PIPERACILLIN/TAZOBACTAM OLIKLA -

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Piperacillin/Tazobactam Olikla 2 g/0,25 g prášek pro infuzní roztok
Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Piperacillin/Tazobactam Olikla 2 g/0,25 g
Jedna injekční lahvička přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla 2 g/0,25 g obsahuje piperacillinum
g (jako piperacillinum natricum) a tazobactamum 0,25 g (jako tazobactamum natricum).
Jedna injekční lahvička prášku pro infuzní roztok obsahuje 4,8 mmol (110 mg) sodíku.

Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g
Jedna injekční lahvička přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g obsahuje piperacillinum
g (jako piperacillinum natricum) a tazobactamum 0,5 g (jako tazobactamum natricum).
Jedna injekční lahvička prášku pro infuzní roztok obsahuje 9,6 mmol (220 mg) sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý jemný až zrnitý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Piperacillin/Tazobactam Olikla je určený k léčbě následujících infekcí u dospělých, dospívajících
a dětí starších 2 let (viz body 4.2 a 5.1):

Dospělí a dospívající:
- závažná pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii;
- komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy);
- komplikované intraabdominální infekce;
- komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy).

Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje ve spojení s některou z výše uvedených infekcí nebo
u níž existuje podezření na takovou souvislost.

Piperacilin/tazobaktam je možné používat při léčbě pacientů s febrilní neutropenií, u níž existuje
podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

Děti ve věku od 2 do 12 let:
- komplikované intraabdominální infekce.

Piperacillin/Tazobactam Olikla je možné používat při léčbě dětí s febrilní neutropenií, u níž existuje
podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

Je třeba dbát na oficiální pokyny týkající se náležitého používání antibakteriálních agens.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka a frekvence podání přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla závisí na závažnosti a lokalizaci
infekce a očekávaných patogenech.
Dospělí a dospívající pacienti
Infekce
Obvyklá dávka je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin.

U nozokomiální pneumonie a bakteriální infekce u neutropenických pacientů je doporučená dávka 4 g
piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim se může použít i při léčbě
pacientů s jinými obzvláště závažnými infekcemi.

V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a doporučená dávka pro dospělé a dospívající
pacienty podle indikace nebo stavu:

Frekvence léčby Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Po 6 hodinách Závažná pneumonie
Dospělí pacienti s febrilní neutropenií, u níž je podezření, že je
způsobena bakteriální infekcí
Po 8 hodinách Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy)
Komplikované intraabdominální infekce
Infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy)

Porucha funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuálního poškození ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku
léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Clearence kreatininu
(ml/min)
Piperacilin/tazobaktam (doporučené dávkování)
> 40 Není nutná úprava dávkování
20–40 Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 8 hodin
< 20 Maximální doporučená dávka: 4 g/0,5 g každých 12 hodin

Pacientům na hemodialýze je potřeba podat navíc jednu dávku 2 g/0,25 g piperacilinu/tazobaktamu po
každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30–50 % piperacilinu za 4 hodiny.

Porucha funkce jater
Není potřeba upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Starší pacienti
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min
není potřeba upravovat dávkování.

Pediatrická populace (2–12 let)

Infekce
V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a dávky ve vztahu k tělesné hmotnosti u pediatrických
pacientů ve věku 2–12 let podle indikace nebo stavu:

Dávka podle tělesné hmotnosti a frekvence
léčby
Indikace/stav
80 mg piperacilinu/10 mg tazobaktamu na 1 kg
tělesné hmotnosti/každých 6 hodin
Děti s febrilní neutropenií, u níž existuje
podezření, že je způsobena bakteriální infekcí*
100 mg piperacilinu/12,5 mg tazobaktamu na
kg tělesné hmotnosti/každých 8 hodin
Komplikované intraabdominální infekce *
*nesmí být překročena dávka 4 g/0,5 g během 30 minut.

Porucha funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuálního poškození ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity léčivé látky; dávku
léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Clearence kreatininu (ml/min) Piperacilin / tazobaktam (doporučené dávkování)
> 50 Není nutná úprava dávky.
≤ 50 70 mg piperacilinu/8,75 mg tazobaktamu/kg každých 8 hodin.

U dětí na hemodialýze je potřeba po každé dialýze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu/5 mg
tazobaktamu/kg navíc.

Použití u dětí do 2 let
Bezpečnost a účinnost přípravku piperacilin/tazobaktam nebyla u dětí ve věku 0–2 let stanovena.
Žádné údaje z kontrolovaných klinických studií nejsou k dispozici.

Délka léčby
Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozmezí 5–14 dní. Délka léčby se však má řídit
závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu.

Způsob podání
Piperacillin/Tazobactam Olikla se podává intravenózní infuzí (v průběhu 30 minut).
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, jakékoliv jiné penicilinové antibiotikum nebo na kteroukoli
pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní závažná alergická reakce na jakékoliv jiné beta-laktamy (např. cefalosporin, monobaktam nebo
karbapenem) v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při volbě piperacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů má být vzata v úvahu vhodnost
použití širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech, jako jsou závažnost
infekce a prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální agens.

Před zahájením léčby přípravkem Piperacillin/Tazobactam Olikla mají být pečlivě zjištěny předchozí
hypersenzitivní reakce na peniciliny, jiné beta-laktamy (např. cefalosporin, monobaktam nebo
karbapenem) a další alergeny. U pacientů léčených peniciliny, včetně piperacilinu/tazobaktamu, byly
hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické/anafylaktoidní [včetně šoku]) reakce.
Tyto reakce se pravděpodobněji objevují u osob s polyvalentní alergií v anamnéze. Závažné
hypersenzitivní reakce vyžadují přerušení podávání antibiotika a mohou vyžadovat podání epinefrinu
a další neodkladná opatření.

U pacientů léčených kombinací piperacilin/tazobaktam byly hlášeny závažné kožní reakce, např.
Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, léková reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky a akutní generalizovaná pustulóza (viz bod 4.8). Pokud se u pacientů objeví
kožní vyrážka, mají být pečlivě monitorováni, a pokud léze progredují, přípravek
Piperacillin/Tazobactam Olikla má být vysazen.
Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným, přetrvávajícím
průjmem, který může být život ohrožující. První příznaky pseudomembranózní kolitidy se mohou
objevit v průběhu antibakteriální léčby nebo po jejím ukončení. V takových případech je třeba
podávání přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla ukončit.

Léčba piperacilinem/tazobaktamem může mít za následek vznik rezistentních mikroorganismů, které
mohou způsobovat superinfekce.

U některých pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky se objevily krvácivé projevy. Tyto
reakce byly někdy spojeny s abnormalitami v koagulačních testech, například doby srážlivosti,
agregace trombocytů a protrombinového času a jsou pravděpodobnější u pacientů se selháním ledvin.
Pokud se krvácivé projevy objeví, je třeba léčbu antibiotiky přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Zejména při dlouhodobé terapii se může objevit leukopenie a neutropenie. Proto je třeba provádět
pravidelné kontroly krevního obrazu.

Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysokých dávek objevit neurologické
komplikace ve formě křečí, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Jedna injekční lahvička přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla 2 g/0,25 g obsahuje 4,8 mmol
(110 mg) sodíku. To odpovídá 5,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou
podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g obsahuje 9,6 mmol
(220 mg) sodíku. To odpovídá 11 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou
podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

U pacientů s nízkými zásobami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léky, které mohou
snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalemie. U těchto pacientů je vhodné pravidelné
stanovování koncentrace elektrolytů.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k potenciální nefrotoxicitě (viz bod 4.8) má být piperacilin/tazobaktam používán
s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů. Intravenózní
dávky a intervaly podávání je třeba upravit podle stupně poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

V sekundární analýze s použitím údajů z rozsáhlé multicentrické randomizované kontrolované studie,
kdy byla vyšetřována rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaných antibiotik
u kriticky nemocných pacientů, bylo použití piperacilinu/tazobaktamu spojeno s nižším počtem
reverzibilních zlepšení GFR v porovnání s jinými antibiotiky. Tato sekundární analýza dospěla
k závěru, že kombinace piperacilin/tazobaktam byla u těchto pacientů příčinou zpožděné renální
obnovy.

Kombinované používání piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným
výskytem akutního poškození ledvin (viz bod 4.5).

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy hemofagocytární
lymfohistiocytózy, často po léčbě delší než 10 dnů. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život
ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami
a příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie,
hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie
a hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba
okamžitě vyšetřit. Pokud je diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčbu
piperacilinem/tazobaktamem ukončit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia
Piperacilin používaný souběžně s vekuroniem byl označen za příčinu prodloužení neuromuskulární
blokády způsobené vekuroniem. Vzhledem k podobnému mechanismu působení se očekává, že
neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii, se může
v přítomnosti piperacilinu prodloužit.

Perorální antikoagulancia
Při současném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, které mohou ovlivnit
systém srážlivosti krve včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět vhodné koagulační testy
a pravidelně sledovat jejich parametry.

Methotrexát
Piperacilin může snižovat vylučování methotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny
methotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky.

Probenecid
Podobně jako u ostatních penicilinů způsobuje současné podávání probenecidu
a piperacilinu/tazobaktamu prodloužení poločasu vylučování a pokles renální clearance jak
u piperacilinu, tak u tazobaktamu. Vrcholové koncentrace obou látek v plazmě se však nemění.

Aminoglykosidy
Piperacilin, ať už samostatně, nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku
tobramycinu u pacientů s normální funkcí ledvin a s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce
ledvin. Rovněž farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 nebyla významně
změněna podáním tobramycinu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu
piperacilinem.
Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy viz body 6.2 a 6.6.

Vankomycin
Studie zjistily zvýšený výskyt akutního poškození ledvin u pacientů, kterým byly současně podávány
piperacilin/tazobaktam a vankomycin ve srovnání s samotným vankomycinem (viz bod 4.4). Některé
z těchto studií uváděly, že interakce je závislá na dávce vankomycinu.

Mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické
interakce.

Účinky na laboratorní testy
Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně
jako při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba provádět při léčbě piperacilinem/tazobaktamem
enzymatické stanovení glukózy v moči.

Řada chemických metod ke stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům.
Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno.

Přímý Coombsův test může být pozitivní.

Testy Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) mohou vést k falešně pozitivním výsledkům
u pacientů dostávajících piperacilin/tazobaktam. U testů Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad
Laboratories) byly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami.

Pozitivní výsledky testů uvedených výše je třeba u pacientů, kterým je podáván
piperacilin/tazobaktam potvrdit dalšími diagnostickými metodami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání piperacilinu/tazobaktamu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoliv teratogenitu v dávkách toxických pro matku
(viz bod 5.3).

Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Piperacilin/tazobaktam mají být během těhotenství
používány pouze v případě, že jsou jasně indikovány a že očekávaný přínos převažuje nad možnými
riziky pro těhotnou ženu a plod.

Kojení
Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka. Koncentrace tazobaktamu
v mateřském mléce nebyly doposud studovány. Kojící ženy mají být léčeny, pouze pokud očekávaný
přínos převažuje nad možnými riziky pro těhotnou ženu a dítě.

Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly vliv na fertilitu a schopnost páření po intraperitoneálním podání
tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevuje se u 1 pacienta ze 10).

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří pseudomembranózní kolitida a toxická epidermální
nekrolýza, které se projevují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Frekvence výskytu pancytopenie,
anafylaktického šoku a Stevens-Johnsonova syndromu nelze odhadnout z dostupných údajů.

V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných
termínů mezinárodní lékařské terminologie MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí
účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥ 1/10)
Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1 000 až
< Vzácné
≥ 1/10 až
< 1/1 Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce
a infestace
kandidová
infekce*
pseudo-
membranóz-
ní kolitida

Poruchy krve
a lymfatického
systému
trombocytopenie,
anémie*
leukopenie agranulocy-
tóza
pancytopenie*,
neutropenie,
hemolytická
anémie,
eozinofilie,
trombocytóza*
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktoidní
reakce*,
anafylaktická
reakce*,
anafylaktoidní
šok*,
anafylaktický
šok*,
hypersenzitivita*
Poruchy
metabolismu
a výživy
hypokalemie
*

Psychiatrické
poruchy
insomnie
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy
Cévní poruchy hypotenze,
thrombofle-
bitida,
flebitida,
návaly horka

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
epistaxe eozinofilie,
pneumonie
Gastrointestinál-
ní poruchy
průjem abdominální
bolest, zvracení,
nauzea, zácpa,
dyspepsie
stomatitida
Poruchy jater
a žlučových cest
hepatitida*,
žloutenka*
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka, pruritus erythema
multiforme*,
urtikarie,
makulopa-
pulární
vyrážka*
toxická
epidermální
nekrolýza*
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
bulózní
dermatitida,
exfoliantní
dermatitida,
léková reakce s
eozinofilií a
systémové
příznaky
(DRESS)*,
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)*,
bulózní
dermatitida,
purpura
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
artralgie,
myalgie

Poruchy ledvin
a močových cest
selhání ledvin,
tubulointerstici-
ální nefritida*
Celkové
poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie, reakce
v místě vpichu
zimnice
Vyšetření zvýšení hladiny
alaninaminotran
sferázy, zvýšení
hladiny
aspartátaminotra
nsferázy, celkové
snížení hladiny
proteinu, snížení
hladiny krevního
albuminu,
pozitivní přímý
Coombsův test,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi,
zvýšení hladiny
alkalické
fosfatázy v krvi,
zvýšení hladiny
močoviny v krvi,
prodloužený
aktivovaný
parciální
tromboplastinov
ý čas
snížení
hladiny
glukózy v
krvi, zvýšení
hladiny
bilirubinu
v krvi,
prodloužený
protrombino
vý čas
prodloužení
doby
krvácení,
zvýšení hladiny
gamma-
glutamytransfáz
y
*Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení piperacilinu/tazobaktamu na trh

Léčba piperacilinem je spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou
fibrózou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Po uvedení přípravku na trh se objevila hlášení předávkování piperacilinem/tazobaktamem. Většina
těchto zaznamenaných událostí zahrnujících nauzeu, zvracení a průjem, byla také hlášena při běžné
doporučené dávce. Pacienti mohou zaznamenat neuromuskulární dráždivost nebo křeče, pokud se
intravenózně podají vyšší, než doporučené dávky (zejména u pacientů s renálním selháním).

Léčba předávkování
V případě předávkování je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Není známo žádné
specifické antidotum.
Léčba má být podpůrná a symptomatická podle klinických projevů pacienta.
Nadměrné koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru mohou být sníženy hemodialýzou (viz
bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva, kombinace penicilinů včetně inhibitorů
beta-laktamáz; ATC kód: J01C R
Mechanismus účinku
Piperacilin, širokospektrý, semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa
a buněčné stěny.

Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které
často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo
beta- laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho
bakterií produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel
účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:
- Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta-
laktamázy v molekulární třídě B, C a D. Kromě toho tazobaktam neposkytuje ochranu proti beta-
laktamázám s rozšířeným spektrem (ESBL) v molekulární třídě A a D skupin enzymů.

- Poškození proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu
k molekulárnímu cíli v bakterii.

Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc
mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku podílet
zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence
EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (02. 12. 2009, v1). Pro účely testování citlivosti je koncentrace tazobaktamu
fixně 4 mg/l.

Patogen Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti
a druhově specifické rezistence (S≤/R>)
Enterobacteriaceae Pseudomonas Gramnegativní a grampozitivní anaeroby Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti
a druhově nespecifické rezistence

Citlivost streptokoků je odvozena od citlivosti k penicilinu. Citlivost stafylokoků je odvozena od
citlivosti k oxacilinu.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti
na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka
je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých
typů infekcí je sporné.

Roztřídění relevantních druhů podle citlivosti k piperacilinu/tazobaktamu
BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis
10
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, citlivý k meticilinu£
Druhy rodu Staphylococcus, koaguláza negativní, citlivé k meticilinu
Streptococcus pyogenes
Streptokoky skupiny B

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis

Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Druhy rodu Clostridium
Druhy rodu Eubacterium
Druhy rodu Peptostreptococcus
Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Skupina Bacteroides fragilis
Druhy rodu Fusobacterium
Druhy rodu Porphyromonas
Druhy rodu Prevotella
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium$,+
Streptococcus pneumoniae
Skupina Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii$
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Druhy rodu Enterobacter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Druhy rodu Serratia
PŘIROZENĚ REZISTENTNÍ MIKROORGANISMY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Corynebacterium jeikeium

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Druhy rodu Legionella
Stenotrophomonas maltophilia+,$
Jiné mikroorganismy
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
$ Druhy vykazující přirozenou střední citlivost.
+ Druhy, u nichž byla pozorována vysoká míra rezistence (více než 50 %) v jedné nebo více oblastech/zemích/regionech na území EU.
£ Všechny stafylokoky rezistentní k meticilinu jsou rezistentní k piperacilinu/tazobaktamu

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

11
Absorpce
Nejvyšší koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání 4 g/0,5 g v průběhu 30 minut intravenózní
infuzí je 298 μg/ml, respektive 34 μg/ml.

Distribuce
Jak piperacilin, tak tazobaktam se z přibližně 30 % vážou na plazmatické bílkoviny. Vazba
piperacilinu nebo tazobaktamu na protein není ovlivněna přítomností druhé složky. Vazba metabolitu
tazobaktamu na bílkoviny je nepatrná.

Piperacilin/tazobaktam se široce distribuuje do tkání a tělesných tekutin včetně střevní sliznice,
žlučníku, plic, žluči a kostí. Průměrné koncentrace ve tkáních představují obecně 50 až 100 %
koncentrace v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku je malá u pacientů s nezanícenými
mozkovými plenami, stejně jako u jiných penicilinů.

Biotransformace
Piperacilin se metabolizuje na menší, mikrobiologicky aktivní, desethyl metabolit. Tazobaktam se
metabolizuje na jediný metabolit, o kterém bylo zjištěno, že je mikrobiologicky inaktivní.

Eliminace
Piperacilin a tazobaktam se vylučují ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.

Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněném stavu, přičemž 68 % podané dávky se objevuje v moči.
Tazobaktam a jeho metabolit se eliminují primárně renální exkrecí, přičemž 80 % podané dávky se
objevuje v nezměněném stavu a zbytek ve formě jediného metabolitu. Piperacilin, tazobaktam
a desethylpiperacilin se také vylučují do žluče.
Po podání jedné nebo více dávek piperacilinu/tazobaktamu zdravým osobám se poločas eliminace
piperacilinu a tazobaktamu z plazmy pohyboval od 0,7 do 1,2 hodiny a nebyl ovlivněn dávkou nebo
délkou trvání infuze. Poločas vylučování jak piperacilinu, tak tazobaktamu se zvýší se snižující se
renální clearance.

Tazobaktam významně nemění farmakokinetiku piperacilinu. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje
clearance tazobaktamu.

Zvláštní skupiny pacientů
U pacientů s jaterní cirhózou se ve srovnání se zdravými osobami poločas vylučování piperacilinu
a tazobaktamu zvyšuje přibližně o 25 %, respektive 18 %.

Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance kreatininu. Při
clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné
u tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Hemodialýzou se odstraní 30–50 % piperacilinu/tazobaktamu a navíc 5 % dávky tazobaktamu ve
formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 % dávky piperacilinu
a 21 % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní ve formě metabolitu
tazobaktamu.

Pediatrická populace

V populační farmakokinetické analýze byla odhadnutá clearance u 9měsíčních až 12letých pacientů
srovnatelná s dospělými, s populační průměrnou hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhad
clearance piperacilinu je pro pediatrické pacienty ve věku 2–9 měsíců 80 % této hodnoty. Populační
průměr (SE) pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011) l/kg a je nezávislý na věku.

Starší pacienti
U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími
subjekty o 32 %, respektive o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami v clearance
kreatininu souvisejícími s věkem.
12
Rasa
Ve farmakokinetice piperacilinu a tazobaktamu nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi asijskými
(n = 9) a bělošskými (n = 9) zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4 g/0,5 g.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání
a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly
s piperacilinem/tazobaktamem provedeny.

Studie fertility a obecně rozmnožování u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo
kombinace piperacilinu/tazobaktamu odhalila, souběžně s mateřskou toxicitou, pokles ve velikosti
vrhu a nárůst případů zpožděné osifikace plodů a variací žeber. Fertilita generace F1 a embryonální
vývoj generace F2 nebyly poškozeny.

Studie teratogenity u potkanů a myší po intravenózním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu ukázala nepatrné snížení hmotnosti plodu při dávkách toxických pro matku.
Teratogenní účinky nebyly zjištěny.

Peri/postnatální vývoj byl u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu poškozen (snížená hmotnost plodu, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat,
zvýšená úmrtnost mláďat) souběžně s mateřskou toxicitou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jiným léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

Pokud se piperacilin/tazobaktam podává současně s jinými antibiotiky (například aminoglykosidy),
musí se obě látky podávat odděleně. Mísení beta-laktamových antibiotik s aminoglykosidy in vitro
může mít za následek značnou inaktivaci aminoglykosidu.

Piperacilin/Tazobactam Olikla se nesmí mísit s dalšími látkami v injekční stříkačce nebo v infuzní
lahvi, protože jejich kompatibilita nebyla potvrzena.

Piperacillin/Tazobactam Olikla má být podáván infuzní soupravou odděleně od jakýchkoli jiných léků,
pokud není prokázána kompatibilita.

Vzhledem k chemické nestabilitě se nesmí Piperacillin/Tazobactam Olikla používat s roztoky
obsahujícími hydrogenuhličitan sodný.

Ringerův roztok s laktátem (Hartmannův roztok) není kompatibilní s přípravkem
Piperacillin/Tazobactam Olikla.

Piperacillin/Tazobactam Olikla se nemá přidávat do přípravků vyrobených z krve nebo hydrolyzátu
albuminu.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvičky před otevřením:
13
Piperacillin/Tazobactam Olikla 2 g/0,25 g: 2 roky
Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g: 3 roky

Rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci před použitím byla prokázána až po dobu 24 hodin při
25 °C a 48 hodin při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C - 8 °C po rekonstituci s jedním
z kompatibilních roztoků pro rekonstituci (viz bod 6.6).

Naředěný infuzní roztok
Po naředění před použitím byla prokázána chemická a fyzikální stabilita naředěných infuzních roztoků
po dobu 24 hodin při 25 °C a 48 hodin při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C - 8 °C, když bylo
po rekonstituci použito pro další ředění rekonstituovaného roztoku jedno z kompatibilních
rozpouštědel v doporučených rozpouštědlech (viz bod 6.6) a ředění proběhlo okamžitě po
rekonstituci.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud rekonstituce a následné ředění
neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Nepoužitý roztok se má zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a ředění jsou uvedeny v bodě
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Piperacillin/Tazobactam Olikla 2 g/0,25 g: 20ml injekční lahvička z bezbarvého skla třídy II uzavřená
brombutylovou zátkou s hliníkovým odtrhovacím uzávěrem a červeným PP víčkem.
Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g: 50ml injekční lahvička z bezbarvého skla třídy II uzavřená
brombutylovou zátkou s hliníkovým odtrhovacím uzávěrem a zeleným PP víčkem.

Velikost balení: 5 nebo 10 injekčních laviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituci a ředění je potřeba provádět za aseptických podmínek. Roztok je před podáním třeba
vizuálně zkontrolovat kvůli částečkám hmoty a změnám v zabarvení. Roztok je možné použít pouze,
pokud je čirý a neobsahuje žádné částice.

Intravenózní podání
Rekonstituujte obsah jedné injekční lahvičky v objemu rozpouštědla podle níže uvedené tabulky,
použijte jedno z kompatibilních rozpouštědel pro rekonstituci. Protřepávejte, dokud se látka
nerozpustí. Při nepřetržitém protřepávání dojde k rozpuštění obvykle během 5 až 10 minut
(pro podrobnosti o zacházení viz níže).

Obsah injekční lahvičky Objem rozpouštědla*, které se má
přidat do injekční lahvičky
g /0,25 g (2 g piperacilinu a 0,25 g tazobaktamu) 10 ml
g /0,5 g (4 g piperacilinu a 0,5 g tazobaktamu) 20 ml

* Kompatibilní rozpouštědla pro rekonstituci:
14
- 0,9% roztok chloridu sodného na injekci (9 mg/ml)
- sterilní voda pro injekci
- 5% roztok glukózy.


Rekonstituované roztoky je třeba odebrat z injekční lahvičky pomocí injekční stříkačky.
Po rekonstituci provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný injekční stříkačkou
obsahovat deklarované množství piperacilinu a tazobaktamu.

Rekonstituovaný roztok lze dále ředit na požadovaný objem (např. 50 ml až 150 ml) jedním
z následujících kompatibilních rozpouštědel:
- 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro injekci
- 5% roztok glukózy

Souběžné podávání přípravku Piperacilin/Tazobactam Olikla s aminoglykosidy
Vzhledem k inaktivaci aminoglykosidů beta-laktamovými antibiotiky in vitro se doporučuje
Piperacillin/Tazobactam Olikla a aminoglykosidy podávat odděleně. Pokud je indikována současná
terapie s aminoglykosidy, je třeba Piperacillin/Tazobactam Olikla a aminoglykosidy
rekonstituovat a ředit odděleně.V případech, kdy se doporučuje společné podávání, je přípravek
kompatibilní pro současné podávání infuzní linkou s použitím Y spojky pouze s následujícími
aminoglykosidy za následujících podmínek:

Aminoglykosid Piperacillin/
Tazobactam
Olikla
Dávka
Piperacillin/
Tazobactam Olikla
Zředěný objem
(ml)
Rozmezí
koncentrace
aminogykosidu*
(mg/ml)
Vhodná
rozpouštědla
Amikacin 2 g / 0,25 g
g / 0,5 g
50, 100, 150 1,75 – 7,5 0,9% roztok
chloridu sodného
nebo 5% roztok
glukózy
Gentamicin 2 g / 0,25 g
g / 0,5 g
50, 100, 150 0,7 – 3,32 0,9% roztok
chloridu sodného
nebo 5% roztok
glukózy
* Dávka aminoglykosidu má být založena na tělesné hmotnosti pacienta, stavu infekce (závažné nebo
život ohrožující) a renálních funkcích (clearance kreatininu).

Kompatibilita přípravku s jinými aminoglykosidy nebyla stanovena. Pouze koncentrace a rozpouštědla
pro amikacin a gentamicin s dávkou piperacilinu/ tazobaktamu ve výše uvedené tabulce byly
stanoveny jako kompatibilní pro společné podávání infuzní linkou s použitím Y spojky. Současné
společné podávání infuzní linkou s použitím Y spojky nebo jiným způsobem, než je uvedeno výše,
může mít za následek inaktivaci aminoglykosidu přípravkem Piperacillin/Tazobactam Olikla.

Viz bod 6.2 Inkompatibility.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika
15
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Piperacillin/Tazobactam Olikla 2 g/0,25 g: 15/029/17-C
Piperacillin/Tazobactam Olikla 4 g/0,5 g: 15/868/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.