Ambrisentan sandoz

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu (Cmax) dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po užití dávky nalačno i po
jídle. Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) se v léčebném dávkovém
rozmezí zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při
opakovaném podávání.

U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem
tuků, byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o
12 % zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není
klinicky významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce
Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu
na plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2 – 20 mikrogramů/ml byla nezávislá
na koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin (96,5 %) a v menší míře na alfakyselý glykoprotein.




Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev:plazma činí 0,57 u mužů a
0,61 u žen.

Biotransformace
Ambrisentan je nesulfonamidový ERA (kyselina propionová).

Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT (UGT1A9S, UGT2B7S a
UGT1A3S) za vzniku ambrisentan-glukuronidu (13 %). Ambrisentan je také přeměňován cestou
oxidativního metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2Cza vzniku 4-hydroxymethyl-ambrisentanu (21 %), který je dále glukuronidován na
4-hydroxymethyl-ambrisentan glukuronid (5 %). Vazebná afinita 4-hydroxymethyl-
ambrisentanu k lidskému receptoru pro endotelin je 65x nižší než u ambrisentanu.
Nepředpokládá se tedy, že by 4-hydroxymethyl-ambrisentan v koncentracích zaznamenaných v
plazmě (přibližně 4 % koncentrace mateřské látky) přispíval k farmakologické aktivitě
ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50% inhibici
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (až do 30 %) nebo izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 (až 25 %). In vitro ambrisentan v klinicky
relevantních koncentracích nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP,
MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů
MRP2, Pgp nebo BSEP v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že
nelze předpokládat, že by ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích (Cmax do 3,2 μM v
plazmě) ovlivňoval UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6,
2C8, 2C9 , 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 cytochromu P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, PGP,
MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku a
farmakodynamiku jednorázově podaného warfarinu (25 mg) byl hodnocen pomocí PT a INR u
20 zdravých dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku
nebo farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo
farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů (20 mg
třikrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání a vliv podávání
ambrisentanu po dobu 7 dnů (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku sildenafilu při
jednorázovém podání. Kromě 13% zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s
ambrisentanem k žádným jiným změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N-
desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za
klinicky významné (viz bod 4.5).

U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku tadalafilu po jednorázovém podání a vliv tadalafilu v
ustáleném stavu (40 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu po jednorázovém
podání. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně
současné podávání s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání (mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání 10 mg.
Expozice ambrisentanu měřené pomocí AUC(0-inf) a Cmax byly zvýšeny o 35 %, respektive o %.

Je nepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být
ambrisentan podáván současně s ketokonazolem.
Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A (100 - 150 mg dvakrát denně) na farmakokinetiku
ambrisentanu v rovnovážném stavu (5 mg jednou denně) a účinky opakovaných dávek


ambrisentanu (5 mg jednou denně) na farmakokinetiku cyklosporinu A v rovnovážném stavu
(100 - 150 mg dvakrát denně) byly studovány na zdravých dobrovolnících. Cmax a AUC(0-t)
ambrisentanu při mnohočetných dávkách cyklosporinu A stoupaly (48 resp. 121 %). Na základě
těchto změn by dávka ambrisentanu měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván
společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici
cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu
(600 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně) v
ustáleném stavu. Po počátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení
hodnoty AUC(0–τ) ambrisentanu (121% po první dávce rifampicinu a 116% po druhé dávce
rifampicinu), pravděpodobně v důsledku inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak
po podání vícenásobných dávek rifampicinu nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky
významný vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po
zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 4.5).

U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu (10 mg) při opakovaném podávání
na farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0-last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29% zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek
ambrisentanu nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není
nutná (viz bod 4.5).

U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol
(35 μg) a norethisteron (1 mg) po jednorázovém podání. Cmax a AUC(0–∞) ethinylestradiolu byly
mírně sníženy (o 8 %, resp. o 4 %) a Cmax a AUC(0–∞) norethisteronu byly mírně zvýšeny (o 13 %,
resp. o 14 %). Tyto změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je
nepravděpodobné, že by mohly být klinicky významné (viz bod 4.5).

Eliminace
Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve
formě nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až
16,5 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů
Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH
prokázaly, že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem (viz
bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance
(vylučování). V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky
významnou veličinou ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení
clearance po perorálním podání je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin mírné
(20 – 40 %) a je tedy nepravděpodobné, že by mohlo být klinicky významné. U pacientů se
závažným poškozením ledvin je však nutná opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním
žlučí a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC)
ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání


snižovala v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný (ve
srovnání s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou
bilirubinu zvýšenou na 4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním
podání). Farmakokinetika ambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením (s cirhózou
nebo bez cirhózy) hodnocena. Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s
poruchou funkce jater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních
aminotransferáz (> 3x ULN) (viz body 4.3 a 4.4).