Sp. zn. sukls23029/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ambrisentan Sandoz 5 mg potahované tablety
Ambrisentan Sandoz 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.

10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ambrisentanum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 91,7 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 183,4 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

mg potahované tablety
Růžové, kulaté potahované tablety (průměr 6,5 mm) s vyraženou "5" na jedné straně.

10 mg potahované tablety
Růžové, oválné potahované tablety (11,4 mm x 5,75 mm) s vyraženou "10" na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ambrisentan Sandoz je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) II. až III. funkční
třídy (FC) dle klasifikace WHO u dospělých pacientů včetně použití v kombinované terapii (viz
bod 5.1). Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) a PAH spojené s onemocněním
pojivové tkáně.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH.
Dávkování
Ambrisentan v monoterapii
Ambrisentan Sandoz se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může
být zvýšena na 10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti.


Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem
Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být Ambrisentan Sandoz titrován do dávky 10 mg
jednou denně.

Ve studii AMBITION pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před
zvýšením až na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti (viz bod 5.1). Při užívání v kombinaci s
tadalafilem, pacienti začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na
snášenlivosti byla dávka tadalafilu zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla
zvýšena po 8 týdnech na 10 mg. Tohoto dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohly být
sníženy v závislosti na snášenlivosti.

Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno
s opětovným zhoršením PAH.

Pokud je ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, měla by být jeho dávka omezena na
mg jednou denně a pacient by měl být pečlivě monitorován (viz body 4.5 a 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let věku není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou renální funkce není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U
jedinců s těžkou poruchou renální funkce (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou s podáváním
ambrisentanu jen omezené zkušenosti; proto u této skupiny pacientů musí být léčba zahajována s
opatrností a zvláštní opatrnost je nezbytná zejména při zvýšení dávky ambrisentanu na 10 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater

Ambrisentan nebyl hodnocen u jedinců s poruchou funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy).
Vzhledem k tomu, že hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace
s následným vylučováním žlučí, lze předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici
(Cmax a AUC) ambrisentanu. Léčba ambrisentanem se nesmí zahajovat u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních
aminotransferáz (více než trojnásobek horního limitu normálních hodnot (> 3x ULN); viz body
4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyly stanoveny.
Nejsou dostupné žádné klinické údaje (údaje dostupné pro juvenilní zvířata viz bod 5.3).

Způsob podání

Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno nebo s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla
dělena, drcena ani žvýkána.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1.
Těhotenství (viz bod 4.6).


Ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).

Kojení (viz bod 4.6).

Těžká porucha funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) (viz bod 4.2).

Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo
alaninaminotransferázy (ALT) > 3x ULN (viz body 4.2 a 4.4).

Idiopatická plicní fibróza (IPF) se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 5.1).


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit poměr
prospěch/riziko u pacientů s PAH I. funkční třídy dle klasifikace WHO.

U pacientů s PAH IV. funkční třídy dle klasifikace WHO nebyla účinnost ambrisentanu v
monoterapii hodnocena. Při zhoršení klinického stavu by měla být zvážena léčba, která se
doporučuje při těžkém stadiu tohoto onemocnění (např. epoprostenol).

Jaterní funkce

S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány
případy odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující
autoimunitní hepatitidy, poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné
souvislosti s léčbou (viz body 4.8 a 5.1). Před zahájením léčby ambrisentanem proto mají být
posouzeny jaterní aminotransferázy (ALT a AST) a léčba nesmí být zahájena u pacientů s
výchozími hodnotami ALT a/nebo AST > 3x ULN (viz bod 4.3).

Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky poškození jater a doporučuje se monitorovat
hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného,
klinicky významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo
AST spojeno se známkami nebo příznaky jaterního poškození (např. žloutenka), má být terapie
ambrisentanem přerušena.

U pacientů bez klinických příznaků jaterního poškození nebo žloutenky může být po úpravě
hodnot jaterních enzymů zváženo opětovné zahájení léčby ambrisentanem. Doporučuje se
konzultace s hepatologem.

Koncentrace hemoglobinu
Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byly zaznamenány
snížené koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v
průběhu prvních 4 týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední
snížení koncentrace hemoglobinu od výchozích hodnot (v rozmezí od 0,9 do 1,2 g/dl)
přetrvávalo po dobu až 4 let během léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření
pivotních klinických studiích fáze 3. V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
anémie vyžadující krevní transfuzi (viz bod 4.8).

U pacientů s klinicky významnou anémií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje.
Doporučuje se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo
hematokritu monitorovány, např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v
souladu s klinickou praxí. Pokud je zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu nebo
hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu jsou vyloučeny, mělo by být zváženo snížení dávky
nebo přerušení léčby. Výskyt anémie se zvýšil, když byl ambrisentan podáván v kombinaci s


tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucích účinků 15 %) v porovnání s výskytem anémie, kdy
byly ambrisentan a tadalafil podávány samostatně jako monoterapie (7 % a 11 %).

Retence tekutin

Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byl zaznamenán
periferní edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve
většině případů mírný až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl
závažnější u pacientů ≥ 65 let. Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg
ambrisentanu v krátkodobých klinických studiích (viz bod 4.8).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během několika
týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení rovnováhy
tekutin nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo hospitalizace.
Pokud je u pacientů zaznamenána již existující zvýšená retence tekutin, je třeba ji vhodným
způsobem řešit ještě před zahájením léčby ambrisentanem.

Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin (s nárůstem
tělesné hmotnosti nebo bez něj), je nutno posoudit příčinu tohoto stavu, kterou může být léčba
ambrisentanem nebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální
specifické léčby nebo přerušení léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když
byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucího účinků %), v porovnání s výskytem periferního edému, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány jako
monoterapie (38 % a 28 %). Výskyt periferního edému byl nejvyšší během prvního měsíce po
zahájení léčby.

Ženy v reprodukčním věku
Léčba přípravkem Ambrisentan Sandoz může být u žen v reprodukčním věku zahájena pouze v
případě, že je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a
pouze při používání účinné antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit
konkrétní pacientce, by měla být zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby
ambrisentanem se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy (viz body 4.3 a 4.6).

Plicní venookluzivní nemoc

U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků,
jako jsou například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě
ambrisentanem u pacientů s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost
přítomnosti plicní venookluzivní nemoci.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě
sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Ambrisentan Sandoz obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva
v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této
skutečnosti lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků
metabolizovaných touto cestou.


Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých
dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční
účinek na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporin A

Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v
rovnovážném stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku
cyklosporinem A způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do
farmakokinetiky ambrisentanu. Proto by dávka ambrisentanu měla být omezena na 5 mg jednou
denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky
ambrisentanu neměly na expozici cyklosporinu A vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu
A nutná.

Rifampicin

Současné podávání rifampicinu (inhibitor transportního proteinu pro organické anionty [OATP],
silný induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT])
s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným (přibližně dvojnásobným) zvýšením expozice
ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se
však hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky
relevantní vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po
zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Inhibitory fosfodiesterázy

Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo
tadalafilem (obě látky jsou substráty pro CYP3A4) zdravým dobrovolníkům nemělo významný
vliv na farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu (viz bod 5.2).

Další cílená léčba PAH

Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH (např. prostanoidy a
stimulátory rozpustné guanylátcyklázy) nebyly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů
s PAH specificky hodnoceny (viz bod 5.1). Žádné specifické lékové interakce se stimulátory
rozpustné guanylátcyklázy nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o
biotransformaci (viz bod 5.2). Nicméně, studie specifických lékových interakcí s těmito léky
nebyly provedeny. Proto se při současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s
opatrností.

Perorální antikoncepce

V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg
jedenkrát denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální
antikoncepce - ethinylestradiolu a norethisteronu - po jednorázovém podání (viz bod 5.2). Na
základě této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval
expozici antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin

Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu
v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu (viz bod 5.2). Podobně warfarin
neměl klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl
ambrisentan celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu,
protrombinový čas (PT) ani na mezinárodní normalizovaný poměr (INR).



Ketokonazol
Podávání ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) v rovnovážném stavu nevedlo ke klinicky
významnému zvýšení expozice ambrisentanu (viz bod 5.2).

Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry

In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry,
včetně P-glykoproteinu (Pgp), proteinu resistence karcinomu prsu (BCRP), izoformy 2 proteinu
mnohočetné lékové rezistence (MRP2), exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP), polypeptidy
transportující organické ionty (OATP1B1 and OATP1B3) a na sodíku závislý kotransportér
taurocholátu sodného (NTCP).

Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.

In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan
neindukuje expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2.
Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku digoxinu (substrátu Pgp) po jeho jednorázovém podání (viz bod 5.2).


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek
jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání
účinné antikoncepce. V průběhu léčby přípravkem Ambrisentan Sandoz se doporučuje provádět
jednou měsíčně těhotenské testy.

Těhotenství

Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla
prokázána teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti.
Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde k
otěhotnění, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3, 4.4 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování
ambrisentanu do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících
ambrisentan kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita u mužů

Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin (včetně ambrisentanu) u samců
laboratorních zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat (viz bod 5.3). Ačkoli nebyl
ve studii ARIES-E nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice
ambrisentanu na počet spermií, chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami
markerů spermatogeneze. Bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a
zvýšení plazmatických koncentrací FSH. Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení
spermatogeneze nelze vyloučit. V klinických studiích nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu
spojeno se změnami plazmatických hladin testosteronu.






4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ambrisentan má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
zvažování schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a
kognitivní schopnosti je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků
ambrisentanu (jako je hypotenze, závrať, astenie a únava) (viz bod 4.8). Pacienti mají být před
řízením a obsluhou strojů upozorněni, jak je může ambrisentan ovlivnit.


4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost ambrisentanu jako monoterapie a/nebo v kombinaci byla hodnocena v klinických
studiích s více než 1 200 pacienty s PAH (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky vycházející z údajů
12týdenní placebem kontrolované klinické studie, seřazené podle tříd orgánových systémů a
četnosti, jsou uvedeny níže. Informace z dlouhodobých, placebem nekontrolovaných studií
[ARIES-E a AMBITION (kombinace s tadalafilem)], jsou též uvedeny níže. Žádné dříve
nepozorované nežádoucí účinky nebyly při dlouhodobé léčbě nebo při kombinaci ambrisentanu s
tadalafilem identifikovány. Bezpečnostní profil byl při delším pozorování vycházejícím z
nekontrolovaných studií (průměrná doba sledování 79 týdnů) podobný bezpečnostnímu profilu
vycházejícímu z krátkodobých studií. Údaje získané z rutinního farmakovigilančního sledování
jsou rovněž uvedeny.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly
periferní edém, retence tekutin a bolest hlavy (včetně bolesti dutin a migrénu). Vyšší dávky (mg) byly spojovány s vyšší incidencí těchto nežádoucích účinků a periferní edém měl u pacientů
nad 65 let věku závažnější projevy v krátkodobých klinických studiích (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků v tabulce

Skupiny četností jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). U nežádoucích účinků závislých na
dávce je uváděna skupina četností odpovídající vyšší dávce ambrisentanu. Skupiny četností
neodrážejí další faktory, jako jsou rozdílná délka studií, zdravotní stav a laboratorní parametry
pacienta před léčbou. Skupiny četností nežádoucích účinků určené na základě zkušeností z
klinických studií nemusejí odrážet četnost nežádoucích účinků, které se objeví v průběhu běžné
klinické praxe. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Ambrisentan
(ARIES-C a po
uvedení na trh)
Ambrisentan
(AMBITION
a ARIES-E)
Kombinace
s tadalafilem
(AMBITION)
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (pokles hemoglobinu, pokles
hematokritu)
Časté1 Velmi časté Velmi časté

Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce (např.
angioedém, vyrážka, pruritus)
Méně časté Časté Časté

Poruchy nervového systému


Bolest hlavy (včetně bolesti dutin v hlavě,
migréna)
Velmi časté2 Velmi časté Velmi časté
Závrať Časté3 Velmi časté Velmi časté

Oční poruchy
Rozmazané vidění, poruchy zraku Není známo4 Časté Časté

Poruchy ucha a ušního labyrintu
Tinitus NH NH Časté
Náhlá ztráta sluchu NH NH Méně časté

Srdeční poruchy
Srdeční selhání Časté5 Časté Časté
Palpitace Časté Velmi časté Velmi časté

Cévní poruchy
Hypotenze Časté3 Časté Časté
Návaly horka/zrudnutí Časté Časté Velmi časté
Synkopa Méně časté3 Časté Časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté3 Časté Časté
Dyspnoe Časté3,6 Velmi časté Velmi časté
Kongesce horních cest dýchacích (včetně
nosu a vedlejších nosních dutin), sinusitida,
nazofaryngitida, rinitida
Časté7
Nazofaryngitida Velmi časté Velmi časté
Sinusistida, rinitida Časté Časté
Ucpaný nos Velmi časté Velmi časté

Gastrointestinální poruchy
Nauzea, zvracení, průjem Časté3
Nauzea Velmi časté Velmi časté
Zvracení Časté Velmi časté
Průjem Velmi časté Velmi časté
Bolest břicha Časté Časté Časté
Zácpa Časté Časté Časté

Poruchy jater a žlučových cest
Poškození jater (viz bod 4.4) Méně časté3,8 NH NH
Autoimunitní hepatitida (viz bod 4.4) Méně časté3,8 NH NH
Zvýšení jaterních transamináz Časté3 NH NH



Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka NH Časté9 Časté
Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání
Periferní otok, retence tekutin Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Bolest/nepříjemný pocit na hrudi Časté Časté Velmi časté
Astenie Časté3 Časté Časté
Únava Časté3 Velmi časté Velmi časté

NH – nebylo hlášeno
Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
Bolesti hlavy se objevují častěji při užívání ambrisentanu v dávce 10 mg.
Údaje získané z rutinního farmakovigilančního sledování a četnosti založené na zkušenostech z
placebem kontrolovaných klinických studií.
Data odvozená z rutinního farmakovigilančního sledování
Většina hlášených případů srdečního selhání byla spojována s retencí tekutin. Údaje odvozené z
rutinního farmakovigilančního sledování, četnosti založené na statistickém modelování údajů
získaných z placebem kontrolovaných klinických studií.
Krátce po zahájení léčby ambrisentanem byly hlášeny případy zhoršení dyspnoe nejasné
etiologie.
Incidence nazální kongesce byla v průběhu léčby ambrisentanem závislá na dávce.
Během léčby ambrisentanem byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy, včetně případů
zhoršení autoimunitní hepatitidy a poškození jater.
Vyrážka včetně erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, papulární vyrážky a svědivé
vyrážky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížení hodnot hemoglobinu
V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly podání
krevní transfuze (viz bod 4.4). Snížení hodnot hemoglobinu (anémie) bylo častější při užívání
ambrisentanu v dávce 10 mg. Ve 12týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích fáze
došlo ve skupině pacientů užívající ambrisentan ke snížení průměrných koncentrací
hemoglobinu a toto snížení bylo zaznamenáno již ve 4. týdnu léčby (snížení o 0,83 g/dl).
Průměrné změny oproti výchozímu stavu se stabilizovaly v průběhu následujících 8 týdnů.
Celkem u 17 pacientů (6,5 %) ve skupině léčené ambrisentanem došlo ke snížení hemoglobinu o
≥ 15 % ve srovnání s výchozími hodnotami, což byl pokles pod dolní hranici normálních hodnot.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

U pacientů s PAH léčených ambrisentanem nejsou žádné zkušenosti s podáváním dávek vyšších
než 10 mg/den. U zdravých dobrovolníků bylo užití jednorázové dávky 50 mg a 100 mg (5 -
10násobek maximální doporučené dávky) doprovázeno bolestí hlavy, návaly horka, závratí,
nauzeou a zduřením nosní sliznice.



Vzhledem k mechanismu účinku by předávkování ambrisentanem mohlo vést k hypotenzi (viz
bod 5.3). Při výrazné hypotenzi může být nezbytná aktivní kardiovaskulární podpora. Specifické
antidotum není známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou
k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje
významnou roli v patofyziologii PAH.
• Ambrisentan je silný/účinný (Ki 0,016 nM) a vysoce selektivní antagonista ETA (přibližně
000x selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s ETB).
• Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména
v hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem
zprostředkované aktivaci systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci
buněk hladkého svalstva.
• V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá
zachování tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je
zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované
pivotní studie fáze III (ARIES-1 a 2). Ve studii ARIES-1, které se účastnilo 201 pacientů, byl
porovnáván ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se
účastnilo 192 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou
studiích byl ambrisentan přidáván k podpůrné/původní léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci
digoxinu, antikoagulancií, diuretik, kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového kanálu, ACE-
inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové
tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky II. stupně (38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %)
WHO funkční klasifikace. Pacienti s preexistujícím jaterním onemocněním (cirhóza nebo
klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti užívající jinou cílenou léčbu
PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto
studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo
zlepšení zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze
(6MWD) měřené ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba
ambrisentanem ve všech podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95% IS:2,9 až 58,3; p = 0,008) ve studii
ARIES-1 a 59,4 m (95% IS: 29,6 až 89,3; p < 0,001) ve studii ARIES-2. Zlepšení průměrné
6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,m (95% IS: 26,6 až 76,2; p < 0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III
(ARIES-C). Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání
dávky 5 mg 44,6 m (95% IS: 24,3 až 64,9; p <0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS:
28,8 až 76,2; p < 0,001).



Ve studii ARIES-2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil
dobu do klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p < 0,001), došlo k 80% snížení
rizika výskytu (95% IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí,
transplantaci plic, hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě
PAH a kritéria pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve
srovnání s placebem pozorováno statisticky významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí
hodnocených podle stupnice "SF-36 Health Survey" (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba
ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení indexu BDI ("Borg Dyspnoe Index")
ve 12. týdnu [BDI upravenýk placebovému účinku -1,1 (95% IS: -1,8 až -0,4; p = 0,019; skupina
s kombinovanou dávkou)].

Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES 1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené
rozšířené studie ARIES-E (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla
přibližně 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním
cílovým parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s
dlouhodobou expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se
bezpečnosti pozorované při dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné
s nálezy pozorovanými ve 12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s
kombinovanou dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po letech léčby.

V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo
posouzení incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k
předchozímu přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení
koncentrací aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u
žádného z pacientů zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3x ULN, které by
vyžadovalo trvalé ukončení léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke
zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na 10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3x ULN ve všech
studiích fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při
průměrné délce expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků
expozice ambrisentanu. V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů
léčených ambrisentanem dvouleté riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3x ULN
3,9 %.

Další klinické údaje
Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno
zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného
srdečního indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní
rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V
placebem kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles
systolického krevního tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického
krevního tlaku 4,2 mmHg. Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku
přetrvával po dobu až 4 let během léčby ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv
na farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet
pacientů, kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E

pacientů (5,7 %) a ve studii AMB222 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se k
bezpečnosti nebyly u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie 3. fáze s aktivním komparátorem
(AMB112565/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným
na 500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1:1. Žádný
z pacientů nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti
poolovaným datům skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou
versus jednotlivé skupiny s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí
tekutin nebo vzácnými chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů.
Pacienti s hodnotami ALT a AST dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH
specifickou léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří
začínali s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4.
týdnu a 10 mg ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba
dvojitě zaslepené léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného
jako:
- úmrtí, nebo
- hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
- progrese onemocnění;
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18 – 75 let). Pacienti byli na začátku studie
ve II. (31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH
byla nejčastější etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození
pojivové tkáně (37 %), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými
nekomplikovanými vrozenými srdečními vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. A III.
třídy dle klasifikace WHO měli střední výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502;
95% CI: 0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do
poslední návštěvy ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v
63% snížení nutnosti hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován
během léčby. Účinnost kombinované terapie vzhledem k primárnímu cílovému parametru byla
konzistentní ve srovnání s individuální monoterapií a napříč podskupinami podle věku,
etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie (IPAH/hPAH a PAH-CTD). Účinek byl
významný pro pacienty jak II., tak i III. funkční třídy.















Obrázek

Tabulka
Ambrisentan +
Tadalafil
(n = 253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n = 247)
Ambrisentan
monoterapie
(n = 126)
Tadalafil
monoterapie
(n = 121)
Čas do prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet (%) 46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34 %) 34 (28 %)

Poměr rizika (95% CI)
0,(0,348 - 0,724)
0,(0,314 - 0,723)
0,(0,338 - 0,827)
Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2 %) 6 (5 %)
Hospitalizace pro zhoršení
PAH
10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14 %) 12 (10 %)
Progrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10 %) 4 (3 %)
Dlouhodobě neuspokojivá
klinická odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9 %) 12 (10 %)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace, časový
údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 < 0,0001 0,



Sekundární cílové parametry účinnosti
Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární cílové
parametry účinnosti
(změna od zahájení
studie do
24 týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapie-
Poolovaná
data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p


NT-proBNP (% snížení)


-67,

-50,
% rozdíl
-33,8;
95% CI: -44,8; -
20,

p< 0,
% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu




Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95% CI: 1,05;
2,

p = 0,
6MWD (metry, střední
změna)

49,
23,8 22,75m; 95% CI: 12,00; 33,
p< 0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s
idiopatickou plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO
skupina 3). Studie ale byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr
účinnosti nemůže být splněn (studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo
pozorováno 90 případů (27 %) progrese IPF (včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace)
nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve skupině s placebem. Ambrisentan je proto
kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu (Cmax) dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po užití dávky nalačno i po
jídle. Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) se v léčebném dávkovém
rozmezí zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při
opakovaném podávání.

U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem
tuků, byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o
12 % zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není
klinicky významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce
Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu
na plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2 – 20 mikrogramů/ml byla nezávislá
na koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin (96,5 %) a v menší míře na alfakyselý glykoprotein.




Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev:plazma činí 0,57 u mužů a
0,61 u žen.

Biotransformace
Ambrisentan je nesulfonamidový ERA (kyselina propionová).

Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT (UGT1A9S, UGT2B7S a
UGT1A3S) za vzniku ambrisentan-glukuronidu (13 %). Ambrisentan je také přeměňován cestou
oxidativního metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2Cza vzniku 4-hydroxymethyl-ambrisentanu (21 %), který je dále glukuronidován na
4-hydroxymethyl-ambrisentan glukuronid (5 %). Vazebná afinita 4-hydroxymethyl-
ambrisentanu k lidskému receptoru pro endotelin je 65x nižší než u ambrisentanu.
Nepředpokládá se tedy, že by 4-hydroxymethyl-ambrisentan v koncentracích zaznamenaných v
plazmě (přibližně 4 % koncentrace mateřské látky) přispíval k farmakologické aktivitě
ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50% inhibici
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (až do 30 %) nebo izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 (až 25 %). In vitro ambrisentan v klinicky
relevantních koncentracích nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP,
MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů
MRP2, Pgp nebo BSEP v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že
nelze předpokládat, že by ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích (Cmax do 3,2 μM v
plazmě) ovlivňoval UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6,
2C8, 2C9 , 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 cytochromu P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, PGP,
MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku a
farmakodynamiku jednorázově podaného warfarinu (25 mg) byl hodnocen pomocí PT a INR u
20 zdravých dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku
nebo farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo
farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů (20 mg
třikrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání a vliv podávání
ambrisentanu po dobu 7 dnů (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku sildenafilu při
jednorázovém podání. Kromě 13% zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s
ambrisentanem k žádným jiným změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N-
desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za
klinicky významné (viz bod 4.5).

U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku tadalafilu po jednorázovém podání a vliv tadalafilu v
ustáleném stavu (40 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu po jednorázovém
podání. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně
současné podávání s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání (mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání 10 mg.
Expozice ambrisentanu měřené pomocí AUC(0-inf) a Cmax byly zvýšeny o 35 %, respektive o %.

Je nepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být
ambrisentan podáván současně s ketokonazolem.
Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A (100 - 150 mg dvakrát denně) na farmakokinetiku
ambrisentanu v rovnovážném stavu (5 mg jednou denně) a účinky opakovaných dávek


ambrisentanu (5 mg jednou denně) na farmakokinetiku cyklosporinu A v rovnovážném stavu
(100 - 150 mg dvakrát denně) byly studovány na zdravých dobrovolnících. Cmax a AUC(0-t)
ambrisentanu při mnohočetných dávkách cyklosporinu A stoupaly (48 resp. 121 %). Na základě
těchto změn by dávka ambrisentanu měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván
společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici
cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu
(600 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně) v
ustáleném stavu. Po počátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení
hodnoty AUC(0–τ) ambrisentanu (121% po první dávce rifampicinu a 116% po druhé dávce
rifampicinu), pravděpodobně v důsledku inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak
po podání vícenásobných dávek rifampicinu nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky
významný vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po
zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 4.5).

U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu (10 mg) při opakovaném podávání
na farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0-last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29% zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek
ambrisentanu nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není
nutná (viz bod 4.5).

U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol
(35 μg) a norethisteron (1 mg) po jednorázovém podání. Cmax a AUC(0–∞) ethinylestradiolu byly
mírně sníženy (o 8 %, resp. o 4 %) a Cmax a AUC(0–∞) norethisteronu byly mírně zvýšeny (o 13 %,
resp. o 14 %). Tyto změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je
nepravděpodobné, že by mohly být klinicky významné (viz bod 4.5).

Eliminace
Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve
formě nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až
16,5 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů
Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH
prokázaly, že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem (viz
bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance
(vylučování). V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky
významnou veličinou ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení
clearance po perorálním podání je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin mírné
(20 – 40 %) a je tedy nepravděpodobné, že by mohlo být klinicky významné. U pacientů se
závažným poškozením ledvin je však nutná opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním
žlučí a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC)
ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání


snižovala v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný (ve
srovnání s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou
bilirubinu zvýšenou na 4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním
podání). Farmakokinetika ambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením (s cirhózou
nebo bez cirhózy) hodnocena. Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s
poruchou funkce jater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních
aminotransferáz (> 3x ULN) (viz body 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu (tj. předávkování) ke snížení krevního tlaku a k možné
hypotenzi a příznakům souvisejícím s vazodilatací.

Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl
významně hepatotoxický.

Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým
hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při
dlouhodobém podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než 20násobek
expozice u člověka pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické
hodnoty AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti (kosti čichové).
Hyperplazie nosní kosti nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě
zkušeností s dalšími sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na
nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in
vivo studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní
potenciál. Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu (benigních tumorů) a to
pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců
potkanů při této dávce (na základě AUC v ustáleném stavu) 6násobná ve srovnání s expozicí,
které je dosahováno při klinické dávce 10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární
atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez
podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících
až 39 týdnů při expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly
pozorovány žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek (až 300 mg/kg/den) nebyly
u samců potkanů pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách mg/kg/den bylo pozorováno mírné (< 10%) snížení procenta morfologicky normálních spermií;
při dávkách 100 mg/kg/den (> 9násobek klinické expozice 10 mg/den) však toto snížení
pozorováno nebylo. Vliv ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo
patra byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc
zaznamenán zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné
žlázy a thymu, osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně
močového měchýře místo na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem
celé třídy antagonistů receptorů pro endotelin.



Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu
ovlivnění mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční
schopnosti potomstva (v pitevním nálezu byla pozorována malá varlata).

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až
26, 36 nebo 62 dní po narození, bylo pozorováno snížení hmotnosti mozku (-3 % až -8 %) bez
morfologických nebo neurobehaviorálních změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků,
apnoe a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při expozicích odpovídajících podle AUC přibližně
1,8 až 7násobku pediatrické expozice, při dávce 10 mg (věk 9 až 15 let). Klinický význam těchto
zjištění pro pediatrickou populaci není plně objasněn.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E460i)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E1521)
Mastek (E553b)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al nebo PVC/PE/PVdC/Al blistry obsahující 10 nebo 30 potahovaných tablet.

PVC/PVDC/Al nebo PVC/PE/PVdC/Al perforované jednodávkové blistry po 10x1 nebo 30xpotahované tabletě.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.





7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ambrisentan Sandoz 5 mg potahované tablety: 58/023/20-C
Ambrisentan Sandoz 10 mg potahované tablety: 58/024/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 10.