Pleforbil

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pleforbil 20 mg/ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jeden ml roztoku obsahuje 20 mg plerixaforu.
Jedna injekční lahvička obsahuje 24 mg plerixaforu v 1,2 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý roztok, prakticky bez částic, s pH 6,0 - 7,5 a osmolalitou 270 - 310 mosm/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí pacienti
Pleforbil je indikován v kombinaci s faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) ke zvýšení
mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve pro odběr a následnou autologní
transplantaci u dospělých pacientů s lymfomem nebo mnohočetným myelomem, jejichž buňky se
špatně mobilizují (viz bod 4.2).

Pediatričtí pacienti (1 až méně než 18 let)
Pleforbil je indikován v kombinaci s G-CSF ke zvýšení mobilizace hematopoetických kmenových
buněk do periferní krve k odběru a následné autologní transplantaci u dětí s lymfomem nebo solidními
zhoubnými nádory, buď:
- preventivně, když se očekává, že počet cirkulujících kmenových buněk v předpokládaný den
odběru po adekvátní mobilizaci pomocí G-CSF (s chemoterapií nebo bez ní) bude nedostatečný s
ohledem na požadovaný výtěžek krvetvorných kmenových buněk, nebo
hematologickým centrem s přijatelnými zkušenostmi v této oblasti, kde lze správně provádět
monitorování hematopoetických progenitorových buněk.

Věk nad 60 let a/nebo předchozí myelosupresivní chemoterapie a/nebo rozsáhlá předchozí
chemoterapie a/nebo maximální počet cirkulujících kmenových buněk nižší než 20 kmenových
buněk/mikrolitr byly identifikovány jako prediktory špatné mobilizace.

Dávkování
Dospělý

Doporučená denní dávka plerixaforu ve formě subkutánní injekce (s.c.) je:
• 20 mg fixní dávka nebo 0,24 mg/kg tělesné hmotnosti u pacientů s hmotností ≤ 83 kg (viz bod
5.2).
• 0,24 mg/kg tělesné hmotnosti u pacientů s hmotností > 83 kg.

Pediatričtí (1 až méně než 18 let)
Doporučená denní dávka plerixaforu ve formě subkutánní injekce (s.c.) je:
• 0,24 mg/kg tělesné hmotnosti (viz bod 5.1).

Každá injekční lahvička plerixaforu je naplněna tak, aby poskytla 1,2 ml 20 mg/ml vodného roztoku
plerixaforu na injekci obsahujícího 24 mg plerixaforu.
Plerixafor musí být natažen do velikosti typu injekční stříkačky, která by měla být zvolena podle
hmotnosti pacienta.
Pro pacienty s nízkou hmotností, do 45 kg tělesné hmotnosti, lze použít 1 ml injekční stříkačky pro
použití u kojenců. Tento typ stříkačky má velké dělení po 0,1 ml a malé dělení na 0,01 ml, a proto je
vhodné podávat plerixafor v dávce 240 μg/kg dětským pacientům s tělesnou hmotností alespoň 9 kg.
Pro pacienty s hmotností větší než 45 kg lze použít 1 ml nebo 2 ml injekční stříkačku se stupnicí, která
umožňuje měřit objem do 0,1 ml.

Má být podáván subkutánní injekcí 6 až 11 hodin před zahájením každé aferézy po 4denní předléčbě
G-CSF. V klinických studiích se plerixafor běžně používal 2 až 4 (a až 7) po sobě jdoucích dnů.

Hmotnost použitá pro výpočet dávky plerixaforu má být získána během 1 týdne před první dávkou
plerixaforu. V klinických studiích byla dávka plerixaforu vypočítána na základě tělesné hmotnosti u
pacientů do 175 % ideální tělesné hmotnosti. Dávka Plerixaforu a léčba pacientů vážících více než % ideální tělesné hmotnosti nebyly zkoumány. Ideální tělesnou hmotnost lze určit pomocí
následujících rovnic:

muž (kg): 50 + 2,3 x ((Výška (cm) x 0,394) – 60);
ženský (kg): 45,5 + 2,3 x ((Výška (cm) x 0,394) – 60).

Na základě zvyšující se expozice s rostoucí tělesnou hmotností by dávka plerixaforu neměla překročit
40 mg/den.

Doporučené souběžné podávání léčivých přípravků
V klíčových klinických studiích podporujících použití plerixaforu dostávali všichni pacienti denně
ranní dávky 10 μg/kg G-CSF po dobu 4 po sobě jdoucích dnů před první dávkou plerixaforu a každé
ráno před aferézou.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Pacientům s clearance kreatininu 20-50 ml/min má být dávka plerixaforu snížena o jednu třetinu na
0,16 mg/kg/den (viz bod 5.2). Klinické údaje s touto úpravou dávky jsou omezené. Neexistují
dostatečné klinické zkušenosti pro doporučení alternativního dávkování pro pacienty s clearance
kreatininu < 20 ml/min, stejně jako pro doporučení ohledně dávkování pro pacienty na hemodialýze.

Na základě zvyšující se expozice s rostoucí tělesnou hmotností dávka nemá překročit 27 mg/den,
pokud je clearance kreatininu nižší než 50 ml/min.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost plerixaforu u dětí (1 až méně než 18 let) byla studována v otevřené,
multicentrické, kontrolované studii (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 let)
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nejsou nutné žádné úpravy dávkování. U starších
pacientů s clearance kreatininu ≤ 50 ml/min se doporučuje úprava dávky (viz Porucha funkce ledvin

výše). Obecně je třeba věnovat pozornost výběru dávky u starších pacientů vzhledem k vyšší frekvenci
snížené funkce ledvin v pokročilém věku.

Způsob podání
Pleforbil je určen k subkutánní injekci. Každá injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému
použití.

Injekční lahvičky mají být před podáním vizuálně zkontrolovány a neměly by být použity, pokud jsou
v nich částice nebo pokud došlo ke změně barvy. Vzhledem k tomu, že se Pleforbil dodává jako
sterilní léková forma bez konzervačních látek, je třeba při přemísťování obsahu lahvičky do vhodné
injekční stříkačky pro subkutánní podání dodržovat aseptickou techniku (viz bod 6.3).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Mobilizace nádorových buněk u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem
Při použití přípravku plerixafor společně s G-CSF pro mobilizaci hematopoetických kmenových
buněk u pacientů s lymfomem nebo mnohočetným myelomem se z kostní dřeně mohou uvolňovat
nádorové buňky, které se následně dostanou do leukoferetického produktu. Výsledky ukázaly, že
v případě mobilizace nádorových buněk není počet mobilizovaných nádorových buněk po podání
přípravku plerixafor plus G-CFS zvýšen ve srovnání se samotným G-CSF.

Mobilizace nádorových buněk u pacientů s leukémií
V programu tzv. použití ze soucitu (compassionate use) byly přípravky plerixafor a G-CSF podávány
pacientům s akutní myeloidní leukémií a leukémií plazmatických buněk. V některých případech došlo
u těchto pacientů ke zvýšení počtu leukemických buněk v periferní krvi. Současně s mobilizací
hematopoetických kmenových buněk může plerixafor mobilizovat leukemické buňky a jimi následně
kontaminovat aferetické produkty. Proto se plerixafor nedoporučuje používat pro mobilizaci
hematopoetických kmenových buněk a jejich následný sběr u pacientů s leukémií.

Hematologické účinky
Hyperleukocytóza
Podání přípravku plerixafor společně s G-CSF zvyšuje počet cirkulujících leukocytů i populace
hematopoetických kmenových buněk. Během léčby přípravkem plerixafor je nutné monitorovat počet
bílých krvinek. Při podání přípravku plerixafor pacientům s počtem neutrofilů v periferní krvi
přesahujícím 50 x 109 /l je nutné posoudit klinický stav pacienta.

Trombocytopenie
Trombocytopenie je známou komplikací aferézy a vyskytuje se u pacientů léčených plerixaforem. U
všech pacientů léčených plerixaforem, kteří podstupují aferézu, je nutné monitorovat počet
trombocytů.

Alergické reakce
Přípravek Pleforbil je méně často spojován s potenciálem systémových reakcí vztažených k
subkutánnímu podání, jako např. kopřivka, periorbitální otoky, dušnost nebo hypoxie (viz bod 4.8).
Příznaky reagují na podanou léčbu (např. antihistaminika, kortikosteroidy, hydratace nebo podání
kyslíku) nebo odezní samovolně. Po uvedení tohoto přípravku na trh byly globálně hlášeny případy
anafylaktických reakcí, včetně anafylaktického šoku. S ohledem na možnost těchto reakcí je nutné
přijmout příslušná opatření

Vazovagální reakce
Po subkutánní injekci mohou nastat vazovagální reakce, ortostatická hypotenze a/nebo případně
synkopa (viz bod 4.8). S ohledem na možnost těchto reakcí je nutné přijmout příslušná opatření.


Účinky na slezinu
V preklinických studiích byla po delší (2–4 týdny) denní subkutánní léčbě plerixaforem u potkanů v
dávce přibližně čtyřnásobně převyšující doporučenou dávku u lidí zjištěna vyšší absolutní i relativní
hmotnost sleziny spojená s extramedulární hematopoézou.
Účinek plerixaforu na velikost sleziny u pacientů dosud nebyl v klinických studiích specificky
hodnocen. Po podání přípravku Pleforbil společně s růstovým faktorem G-CSF byly hlášeny případy
zvětšení sleziny a/nebo ruptury sleziny. U osob, které jsou léčené přípravkem Pleforbil společně s
GCSF a uvádějí bolesti břicha v levém podžebří a/nebo bolesti lopatky či ramene, je nutné vyšetřit
stav sleziny.

Sodík
Přípravek Pleforbil obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Testy in vitro prokázaly, že plerixafor se nemetabolizuje
enzymy cytochromu P450 CYP ani neinhibuje ani neindukuje enzymy P450 CYP. Plerixafor ve studii
in vitro nepůsobil jako substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu.
V klinických studiích u pacientů s non-Hodgkinovským lymfomem nemělo přidání rituximabu k
mobilizačnímu režimu plerixaforu a G-CSF žádný vliv na bezpečnost pacientů nebo výtěžnost CD34+
buněk.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání plerixaforu u těhotných žen.
Na základě farmakodynamického mechanismu účinku lze předpokládat, že plerixafor může při podání
během těhotenství způsobit vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly teratogenitu (viz
bod 5.3). Přípravek Pleforbil nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy
nevyžaduje léčbu plerixaforem.

Kojení
Není známo, zdali se plerixafor vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko u kojených dětí nelze
vyloučit. Při léčbě přípravkem Pleforbil je nutné ukončit kojení.

Fertilita
Účinky plerixaforu na mužskou a ženskou fertilitu nejsou známy (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pleforbil může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Někteří pacienti uváděli závratě,
únavu nebo vazovagální reakce; proto se při řízení a obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti přípravku Pleforbil při současném podání s G-CSF u onkologických pacientů s
lymfomem a mnohočetným myelomem byly získány ze dvou placebem kontrolovaných klinických
studií fáze III (301 pacientů) a 10 nekontrolovaných studií fáze II (242 pacientů). Pacienti byli
primárně léčeni denní dávkou 0,24 mg/kg plerixaforu v subkutánní injekci. Délka léčby přípravkem
plerixafor v těchto studiích se pohybovala od 1 do 7 po sobě jdoucích dnů (medián = 2 dny).


Ve dvou klinických studiích fáze III u pacientů s non-Hodgkinovským lymfomem a mnohočetným
myelomem (AMD3100-3101 a AMD3100-3102) bylo celkem 301 pacientů léčeno ve skupině GCSF a
plerixaforem a 292 pacientů bylo léčeno ve skupině G-CSF a placebo. Pacienti dostávali každé ráno
G-CSF v dávce 10 μg/kg během 4 dnů před první dávkou plerixaforu nebo placeba a dále každé ráno
před aferézou. Hlášené nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji ve skupině léčené přípravkem
Pleforbil a G-CSF než ve skupině léčené placebem a G-CSF a byly hlášeny jako vztažené k léčivému
přípravku u ≥ 1% pacientů léčených přípravkem Pleforbil během mobilizace hematopoetických
kmenových buněk a aferézy a před chemoterapeutickou/ablační léčbou v přípravě na transplantaci jsou
uvedeny v tabulce 1.
Od zahájení chemoterapie/ablativní léčby v přípravě na transplantaci až do 12 měsíců po transplantaci
nebyly mezi léčenými skupinami shledány žádné významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnost výskytu je
definována podle následující definice: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky vyskytující se častěji při léčbě plerixaforem než u placeba, které
byly považovány za související s přípravkem Pleforbil během mobilizace a aferézy v
klinických studiích fáze III

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Splenomegalie, ruptura sleziny (viz bod 4.4)**
Poruchy imunitního systému
Méně časté Alergické reakce*
Anafylaktické reakce včetně anafylaktického šoku (viz
bod 4.4)**
4.4)** Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Méně časté Abnormální sny, noční můry
Poruchy nervového systému
Časté Závratě, bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Průjem, nauzea
Časté Zvracení, bolest břicha, žaludeční diskomfort,
dyspepsie,
břišní distenze, zácpa, nadýmání, orální hypestezie,
sucho v ústech
ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza, erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Bolest kloubů, muskuloskeletální bolest
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Reakce v místě injekce a infuze
Časté Únava, malátnost


* Četnost zde uvedených alergických reakcí je založena na nežádoucích účincích, které se objevily v
onkologických studiích (679 pacientů). Mezi příhody patřilo jedno nebo více z následujících: kopřivka
(n=2), periorbitální otoky (n=2), dušnost (n=1) nebo hypoxie (n=1).
Tyto příhody byly mírné až středně závažné intenzity a objevily se přibližně do 30 minut po podání
přípravku plerixaforu.
** Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem, kteří dostali plerixafor
v kontrolovaných klinických studiích fáze III a nekontrolovaných studiích včetně studie fáze II, kde
byl přípravek plerixafor podáván v monoterapii při mobilizaci hematopoetických kmenových buněk,
byly podobné. U onkologických pacientů nebyly shledány významné rozdíly výskytu nežádoucích
účinků u různých nemocí, věku nebo pohlaví.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Infarkt myokardu
V klinických studiích došlo u 7 z 679 onkologických pacientů k infarktu myokardu po mobilizaci
hematopoetických buněk plerixaforem a G-CSF. Všechny příhody nastaly nejméně 14 dní po
posledním podání plerixaforu. Dále došlo u dvou onkologicky nemocných žen v programu použití ze
soucitu k infarktu myokardu po mobilizaci hematopoetických kmenových buněk plerixaforem a G-
CSF. Jedna z těchto příhod nastala 4 dny po podání poslední dávky plerixaforu. Nedostatečná časová
souvislost u 8 z 9 pacientů společně s rizikovým profilem pacientů s infarktem myokardu
nenasvědčuje tomu, že by plerixafor představoval nezávislé riziko infarktu myokardu u pacientů, kteří
také dostávají G-CSF.

Hyperleukocytóza
V klinických studiích fáze III byly u 7 % pacientů léčených plerixaforem a u 1 % pacientů léčených
placebem hlášeny počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší, den před aferézou nebo některý ze dnů
aferézy. Nebyly shledány žádné komplikace nebo klinické příznaky leukostázy.

Vazovagální reakce
V klinických studiích plerixaforu u onkologicky nemocných pacientů a u zdravých dobrovolníků se
vazovagální reakce (ortostatická hypotenze a/nebo synkopa) objevily u méně než 1 % pacientů po
subkutánním podání plerixaforu v dávce ≤ 0,24 mg/kg. K většině z těchto příhod došlo do 1 hodiny po
podání plerixaforu.

Gastrointestinální poruchy
V klinických studiích plerixaforu u onkologických pacientů byly vzácně hlášeny těžké
gastrointestinální příhody, včetně průjmů, nauzey, zvracení a bolesti břicha.

Parestezie
U onkologických pacientů, kteří podstupují autologní transplantaci po větším počtu léčebných
intervencí, se parestezie vyskytují často. V placebem kontrolovaných studiích fáze III byl výskyt
parestezií 20,6 % ve skupině léčené plerixaforem a 21,2 % ve skupině léčené placebem.

Starší pacienti
Ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích plerixaforu bylo 24 % pacientů ve věku 65 let a
více. U těchto starších pacientů nebyly při srovnání s mladšími pacienty shledány významné
rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků.

Pediatrická populace
Třicet pacientů bylo léčeno dávkou 0,24 mg/kg plerixaforu v otevřené, multicentrické, kontrolované
studii (DFI 12860) (viz bod 5.1).
Bezpečnostní profil v této pediatrické studii byl v souladu s tím, co bylo pozorováno u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování. Na základě omezených údajů o dávkách přesahujících
doporučené dávkování až do 0,48 mg/kg, může být vyšší výskyt gastrointestinálních poruch,
vazovagálních reakcí, ortostatické hypotenze a/nebo synkopy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunostimulancia; ATC kód: L03AX
Mechanismus účinku
Plerixafor je derivát bicyclamu, což je selektivní reversibilní antagonista chemokinového receptoru
CXCR4, který blokuje vazbu kognátního ligandu stromálního buněčného faktoru-1α (SDF-1α), který
je také znám jako CXCL12. Leukocytóza a zvýšení počtu cirkulujících hematopoetických
progenitorových buněk po podání plerixaforu se vysvětluje narušením vazby CXCR4 na jeho kognátní
ligand s následným vyplavením zralých i pluripotentních buněk do systémového oběhu.
Buňky CD34+ mobilizované plerixaforem jsou funkční a jsou schopny transplantace s dlouhodobou
repopulační kapacitou.

Farmakodynamické účinky
Ve farmakodynamických studiích u zdravých dobrovolníků došlo po podání samotného plerixaforu k
nejvyšší mobilizaci CD34+ buněk za 6 až 9 hodin po podání. Ve farmakodynamických studiích u
zdravých dobrovolníků, v identickém dávkovém režimu plerixaforu společně s G-CSF jako ve studiích
u pacientů, byl patrný setrvalý vzestup počtu CD34+ v periferní krvi za 4 až 18 hodin od podání
plerixaforu s nejvyšší odezvou mezi 10 a 14 hodinou.

Pro porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po dávce 0,24 mg/kg a fixní dávce
(20 mg) byla u dospělých pacientů s NHL (n=61) léčených dávkou 0,24 mg/kg nebo 20 mg
plerixaforu provedena studie. Studie byla provedena u pacientů s tělesnou hmotností 70 kg nebo nižší
(medián: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). Fixní dávka 20 mg vykazovala 1,43násobně vyšší
expozici (AUC0-10h) než dávka 0,24 mg/kg (tabulka 2). Fixní dávka 20 mg také vykázala početně
vyšší míru odpovědi (5,2 % [60,0 % vs. 54,8 %] na základě lokálních laboratorních údajů a 11,7 %
[63,3 % vs. 51,6 %] na základě centrálních laboratorních údajů) při dosažení cíle ≥ 5 × 106 CD34+
buněk/kg než dávka mg/kg založená na tělesné hmotnosti. Medián doby k dosažení ≥ 5 × 106 CD34+
buněk/kg byl u obou léčených skupin 3 dny a bezpečnostní profil mezi skupinami byl podobný.
Tělesná hmotnost 83 kg byla určena jako mezní hodnota pro převod pacientů z fixních dávek na
dávkování založené na tělesné hmotnosti (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/kg).

Tabulka 2. Porovnání systémové expozice (AUC0-10h) fixního dávkovacího režimu a dávkování
založeného na tělesné hmotnosti

Dávkovací režim Geometrický průměr AUC
fixní dávka 20 mg (n=30) 3991,0,24 mg/kg (n=31) 2792,
poměr (90% CI) 1,43 (1,32; 1,54)

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů s non-
Hodgkinovským lymfomem nebo mnohočetným myelomem dostávali pacienti přípravek plerixafor 0,mg/kg nebo placebo každý večer před aferézou. Pacienti dostávali každé ráno G-CSF v dávce 10 μg/kg
dny před první dávkou plerixaforu nebo placeba a taktéž každé ráno před aferézou.
Optimální (5 nebo 6 x 106 buněk/kg) a minimální (2 x 106 buněk/kg) počty CD34+ buněk/kg v daném
počtu dní stejně jako primární sdružené cílové parametry účinnosti, jejichž součástí bylo úspěšné
uchycení štěpu, jsou uvedeny v tabulkách 3 a 5; podíly pacientů, kteří dosáhli optimálního počtu CD34+
buněk/kg do dne provedení aferézy, jsou uvedeny v tabulkách 4 a 6.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studii AMD3100-3101 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s
non-Hodgkinovským lymfomem

Cílový parametr účinnostib

Plerixafor
a
G-CSF
(n=150)
Placebo
a G-CSF
(n = 148)
Hodnota
pa
Pacienti, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 buněk/kg v
≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu
86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,Pacienti, kteří dosáhli ≥ 2 x 106 buněk/kg v
≤ 4 dnech aferézy a úspěšného uchycení štěpu
126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,
a hodnota p vypočtena za použití Pearsonova Chi-kvadrát testu
b Statisticky významný počet pacientů dosáhl ≥ 5 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě
přípravkem plerixafor a G-CSF (n=89; 59,3 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=29; 19,6 %),
p < 0,001; statisticky významně větší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při
léčbě přípravkem plerixafor a G-CSF (n=130; 86,7 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=70; 47,3 %),
p < 0,001.

Tabulka 4. Studie AMD3100-3101 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 CD34+ buněk/kg do
dne aferézy u pacientů s non-Hodgkinovským lymfomem

Dny Podíla při léčbě
plerixaforem a G-CSF
(n=147b)
Podíla při léčbě
placebem a G-CSF
(n=142b)
27,9 % 4,2 %
49,1 % 14,2 %
57,7 % 21,6 %
65,6 % 24,2 %
a Pea Procentuální podíl vypočtený Kaplan Meierovou metodou
b nb n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali aferézu alespoň jeden den

Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie AMD3100-3102 – mobilizace CD34+ buněk u pacientů s
mnohočetným myelomem

Cílové parametry účinnostib Plerixafor a
G-CSF
(n = 148)
Placebo a
G-CSF
(n = 154)
Hodnota
pa
Pacienti, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 buněk/kg v
≤ 2 dnech aferézy a úspěšné uchycení štěpu
104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,a Hodnota p vypočtená statistickým postupem podle Cochrana-Mantela-Haenszela při korekci
vstupního počtu krevních destiček

b Statisticky větší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 2 dnů aferézy při léčbě plerixaforem a
G-CSF (n=106; 71,6 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=53; 34,4 %), p < 0,001; statisticky
významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 6 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě přípravkem
plerixafor a G-CSF (n=112; 75,7 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=79; 51,3 %), p < 0,001;
statisticky významně vyšší počet pacientů dosáhl ≥ 2 x 106 buněk/kg v ≤ 4 dnech aferézy při léčbě
přípravkem plerixafor a G-CSF (n=141; 95,3 %) než při léčbě placebem a G-CSF (n=136; 88,3 %),
p=0,031.

Tabulka 6. Studie AMD3100-3102 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 6 x 106 CD34+ buněk/kg do
dne aferézy u pacientů s mnohočetným myelomem

Dny Podíla při léčbě
plerixaforem a G-CSF
(n=144b)
Podíla při léčbě placebem
a G-CSF
(n=150b)
54,2 % 17,3 %
77,9 % 35,3 %
86,8 % 48,9 %
86,8 % 55,9 %
a Pea Procentuální podíl vypočten Kaplan Meierovou metodou
b n označuje všechny pacienty, kteří absolvovali alespoň jeden den aferézy
b
Zachránění pacienti
U studie AMD3100-3101 vstoupilo do otevřené Záchranné procedury s přípravkem plerixafor a GCSF
62 pacientů (10 ve skupině přípravek plerixafor + G-CSF a 52 ve skupině placebo + G-CSF ), kteří
nemobilizují dostatečné množství buněk CD+34 a tak nemohou postoupit k transplantaci.
Z těchto pacientů 55 % (34 z 62) mobilizovalo ≥ 2 x106/kg buněk CD34+ a prokázalo úspěšné
uchycení štěpu. U studie AMD3100-3102 vstoupilo do Záchranné procedury 7 pacientů (všichni ve
skupině placebo + G-CSF). Z těchto pacientů 100 % (7 ze 7) mobilizovalo ≥ 2 x106/kg buněk CD34+
a prokázalo úspěšný engraftment.

Dávka hematopoetických kmenových buněk použitá pro každou transplantaci byla určena zkoušejícím
a transplantovány nemusely být všechny hematopoetické kmenové buňky, které byly získány. U
transplantovaných pacientů v klinických studiích fáze III byl medián doby do uchycení štěpu
neutrofilů (10–11 dnů), medián doby do uchycení štěpu destiček (18–20 dnů) a trvanlivost štěpu po
dobu 12 měsíců po transplantaci podobná ve skupině léčené přípravkem plerixafor i ve skupině
placebové.

Údaje o mobilizaci a uchycení štěpu z podpůrných klinických studií fáze II (plerixafor 0,24 mg/kg
podávaný večer nebo ráno před aferézou) u pacientů s non-Hodgkinským lymfomem, Hodgkinovou
nemocí nebo mnohočetným myelomem, byly podobné jako údaje z klinických studií fáze III.

V placebem kontrolovaných studiích došlo k násobnému zvýšení počtu buněk CD34+ v periferní krvi
(buněk/μl) během 24hodinového období, pokud byla hodnocena doba ode dne před první aferézou až
do okamžiku těsně před první aferézou (tabulka 7). Během tohoto 24hodinového období byla první
dávka plerixaforu 0,24 mg/kg nebo placeba podána 10–11 hodin před aferézou.

Tabulka 7. Znásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi po podání plerixaforu

Study

Plerixafor a G-CSF Placebo a G-CSF
Medián Průměr
(SD)
Medián Průměr
(SD)
AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)
AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým obsahujícím plerixaforem u dětí ve věku 0 až 1 rok při myelosupresi způsobené
chemoterapií k léčbě maligních poruch, která vyžaduje autologní transplantaci krvetvorných buněk
(viz bod 4.2 informace o použití u pediatrické populace).

Účinnost a bezpečnost plerixaforu byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, kontrolované studii u
pediatrických pacientů se solidními tumory (včetně neuroblastomu, sarkomu, Ewingova sarkomu)
nebo lymfomu, kteří byli způsobilí pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk
(DFI12860). Pacienti s leukémií, u kterých přetrvává vysoké procento postižení kostní dřeně před
mobilizací, nebo kteří dříve podstoupili transplantaci kmenových buněk, byli vyloučeni.

45 pediatrických pacientů (od 1 roku do 18 let) bylo randomizováno v poměru 2:1 k léčbě
plerixaforem v dávce 0,24 mg/kg plus standardní mobilizace (G-CSF s nebo bez chemoterapie) vs.
kontrola (samotná standardní mobilizace). Medián věku byl 5,3 let (min:max 1:18) v rameni s
přípravkem plerixafor vs. 4,7 let (min:max 1:17) v kontrolním rameni.
Do léčebného ramene s plerixaforem byl randomizován pouze jeden pacient mladší 2 let. Došlo k
nerovnováze mezi léčebnými rameny v počtu CD34+ buněk v periferní krvi v den před první aferézou
(tj. před podáním plerixaforu), s méně cirkulujícími CD34+ buňkami v periferní krvi v rameni s
plerixaforem. Medián výchozího počtu CD34+ buněk v periferní krvi byl 15 buněk/μl v rameni s
přípravkem plerixafor vs. 35 buněk/μl v kontrolním rameni. Primární analýza ukázala, že u 80 %
pacientů v rameni s přípravkem plerixafor došlo od rána dne předcházejícího první plánované aferéze
do rána před aferézou minimálně ke zdvojnásobení počtu CD34+ buněk v periferní krvi vs. 28,6 %
pacientů v kontrolním rameni (p=0,0019). Medián zvýšení počtu CD34+ buněk v periferní krvi od
výchozího stavu do dne aferézy byl 3,2násobný v rameni s plerixaforem vs.
1,4násobný v kontrolním rameni.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika plerixaforu byla hodnocena u pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem v
klinickém dávkování 0,24 mg/kg po předchozí přípravě G-CSF (10 μg/kg jednou denně po dobu 4 po
sobě jdoucích dnů).

Absorpce
Plerixafor se po subkutánní injekci rychle vstřebává a vrcholové koncentrace dosahuje přibližně za – 60 minut (tmax). Po subkutánním podání dávky 0,24 mg/kg u pacientů, kteří byli připraveni 4 denní
léčbou G-CSF, byla maximální plazmatická koncentrace (Cmax) plerixaforu 887 ± 217 ng/ml a
systémová expozice (AUC0-24) 4337 ± 922 ng.hr/ml.

Distribuce
Plerixafor se váže na proteiny lidské plazmy se střední intenzitou, přibližně z 58 %. Zjevný distribuční
objem plerixaforu u lidí je 0,3 l/kg, což prokazuje, že plerixafor je z velké části distribuován, nikoliv
však výhradně, v extravaskulární tekutině.

Biotransformace
Plerixafor se při testech in vitro za použití lidských jaterních mikrozomů nebo lidských primárních
hepatocytů nemetabolizuje a nevykazuje inhibiční aktivitu in vitro vůči hlavním enzymům
metabolizujícím léky v systému CYP450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5). Ve
studiích na lidských hepatocytech in vitro plerixafor nezpůsoboval indukci enzymů CYP1A2,
CYP2B6 a CYP3A4. Tato zjištění ukazují, že plerixafor má nízký potenciál vyvolání lékových
interakcí závislých na enzymu P450.

Eliminace
Hlavní cesta eliminace plerixaforu je vylučování do moči. Po dávce 0,24 mg/kg u zdravých
dobrovolníků s normální funkcí ledvin bylo přibližně 70 % této dávky vyloučeno v nezměněné formě
do moči během prvních 24 hodin po podání. Vylučovací poločas (t1/2) v plazmě je 3 – 5 hodin.
Plerixafor nepůsobil jako substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu ve studii in vitro s buněčnými
modely MDCKII a MDCKII-MDR1.


Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Po jednorázovém podání 0,24 mg/kg plerixaforu byla u osob s různým stupněm poškození ledvin
snížena clearance a pozitivně korelovala s clearance kreatininu (ClCr). Průměrné hodnoty AUC0-plerixaforu u osob s mírnou (ClCr51–80 ml/min), středně závažnou (ClCr 31–50 ml/min) a závažnou
(ClCr ≤ 30 ml/min) dysfunkcí ledvin bylo postupně 5410, 6780 a 6990 ng.hr/ml, což bylo více než
expozice zjištěná u zdravých dobrovolníků s normální funkcí ledvin (5070 ng·hr/ml).
Dysfunkce ledvin neměla vliv na Cmax.

Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný vliv pohlaví na farmakokinetiku plerixaforu.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný vliv věku na farmakokinetiku plerixaforu.

Pediatrická populace
Farmakokinetika plerixaforu byla hodnocena u 48 pediatrických pacientů (od 1 roku do 18 let) se
solidními tumory v subkutánních dávkách 0,16; 0,24 a 0,32 mg/kg standardní mobilizací (G-CSF
s nebo bez chemoterapie). Na základě populačního farmakokinetického modelování a podobně jako u
dospělých vedlo dávkování založené na μg/kg u pediatrických pacientů ke zvýšení expozice
plerixaforu s rostoucí tělesnou hmotností. Ve stejném na tělesné hmotnosti založeném dávkovacím
režimu 240 μg/kg, byla průměrná expozice plerixaforu (AUC0-24h) nižší u pediatrických pacientů ve
věku od 2 do <6 let (1 410 ng.h/ml), od 6 do <12 let (2 318 ng.h/ml) a od 12 do <18 let (2 ng.h/ml) než u dospělých (4 337 ng.h/ml). Mobilizace počtu CD34+ buněk v periferní krvi však byla
pozorována ve fázi 2 studie. Na základě populačního farmakokinetického modelování byly průměrné
expozice plerixaforu (AUC0-24h) u pediatrických pacientů ve věku od 2 do <6 let (1 905 ng.h/ml), od do <12 let (3 063 ng.h/ml), a od 12 do <18 years (4 015 ng.h/ml) v dávce 320 μg/kg blíže expozici u
dospělých pacientů užívajících 240 μg/kg. Mobilizace počtu CD34+ buněk v periferní krvi však byla
pozorována ve fázi 2 studie.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky studií jednorázového subkutánního podání u laboratorních potkanů a myší prokázalo, že
plerixafor může navodit přechodné, avšak závažné neuromuskulární účinky (nekoordinované pohyby),
sedativní účinky (hypoaktivita), dušnost, ležení na boku či břiše a/nebo svalové křeče. Mezi další
účinky plerixaforu pravidelně hlášené ve zvířecích studiích s opakovaným podáním léku byly zvýšená
koncentrace bílých krvinek v periferní krvi a zvýšené vylučování vápníku a hořčíku do moči u
laboratorních potkanů a psů, mírně zvýšená hmotnost sleziny u potkanů a průjmy a tachykardie u psů.
Histopatologické nálezy extramedulární hematopoézy byly pozorovány v játrech a slezině potkanů
a/nebo psů. Jeden nebo více z těchto nálezů byl obvykle zjištěn při systémové expozici stejného nebo
mírně vyššího rozsahu, než je klinická expozice u lidí.
Výsledky studie zaměřené na stanovení rozsahu dávek u nedospělých jedinců miniaturních prasat a
stanovení rozsahu a závěrečná studie u mláďat potkanů byly podobné těm, které byly pozorovány u
dospělých myší, potkanů a psů.
Rozmezí expozice ve studii u mláďat potkanů při maximální tolerované dávce (MTD) bylo
≥18násobné ve srovnání s nejvyšší klinickou pediatrickou dávkou u dětí do 18 let věku.
Sledování všeobecné aktivity receptorů in vitro ukázalo, že plerixafor, při koncentraci (5 μg/ml) o
několik stupňů vyšší, než je maximální systémová hladina u lidí, prokázal střední nebo silnou
vazebnou afinitu pro několik různých receptorů převážně umístěných na presynaptických nervových
zakončeních v centrální nervové soustavě (CNS) a/nebo periferní nervové soustavě (PNS) (kalciový
kanál typu N, kanál draslíku SKCA, histamin H3, acetylcholin muskarinový M1 a M2, adrenergní α1B
a α2c, neuropeptid Y/Y1 a glutamát NMDA polyaminové receptory). Klinický význam těchto nálezů
není známý.
Bezpečnostní farmakologické studie s plerixaforem, podávaným intravenózně u laboratorních
potkanů, prokázaly útlum dechu a srdeční činnosti při systémové expozici mírně vyšší, než je klinická

expozice u lidí, zatímco při subkutánním podání byly zjištěny respirační a kardiovaskulární účinky
pouze při vyšší systémové expozici.
SDF-1α a CXCR4 hrají důležitou roli v embryonálním a fetálním vývoji. Plerixafor prokazatelně
zvyšuje resorpci, snižuje hmotnost fétu, způsobuje retardaci vývoje kostry a zvýšený výskyt fetálních
abnormalit u laboratorních potkanů a králíků. Údaje ze zvířecích modelů také ukazují na modulaci
fetální hematopoézy, vaskularizace a vývoje mozečku v důsledku ovlivnění SDF-1α a CXCR4.
Systémová expozice na hladině bez zaznamenaných teratogenních účinků u laboratorních potkanů a
králíků byla stejného rozsahu nebo nižší, než jsou terapeutické dávky u lidských pacientů. Tento
teratogenní potenciál je patrně způsoben farmakodynamickým mechanismem účinku.
V distribučních studiích u laboratorních potkanů byla koncentrace plerixaforu značeného
radioizotopem zachycena v reprodukčních orgánech (varlata, vaječníky, děloha) dva týdny po
jednorázovém nebo po 7 opakovaných každodenních dávkách u samců a po 7 denních opakovaných
dávkách u samic. Rychlost eliminace z těchto tkání byla pomalá.
Potenciální účinky plerixaforu na mužskou fertilitu a postnatální vývoj nebyly hodnoceny v
neklinických studiích.

Studie kancerogenity plerixaforu nebyly provedeny. V příslušné baterii genotoxických testů
neprokázal plerixafor genotoxické účinky.

V modelech non-Hodgkinova lymfomu, glioblastomu, meduloblastomu a akutní lymfoblastické
leukémie při intermitentním podání v modelech in vivo plerixafor inhiboval růst nádoru. Zvýšení růstu
non-Hodgkinovského lymfomu bylo zaznamenáno po kontinuálním podávání plerixaforu po dobu dnů. Potenciální riziko spojené s tímto účinkem je podle předpokladu nízké díky předpokládané
krátkodobé léčbě plerixaforem u lidí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky.

Po otevření
Přípravek má být použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Doba použitelnosti po otevření léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s plastovým
odtrhovacím víčkem. Jedna injekční lahvička obsahuje 1,2 ml roztoku.


Velikost balení je 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Onkogen Kft.
1037 Budapešť, Bécsi út 77-79.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/361/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 3. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 3.