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)




Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet
postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
17




napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR,
hazard ratio) oproti placebu a exemestanu v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥5 %) v globálních a funkčních
doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II,
porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus +
exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro
přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a
spokojenost s léčbou (dle dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.
Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103)
nebo kapecitabin (1250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní
cyklus) (n=102). V době ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0 -165,7) v
rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů (1,3 -145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4 -
177,1) v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí
vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene
obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI: 6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90%
CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


















Cenzorovaná období Everolimus/Exemestane (n/N=80/104)
Everolimus (n/N=74/103)
Everolimus
PPočet pacientů v riziku Doba (týdny)
Poměr rizik = 0.74
90% CI [0.57;0.97]

Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus/Exemestane: 36.57 [28.71;42.29] týdnů Everolimus: 29.43 [24.00;31.29] týdnů
18




U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve
prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního
cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s
kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání
celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie
CRAD001C2324) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší
podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala
statisticky významný klinický prospěch everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením
mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45;
p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pokročilými
pankreatickými neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích měsíců. Léčba somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru
mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s
placebem, mohli potom užívat everolimus v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití (OS).

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=207) nebo placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, % mužů, 78,5 % bílé rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do
studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,týdnů) pro pacienty užívající everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) pro pacienty užívající
placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně
randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k
placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populace Everolimus
n=207
Placebo
n=203
Poměr rizik
(95% CI)
pⴀ 
hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,04
(8,41; 13,86)
4,60
(3,06; 5,39)
0,35  
(0,27; 0,45)
<0,0001  
19




Nezávislé radiologické
hodnocení
13,67  
(11,17; 18,79)  
㔬㘸  
(5,39; 8,31)  
0,38  
(0,28; 0,51)  
<0,0001  
Medián celkové doby přežití (měsíce) (95% CI)    
䴀攀摩渠挀攀氀欀潶⁤漀批  
přežití  
㐴ⰰ(一) 
(35,61; 51,75)
37,68  
(29,14; 45,77)
0,94
(0,73; 1,20)
0,300  

Obrázek 3 RADIANT-3 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera
(radiologické hodnocení zkoušejícím)







Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 (studie
CRAD001T2302) porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší
podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2)
nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidového syndromu.

Počet pacientů v riziku        
Everolimus 207 189 153  ᄁ㘠 ᄀ㐠 㠀〠 㐀㤠 36  (ᄀ)㠠 (ᄀ)ㄠ ㄀〠 㘠 (一) 〠 〠 〠 
Placebo 203  ᄀ㜠 㤀㠠 㔀㤠 㔀(一) (ᄀ)㐠 ㄀㘠 㜠 㐠 3  (一) ㄠ ㄠ ㄠ ㄠ 〠 
  
20




Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického
posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly
nemoci, bezpečnost a změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu
(WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
(n=205) nebo placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly
celkově vyvážené (medián věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bílé rasy, předchozí léčba
somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze). Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,týdnů pro pacienty užívající everolimus a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární PFS
analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly
získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4).


Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace  Everolimus
n=205  
 Placebo
n=97  
Poměr rizik
(95% CI)  
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)     
一敺椀獬爀愀搀椀漀氀漀最椀捫 
桯摮潣攀滭  
ᄀⰰㄠ 
(9,2-13,3)
3,91  
(3,6-7,4)
0,48
(0,35-0,67)
<0,001  
Radiologické hodnocení
zkoušejícím  
14,39  
(11,24ⴀ17,97)  
 㔬㐵  
(3,71ⴀ7,39)  
〬㐰  
(0,29ⴀ0,55)  
<0,001  
愀 Jednostranná p-hodnota ze stratifikovaného 氀潧ⴀ
爀愀湫⁴攀猀琀甀























21




Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)




0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Doba(měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1

V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56-2,65];
Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]) (viz obrázek 5).






















22




Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)

Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty,
kteří dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95%
CI: 0,66 až 1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS
(HR=1,02; [95% CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G
(HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).


Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD-1 (studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou
případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory
tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinib, sorafenib nebo
sunitinib a sorafenib). Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti
23




byli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do
skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem) a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím
zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu
života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v
otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee)
doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba
(n=139). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27-85],
78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]). Medián trvání
léčby v zaslepené studii byl 141 dní (rozmezí 19-451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní
(rozmezí 21-295 dní) pro pacienty užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí
(viz tabulka 7 a obrázek 6).


Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Everolimus
n=277
Placebo n=139 Poměr rizik
(95%CI)
phodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95% CI)  

Primární analýza   
Všichni (zaslepená,
nezávislá centrální
hodnotící komise)
416  4,9  
(4,0-5,5)
1,9  
(1,8-1,9)
0,33  
(0,25-0,43)
<0,0001a  
Podpůrná/analýza sensitivity   
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím)  
416  5,5  
(4,6-5,8)  
1,9  
(1,8-2,2)  
0,32  
(0,25-0,41)  
<0,0001a  
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko  120  5,8  
(4,0-7,4)
1,9  
(1,9-2,8)
0,31  
(0,19-0,50)
<0,0001  
Střední riziko  235  4,5  
(3,8-5,5)  
1,8  
(1,8-1,9)  
0,32  
(0,22-0,44)  
<0,0001  
Vysoké riziko 61  3,6  
(1,9-4,6)  
1,8  
(1,8-3,6)  
0,44  
(0,22-0,85)  
0,007  
a Rozvrstvený log-rank test   

24





Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola





Šestiměsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro
placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus,
zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 %
léčených ve skupině s everolimem).

Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval
spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi
onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s
léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz bod 4.a 4.8). V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem
prsu (n=92) byla k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby
everolimem (10 mg denně) a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem
dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů
léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu 8 byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo
méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen
žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný s
Poměr rizik = 0,33 95 % CI [0,25; 0,43]

Kaplan - Meier mediány
Everolimus: 4, měsíce Placebo: 1, měsíce
Log - rank hodnota p = <0,
Cenzorovaná období
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Doba ( měsíce )
Počet pacientů dosud v riziku
Doba (měsíce) Everolimus
Placebo

25




profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní sklerózy) indikacích, s
výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92) pacientů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
everolimem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,
neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace o použití u dětí viz bod
4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 až 10 mg úměrná na dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu v
dávce 10 mg (měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax
o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla
zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a
to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s
pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a
517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.


Eliminace
Průměrná clearance po perorálním podání Cl/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů s
pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v
kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.



26




Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu v
rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání
dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerance a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým
perorálním podáním tablet everolimu u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti subjektům s
normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému
zvýšení expozice (tj. AUC0-inf), u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k
3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k
3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky po opakovaném podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s
poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml/min) na Cl/F everolimu. Porucha funkce ledvin po
transplantaci (clearance kreatininu v rozmezí 11-107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu u
transplantovaných pacientů.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku (27-85 let) na clearance everolimu.

Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (Cl/F) podobná u
japonské a kavkazské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace Cl/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech,
opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a
samic (degenerace testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce
(zvýšení počtu alveolárních makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u
opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic) a
oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů. Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů
(exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy)
27




a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat nebyly pozorovány žádné známky
toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou
myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při
hladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u
potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech nebyla reprodukční fertilita samic ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC0-24h u pacientů léčených denní
dávkou 10 mg) vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a
poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly
zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly
klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách
nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku
očekávané klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen
Hypromelóza
Krospovidon typ A
Magnesium-stearát
Laktóza


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

24 měsíců


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
28





Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí


6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC blistr obsahující 6 tablet.

Everolimus Pharmagen 2,5 mg tablety
Balení obsahují 30 nebo 90 tablet.

Everolimus Pharmagen 5 mg tablety
Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.

Everolimus Pharmagen 10 mg tablety
Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Reinerova 1712/9, 163 00 Praha 6 - Řepy, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Everolimus Pharmagen 2,5 mg: 44/436/21-C
Everolimus Pharmagen 5 mg: 44/437/21-C
Everolimus Pharmagen 10 mg: 44/438/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 11.